循环系统药物CirculatorySystemAgents课件

第一节b-受体阻滞剂β-AdrenergicBlockAgents

4循环系统药物第一节b-受体阻滞剂β-AdrenergicBloc1循环系统图维持生命最重要的系统循环系统图维持生命最重要的系统2心脏与电生理心脏是电生理特点最显著的器官心脏与电生理心脏是电生理特点最显著的器官3心肌细胞的电生理带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭心肌细胞的电生理带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关4心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）5特点种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂特点种类繁多且更替快6作用靶点受体：α、β、AngⅡ等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等作用靶点受体：α、β、AngⅡ等7按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药·····按药效分类抗心绞痛药8按作用机制分类

－作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物－作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物－酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按作用机制分类－作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物9按药效和作用机制分类

－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钠、钾通道阻滞剂（心律失常）－ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂（高血压、心衰）－NO供体药物（心绞痛、心衰）－强心药－调血脂药－抗血栓药－其他心血管药物按药效和作用机制分类－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律10β-受体的分布与生理作用主要分布：β1-受体

β2-受体

β3

-受体兴奋:β1-受体

β2-受体拮抗:β1-受体

β2-受体β-受体的分布与生理作用主要分布：β1-受体11循环系统药物CirculatorySystemAgents课件12同一器官可同时存在不同亚型心房β1：β2为5：1人的肺组织β1：β2为3：7同一器官可同时存在不同亚型心房β1：β213b-受体阻滞剂分类①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛b-受体阻滞剂分类①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b14一、非选择性b-受体阻滞剂特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔一、非选择性b-受体阻滞剂特点：同一剂量对b1和b2-受体产15盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride盐酸普萘洛尔PropranololHydrochlorid16盐酸普萘洛尔结构特点1－异丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S构型（左旋体）盐酸普萘洛尔结构特点1－异丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S17化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanolhydrochloride）。药用为外消旋体化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-18发现1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两种亚型20世纪Black提出对冠心病治疗新思路1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素的发现发现1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两种亚19发现1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床发现1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘20理化性质对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀理化性质对热稳定，对光、酸不稳定21体内代谢体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸体内代谢体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出22合成方法（结构剖析）合成方法（结构剖析）23合成路线合成路线24盐酸普萘洛尔临床用途心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）盐酸普萘洛尔临床用途心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）25结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱26结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol每周只需服1－2次波吲洛尔opindolol可产生96h作用纳多洛尔Nadolol每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol波吲洛尔27b受体阻滞剂的构效关系b受体阻滞剂的构效关系28二、选择性β1受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制发现第一个选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔4-取代苯氧丙醇胺类化合物二、选择性β1受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管29选择性β1受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetutolol也是专一性β1受体阻滞剂-PractololAcetutolol选择性β1受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激30选择性β1受体阻滞剂特点Atenolol和Metoprolol两者结构虽不同，但物理性质相似，仅lgP相差较大，但与选择性无关-AtenololMetoprolol选择性β1受体阻滞剂特点Atenolol和Metoprolo31阿替洛尔（Atenolol)较早使用的专一性β1受体阻滞剂用于心绞痛及高血压每日只需50～100mg4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物阿替洛尔（Atenolol)较早使用的专一性β1受体阻滞剂432酒石酸美托洛尔化学名1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇（L-（+）-酒石酸盐（2：1）4-醚取代酒石酸美托洛尔化学名1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基33Metoprolol理化性质虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测得[a]20D+8.5°固体很稳定，室温储藏数年或50℃储藏3个月，均不发生变化Metoprolol理化性质虽有手性中心，但用其消旋体，因酒34体内代谢口服吸收完全，半衰期3－7h主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径脱甲基去氨基氧化体内代谢口服吸收完全，半衰期3－7h35代谢反应式代谢反应式36酒石酸美托洛尔用途高血压、心绞痛不会引起支气管收缩的副作用酒石酸美托洛尔用途高血压、心绞痛37三、非典型b受体阻滞剂单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍在治疗高血压时产生相互拮抗同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物用于重症高血压和充血性心衰三、非典型b受体阻滞剂单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外38拉贝洛尔（Labetalol)拉贝洛尔（Labetalol)39Labetalol结构特点水杨酰胺衍生物有两个手性中心，4个旋光异构体侧链为取代丙胺Labetalol结构特点水杨酰胺衍生物有两个手性中心，4个40Labetalol光活体与药理作用RR体：有β阻滞作用称为Dilevalol,有旋光性，[]-30.6°SR体：有α1阻滞作用SS异构体和RS异构体无活性药用（±）Labetalol光活体与药理作用RR体：有β阻滞作用41学习要求重点药物：盐酸普萘洛尔各类药物结构特点及作用特点学习要求重点药物：盐酸普萘洛尔42谢谢！谢谢！43第一节b-受体阻滞剂β-AdrenergicBlockAgents

4循环系统药物第一节b-受体阻滞剂β-AdrenergicBloc44循环系统图维持生命最重要的系统循环系统图维持生命最重要的系统45心脏与电生理心脏是电生理特点最显著的器官心脏与电生理心脏是电生理特点最显著的器官46心肌细胞的电生理带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭心肌细胞的电生理带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关47心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）48特点种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂特点种类繁多且更替快49作用靶点受体：α、β、AngⅡ等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等作用靶点受体：α、β、AngⅡ等50按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药·····按药效分类抗心绞痛药51按作用机制分类

－作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物－作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物－酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按作用机制分类－作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物52按药效和作用机制分类

－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钠、钾通道阻滞剂（心律失常）－ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂（高血压、心衰）－NO供体药物（心绞痛、心衰）－强心药－调血脂药－抗血栓药－其他心血管药物按药效和作用机制分类－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律53β-受体的分布与生理作用主要分布：β1-受体

β2-受体

β3

-受体兴奋:β1-受体

β2-受体拮抗:β1-受体

β2-受体β-受体的分布与生理作用主要分布：β1-受体54循环系统药物CirculatorySystemAgents课件55同一器官可同时存在不同亚型心房β1：β2为5：1人的肺组织β1：β2为3：7同一器官可同时存在不同亚型心房β1：β256b-受体阻滞剂分类①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛b-受体阻滞剂分类①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b57一、非选择性b-受体阻滞剂特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔一、非选择性b-受体阻滞剂特点：同一剂量对b1和b2-受体产58盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride盐酸普萘洛尔PropranololHydrochlorid59盐酸普萘洛尔结构特点1－异丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S构型（左旋体）盐酸普萘洛尔结构特点1－异丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S60化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanolhydrochloride）。药用为外消旋体化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-61发现1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两种亚型20世纪Black提出对冠心病治疗新思路1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素的发现发现1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两种亚62发现1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床发现1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘63理化性质对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀理化性质对热稳定，对光、酸不稳定64体内代谢体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸体内代谢体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出65合成方法（结构剖析）合成方法（结构剖析）66合成路线合成路线67盐酸普萘洛尔临床用途心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）盐酸普萘洛尔临床用途心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）68结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱69结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol每周只需服1－2次波吲洛尔opindolol可产生96h作用纳多洛尔Nadolol每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol波吲洛尔70b受体阻滞剂的构效关系b受体阻滞剂的构效关系71二、选择性β1受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制发现第一个选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔4-取代苯氧丙醇胺类化合物二、选择性β1受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管72选择性β1受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetutolol也是专一性β1受体阻滞剂-PractololAcetutolol选择性β1受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激73选择性β1受体阻滞剂特点Atenolol和Metoprolol两者结构虽不同，但物理性质相似，仅lgP相差较大，但与选择性无关-AtenololMetoprolol选择性β1受体阻滞剂特点Atenolol和Metoprolo74阿替洛尔（Atenolol)较早使用的专一性β1受体阻滞剂用于心绞痛及高血压每日只需50～100mg4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物阿替洛尔（Atenolol)较早使用的专一性β1受体阻滞剂475酒石酸美托洛尔化学名1-异