抗甲状腺药物(ATDs)的不良反应课件

抗甲状腺药物（ATDs）的不良反应抗甲状腺药物（ATDs）的不良反应1Graves病诊断临床表现：高代谢症候群甲功检测：T3、T4水平升高，TSH水平下降特殊眼征：非浸润性突眼、浸润性突眼弥漫性甲状腺肿TSAb阳性需与结节性甲状腺肿伴甲亢、慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢等鉴别Graves病诊断临床表现：高代谢症候群2ATDs作用机制抑制甲状腺激素合成--阻断甲状腺过氧化酶（TPO）介导的甲状腺球蛋白（TG）上酪氨酸残基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用：抑制B淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状自身抗体（TSAb）水平下降

PTU大剂量使用在外周组织中可阻断T4向T3转变ATDs作用机制抑制甲状腺激素合成--阻断甲状腺过氧化酶（3ATDs适应症患者缓解可能性较大（病情轻、中度，尤其是病情较轻的女性，甲状腺体积较小和TRAb阴性或低滴度）老年患者有合并症时手术风险增加或期望寿命有限；既往颈部手术或外照射治疗；无法行甲状腺大部分切除术患者；中到重度活动性GO

；手术前和131I治疗前的准备ATDs适应症患者缓解可能性较大（病情轻、中度，尤其是病情较4ATDs禁忌症对ATDs有严重不良反应的ATDs禁忌症对ATDs有严重不良反应的5ATDs种类ATDs硫脲类甲基硫氧嘧啶MTU丙基硫氧嘧啶PTU咪唑类卡比马唑甲巯咪唑MMIATDs种类ATDs硫脲类甲基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶咪唑类卡比6MMI和PTU的比较MMIPTU24小时后TPO抑制率%72.5028.60抑制外周T4转为T3

无有（600mg/天）血浆半衰期

长(4-6h)短(1-2

h)作用强度强弱作用时间>24h12-24h甲功正常所需时间（周）6.7±4.6w16.8±13.7w血浆蛋白结合率

较低

较高

通过胎盘及进入乳汁

低

更低相对效力10-501服药次数每日可1次顿服每日2-3次MMI和PTU的比较MMIPTU24小时后TPO抑制率%7ATDs的不良反应ATDs的不良反应8经典的变态反应性副作用

发生率2～5%皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性红斑、药物热等严重者肺血管炎、剥脱性皮炎，与药物免疫性副作用有关处理轻微皮肤反应：试用抗组胺药持续轻微皮肤反应：停药，手术或131I治疗，可试用另一种ATD严重过敏反应：停药，手术或131I治疗经典的变态反应性副作用发生率2～5%处理9肝脏毒性作用多仅有肝功能轻度异常仅0.5～1%出现显著肝损害，0.1～0.2%严重肝损害可发生在服药的任何阶段，多见于用药后3个月内，最早可在服药1天内发生，最长者在1年后发生；可发生于任何年龄段，女性多见；肝脏毒性作用多仅有肝功能轻度异常10肝脏毒性作用MMIvsPTUPTU可引起约1/3患者暂时性血清转氨酶升高，3%患者的转氨酶高于正常高限3倍，发生率高于MMI;(AhmedK,etal.2010)

PTU可诱发中毒性肝病或肝衰竭，与剂量无明显关系；MMI典型肝毒性为胆汁淤积性肝病，多与药物剂量相关；MMI引起严重肝细胞疾病极为罕见肝脏毒性作用MMIvsPTU11美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告（2009）：1969-2008，PTU相关的严重肝损害32例，其中22例成人，10例儿童

预后：22例成人PTU相关的肝衰竭，12例死亡，5例接受肝移植

10例儿童PTU相关的肝衰竭，1例死亡，6例接受肝移植美国器官共享联合网络（UNOS）报告：1990-2007，23例患者因PTU相关的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例，儿童7例肝脏毒性作用：PTU相关性急性肝衰竭美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告（2009）：12肝脏毒性作用处理ATDs治疗前，行肝脏功能基线监测，包括胆红素和转氨酶肝转氨酶升高大于正常高限的5倍：ATDs治疗禁忌！！PTU治疗中，转氨酶>正常上限2-3倍（无论何时），且1周内复查无改善者，停用PTU！停药后，每周监测肝功能，无证据表明肝功能改善，转诊至胃肠专家或肝病专家；除了发生了严重的PTU诱导的肝毒性，可考虑改用MMI以控制甲状腺毒症。肝脏毒性作用处理13血液系统毒性作用机制：主要与药物对骨髓的毒性作用和免疫机制有关包括白细胞减少、贫血、血小板减少，严重时出现粒细胞缺乏甚至骨髓严重抑制；粒细胞减少：外周血中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L

粒细胞缺乏：外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L粒细胞缺乏发生率约0.2%~0.5%，常发生在ATDs

最初大剂量治疗的2~3月内，或再次用药的1~2月内，也可发生在服药的任何时间；PTU很少引起粒细胞缺乏症，低剂量的MMI更少；血液系统毒性作用机制：主要与药物对骨髓的毒性作用和免疫机制有14血液系统毒性作用处理ATDs治疗前，监测基线血细胞计数，包括白细胞分类计数中性粒细胞

<0.5×109/L（500/mm3

）：ATDs治疗禁忌！！一旦发生粒细胞缺乏立即停用ATD，并禁止使用其他ATD；消毒隔离，防止交叉感染，使用广谱抗生素；皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（G-cSF），剂量

2~10ug·kg-1·d-1，白细胞恢复正常后停用；G-cSF可单独或与糖皮质激素联合使用；糖皮质激素治疗血液系统毒性作用处理15血液系统毒性作用粒细胞缺乏治疗后恢复时间尚无相关大样本的统计分析报道部分小样本研究提示多4-17日不等，也有长达月余的报道（注：有些ATDs诱发的粒细胞缺乏者可能并非缘于自身免疫，而与ATD的毒性有关，患者出现骨髓抑制，这部分患者对糖皮质激素和集落刺激因子治疗的反应较慢，往往需要更长的时间才可以将白细胞升到正常水平）血液系统毒性作用粒细胞缺乏治疗后恢复时间16抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎PTU可诱导产生ANCA，MMI亦可，较PTU极少；PTU治疗与无症状性的ANCA生成相关（25-32%），且呈时间依赖性，而生成的ANCA大部分在停药后消失（CinMOetal.IntJClinPract.2009)可发生于服药各个时期，且非剂量依赖性；发生于各年龄段，中青年女性多见抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎PTU可诱导17抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎机制：多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病多系统受累：肾脏为主,其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症临床表现（1）非特异症状：发热、乏力及体重下降等；（2）关节痛、肌肉痛；（3）肾脏：蛋白尿，进行性肾功能损害；（4）皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡；（6）五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎；（6）单神经炎。大多数病人都有核周抗中性粒细胞胞浆抗体，其中大多数为抗髓过氧化酶ANCA抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎机制：多克隆免18ANCA相关性小血管炎应对处理停用ATDs使用激素和免疫抑制剂多可症状缓解，预后良好极少数患者可发展为肾功能衰竭ANCA相关性小血管炎应对处理19低血糖症由日本学者Harital在1970年首次报道；其临床特征为自发性低血糖、高水平胰岛素和高滴度的胰岛素自身抗体（IAA）多见于使用MMI者其发生机制目前认为与遗传免疫缺陷有关。处理停用MMI多停药后数月内该综合征消失必要时加用糖皮质激素低血糖症由日本学者Harital在1970年首次报道；处20不良反应：MMIvsPTU肝损害：ALT和AST升高大于正常值的2倍Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162皮疹肝损害白细胞减少总体白细胞减少：少于1000/ul*******不良反应：MMIvsPTU肝损害：ALT和AST升高大于21MMI不良反应呈剂量依赖性ByMerckMMI不良反应呈剂量依赖性ByMerck22不良反应：MMI

vsPTUMMI的不良反应显著低于PTUMMI的不良反应大多具有剂量依赖性的特征PTU的不良反应与药物的剂量无显著相关任何一个选择ATDs治疗的GD患者均可应用MMI三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢

甲状腺危象

对MMI治疗不敏感

不良反应：MMIvsPTUMMI的不良反应显著低于P23谢

谢！谢谢！24抗甲状腺药物（ATDs）的不良反应抗甲状腺药物（ATDs）的不良反应25Graves病诊断临床表现：高代谢症候群甲功检测：T3、T4水平升高，TSH水平下降特殊眼征：非浸润性突眼、浸润性突眼弥漫性甲状腺肿TSAb阳性需与结节性甲状腺肿伴甲亢、慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢等鉴别Graves病诊断临床表现：高代谢症候群26ATDs作用机制抑制甲状腺激素合成--阻断甲状腺过氧化酶（TPO）介导的甲状腺球蛋白（TG）上酪氨酸残基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用：抑制B淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状自身抗体（TSAb）水平下降

PTU大剂量使用在外周组织中可阻断T4向T3转变ATDs作用机制抑制甲状腺激素合成--阻断甲状腺过氧化酶（27ATDs适应症患者缓解可能性较大（病情轻、中度，尤其是病情较轻的女性，甲状腺体积较小和TRAb阴性或低滴度）老年患者有合并症时手术风险增加或期望寿命有限；既往颈部手术或外照射治疗；无法行甲状腺大部分切除术患者；中到重度活动性GO

；手术前和131I治疗前的准备ATDs适应症患者缓解可能性较大（病情轻、中度，尤其是病情较28ATDs禁忌症对ATDs有严重不良反应的ATDs禁忌症对ATDs有严重不良反应的29ATDs种类ATDs硫脲类甲基硫氧嘧啶MTU丙基硫氧嘧啶PTU咪唑类卡比马唑甲巯咪唑MMIATDs种类ATDs硫脲类甲基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶咪唑类卡比30MMI和PTU的比较MMIPTU24小时后TPO抑制率%72.5028.60抑制外周T4转为T3

无有（600mg/天）血浆半衰期

长(4-6h)短(1-2

h)作用强度强弱作用时间>24h12-24h甲功正常所需时间（周）6.7±4.6w16.8±13.7w血浆蛋白结合率

较低

较高

通过胎盘及进入乳汁

低

更低相对效力10-501服药次数每日可1次顿服每日2-3次MMI和PTU的比较MMIPTU24小时后TPO抑制率%31ATDs的不良反应ATDs的不良反应32经典的变态反应性副作用

发生率2～5%皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性红斑、药物热等严重者肺血管炎、剥脱性皮炎，与药物免疫性副作用有关处理轻微皮肤反应：试用抗组胺药持续轻微皮肤反应：停药，手术或131I治疗，可试用另一种ATD严重过敏反应：停药，手术或131I治疗经典的变态反应性副作用发生率2～5%处理33肝脏毒性作用多仅有肝功能轻度异常仅0.5～1%出现显著肝损害，0.1～0.2%严重肝损害可发生在服药的任何阶段，多见于用药后3个月内，最早可在服药1天内发生，最长者在1年后发生；可发生于任何年龄段，女性多见；肝脏毒性作用多仅有肝功能轻度异常34肝脏毒性作用MMIvsPTUPTU可引起约1/3患者暂时性血清转氨酶升高，3%患者的转氨酶高于正常高限3倍，发生率高于MMI;(AhmedK,etal.2010)

PTU可诱发中毒性肝病或肝衰竭，与剂量无明显关系；MMI典型肝毒性为胆汁淤积性肝病，多与药物剂量相关；MMI引起严重肝细胞疾病极为罕见肝脏毒性作用MMIvsPTU35美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告（2009）：1969-2008，PTU相关的严重肝损害32例，其中22例成人，10例儿童

预后：22例成人PTU相关的肝衰竭，12例死亡，5例接受肝移植

10例儿童PTU相关的肝衰竭，1例死亡，6例接受肝移植美国器官共享联合网络（UNOS）报告：1990-2007，23例患者因PTU相关的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例，儿童7例肝脏毒性作用：PTU相关性急性肝衰竭美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告（2009）：36肝脏毒性作用处理ATDs治疗前，行肝脏功能基线监测，包括胆红素和转氨酶肝转氨酶升高大于正常高限的5倍：ATDs治疗禁忌！！PTU治疗中，转氨酶>正常上限2-3倍（无论何时），且1周内复查无改善者，停用PTU！停药后，每周监测肝功能，无证据表明肝功能改善，转诊至胃肠专家或肝病专家；除了发生了严重的PTU诱导的肝毒性，可考虑改用MMI以控制甲状腺毒症。肝脏毒性作用处理37血液系统毒性作用机制：主要与药物对骨髓的毒性作用和免疫机制有关包括白细胞减少、贫血、血小板减少，严重时出现粒细胞缺乏甚至骨髓严重抑制；粒细胞减少：外周血中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L

粒细胞缺乏：外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L粒细胞缺乏发生率约0.2%~0.5%，常发生在ATDs

最初大剂量治疗的2~3月内，或再次用药的1~2月内，也可发生在服药的任何时间；PTU很少引起粒细胞缺乏症，低剂量的MMI更少；血液系统毒性作用机制：主要与药物对骨髓的毒性作用和免疫机制有38血液系统毒性作用处理ATDs治疗前，监测基线血细胞计数，包括白细胞分类计数中性粒细胞

<0.5×109/L（500/mm3

）：ATDs治疗禁忌！！一旦发生粒细胞缺乏立即停用ATD，并禁止使用其他ATD；消毒隔离，防止交叉感染，使用广谱抗生素；皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（G-cSF），剂量

2~10ug·kg-1·d-1，白细胞恢复正常后停用；G-cSF可单独或与糖皮质激素联合使用；糖皮质激素治疗血液系统毒性作用处理39血液系统毒性作用粒细胞缺乏治疗后恢复时间尚无相关大样本的统计分析报道部分小样本研究提示多4-17日不等，也有长达月余的报道（注：有些ATDs诱发的粒细胞缺乏者可能并非缘于自身免疫，而与ATD的毒性有关，患者出现骨髓抑制，这部分患者对糖皮质激素和集落刺激因子治疗的反应较慢，往往需要更长的时间才可以将白细胞升到正常水平）血液系统毒性作用粒细胞缺乏治疗后恢复时间40抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎PTU可诱导产生ANCA，MMI亦可，较PTU极少；PTU治疗与无症状性的ANCA生成相关（25-32%），且呈时间依赖性，而生成的ANCA大部分在停药后消失（CinMOetal.IntJClinPract.2009)可发生于服药各个时期，且非剂量依赖性；发生于各年龄段，中青年女性多见抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎PTU可诱导41抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎机制：多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病多系统受累：肾脏为主,其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症临床表现（1）非特异症状：发热、乏力及体重下降等；（2）关节痛、肌肉痛；（3）肾脏：蛋白尿，进行性肾功能损害；（4）皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡；（6