BIG研究更新结果及择泰在乳腺癌辅助治疗中的应用

解析BIG1-98研究更新结果St.Gallen2009乳腺癌共识专家组建议初始使用AISt.Gallen2009专家投票结果：AI用于绝经后HR+乳腺癌的辅助内分泌治疗:70%的专家建议初始使用15%的专家建议序贯治疗(TAM后)15%的专家放弃投票St.Gallen指南根据专家投票生成,在2009年6月17日发表背景：上次St.Gallen2007支持TAM2-3年后序贯AI专家组包括乳腺癌领域多学科的43位国际专家MA17已有大型AI临床试验汇总来曲唑阿那曲唑依西美坦复发率/年(%)04812160235810初始转换延续（年）BIG1-98ATACABCSG6aIESB33首先使用TAM2-3年后在此段时间内转换成AI首先使用TAM5年后在此段时间内转换成AIABCSG-8ARNO95/ITATEAM作为初始辅助治疗，5年弗隆是否优于5年TAM?

BIG1-98研究BIG1-98：创新和完整的AI临床试验设计TAM:N=911025年随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:

N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDABBIG1-98是目前AI比较TAM最为完整的设计

5年AI是否优于5年TAM？

序贯是否优于单药？单药分析：肯定了5年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。研究人群为4922人。已发表中位随访51和76月数据Big1-98目前能回答的问题序贯分析：希望探索序贯治疗是否优于LET单药。研究人群为B和C3094人，B和D3086人已发表中位随访71月数据核心分析：肯定了5年弗隆优于TAM，研究人群为8010人，已发表的是中位随访26和61月数据BCDVSOR1998年3月由诺华启动研究，命名为FEMTA1999年由IBCSG完善了试验方案，命名为BIG1-98BIG1-98核心分析：中位随访26和61月TAM:N=911025随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:

N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDABBig1-98核心分析

回答的问题肯定了5年弗隆优于TAM研究人群为8010人，已发表的是中位随访26和61月数据中位随访26月：St.Gallen2005ASCO2005发表于NEJM2005中位随访61月：St.Gallen2009BIG1-98核心分析：中位随访26月结果N=8010.来曲唑

更好他莫昔芬

更好事件数(LET:TAM)风险比(LET:TAM)(CI)P值DFS3514280.81(0.70-0.93)

0.003总生存率1661920.86(0.70-1.06)

0.16全身DFS*3233830.83(0.72-0.97)

0.02DFS(不包括第二原发肿瘤)2963690.79(0.68-0.92)

0.002至远处转移时间1842490.73(0.60-0.88)

0.001至复发时间2283100.72(0.61-0.86)

<0.0011.00.50.751.33风险比*从随机分组到出现以下事件的时间：第二原发癌,远处转移,任何原因的死亡.ThürlimannBetal.NEnglJMed.2005;353:2747.弗隆更早降低远处转移风险68MonthsANATAMHR95%CIPValueHR+ 226 265

0.84(0.70-1.00)

0.0626MonthsLETTAMHR95%CIPValueHR+ 184 249

0.73(0.60-0.88)

0.0011.ThürlimannBetal.NEnglJMed.2005;353:2747-2757.2.Novartisdataonfile.3.HowellAetal;ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60-62.ANATAM年ATAC3TAMLET年BIG1-981,2患者(%)患者(%)ATAC:直到随访100个月，HR+患者中至远处转移时间的风险比:0.84,p=0.022BIG1-98核心分析：中位随访61月样本变化2005年公布的数据显示弗隆有显著疗效，导致TAM单药治疗组揭盲619例(25.2%)的TAM患者选择交叉到弗隆组患者大多数3-5年，淋巴结阳性(47%vs.29%)和肿瘤大小>2cm

(35%vs.26%)交叉后使用弗隆的中位时间是18个月于是，弗隆和TAM组进行了以下比较意向治疗分析(ITT)删失分析（Censor）随机TamoxifenLetrozole025ITTCensoredforcrossoverTamoxifenLetrozole02525%随机BIG1-98核心分析：中位随访61月结果1.NEnglJMed353:2747-2757,2005*选择接受LET的619例患者的随访时间截取在交叉时间点

LET更好TAM更好LETN=4003TAM*N=4007HR(95%CI)P事件例数0.500.751.001.25无病生存率ITT5856640.86(0.77–0.96)0.008删失分析6430.83(0.74–0.93)总生存率ITT3303740.87(0.75–1.01)0.07删失分析3303690.81(0.70–0.94)至远处转移时间ITT2870.79(0.68–0.92)0.003删失分析2873510.78(0.67–0.92)357585DFS不包括第二原发肿瘤ITT5035770.85(0.75–0.96)0.008删失分析5035640.81(0.72–0.92)至复发时间(TTR)ITT3680.82(0.71–0.94)0.004删失分析3680.79(0.68–0.90)441430终点风险比*ITT分析包括TAM组在3-5年交叉到LET组的25.2%患者†患者的截断时间是从TAM换用LET的时间点中位26月中位61月ITT*删失分析

†

DFSHR95%CIP-值0.810.70-0.930.0030.860.77-0.960.0080.830.74-0.93NRTDRHR95%CIP-值0.730.60-0.880.0010.790.68-0.920.0030.780.67-0.92NROSHR95%CIP-值0.860.70-1.060.160.870.75-1.010.070.810.70-0.94NRBIG1-98核心分析：中位随访26和61月结果一致PCA,首次核心分析;MAA,单药治疗组分析;DFS,无病生存率;TDR,至远处复发时间;OS,总生存BIG1-98核心分析结果总结中位26月：证实5年弗隆优于5年TAM显著提高无病生存率19%(P=0.003)显著降低复发风险28%(P<0.001)显著降低远处转移风险27%(P=0.001)降低患者的死亡风险14%(P=0.16)中位61月：进一步证实5年弗隆优于5年TAM显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险显示出改善总生存的趋势中位随访26月显示对远处转移事件的控制似乎已经预示着中位随访61月显示的改善总生存的趋势,尽管TAM组有25.2%患者选择交叉到来曲唑组在随访的时间中,所有患者都能完成研究治疗方案,在已知的安全性方面，AI和TAM相似BIG1-98单药分析：中位随访51和76月TAM:N=911025随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:

N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDAB肯定了5年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。研究人群为4922人。已发表中位随访51和76月数据Big1-98单药分析回答的问题发表于JCO2007中位随访51月SABC2008中位随访76月

来曲唑

更好他莫昔芬

更好事件数(LET:TAM)风险比(LET:TAM)(CI)P值DFS3524180.82(0.71-0.95)

0.007总生存率1942110.91(0.75-1.11)

0.35全身DFS3313740.87(0.75-1.01)

0.07DFS(不包括第二原发肿瘤)3073640.83(0.71-0.96)

0.01至远处复发时间1932340.81(0.67-0.98)

0.03至复发时间2312910.78(0.65-0.92)

0.004BIG1-98单药分析：中位随访51月结果1.00.50.751.33风险比CoatesASetal.JClinOncol.2007;25:486-492.风险比事件

来曲唑他莫昔芬风险比

(95%CI)ITT

P-值无病生存

意向治疗*

CensoredN=2463509N=24595650.88(0.78-0.99)

0.84(0.74-0.95)0.03总生存率

意向治疗

Censored3033430.87(0.75-1.02)

0.81(0.69-0.94)0.08至远处转移时间

意向治疗

Censored2572980.85(0.72-1.00)

0.81(0.68-0.96)0.051.00.50.751.251.5来曲唑更好他莫昔芬更好BIG1-98单药分析：中位随访76月结果*Let:Tam: 乳腺癌事件,321:363

第二原发肿瘤(非乳腺癌),101:115

非复发引起的死亡,87:87MouridsenH,etal.SABCS2008Abstract13.2005年他莫昔芬单药治疗组揭盲，619(25.2%)例患者交叉到来曲唑组0.60.81.01.21.4FavorsAIsFavorsTamoxifen*ITTincluded25.2%ofwomeninTAMarmwhocrossedovertoreceiveLETduringyears3-5†PatientswhowerecensoredatthetimeofcrossoverfromTAMtoLET1.

ATACTrialists’Group;Cancer2003,98:1802-10;2.ATACTrialists’Group.Lancet2005;365:60–2;3.Forbesetal.Lancet2008;9:45-53;4.

BIGGroup,NEJM2005,353:2747-57;5.

CoatesASetal.JClinOncol2007;25;6.MouridsenHetal.SABCS2008[abstract12].ATACHR+BIG1-9868mos100mos76mos*51mos76mos†HR:0.91(0.75-1.11);p=0.35HR:0.87(0.75-1.02);p=0.08HR:0.81(0.69-0.94)HR:0.97(0.85-1.12);p=0.7HR:0.91(0.79-1.05);p=0.2BIG1-98和ATAC:总生存率BIG1-98和ATAC:死亡事件1.Forbesetal.Lancet2008;9:45-53;2.MouridsenHetal.SABCS2008[abstract13].ATAC中位随访100月1(N=5216)BIG1-98中位随访76月2(N=4922)阿那曲唑TAM绝对差异来曲唑TAM绝对差异总死亡472477-5303343-40复发引起的死亡245269-24216256-40非复发引起的死亡227208+1987870弗隆组总死亡比TAM少40例，复发引起的死亡比TAM组少40例降低死亡风险13%(HR=0.87)阿那曲唑组总死亡比TAM少5例，复发引起的死亡比TAM组少24例降低死亡风险3%(HR=0.97)该摘要结论:

通过分析两个不同的研究人群和试验设计，与TAM相比，弗隆可能更有效的改善总生存弗隆早期降低远处转移风险可能是改善总生存的原因避免一例的事件需要治疗的患者数(NNT)RugoH,StGallen2009Abstract#136

避免１例远处转移事件，阿那曲唑比来曲唑需要治疗多３倍患者数(303:100)避免１例死亡事件，阿那曲唑比来曲唑需要治疗多2.5倍患者数(161:63)BIG1-98单药分析结果总结中位随访51月：进一步证实了核心分析结果，5年弗隆优于5年TAM弗隆显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险降低死亡风险（没有统计学差异HR0.91,P=0.35)安全性与核心分析相似中位随访76月：与中位随访51月结果一致弗隆显著提高无病生存率12%(P=0.03)弗隆显著降低远处转移风险15％(P=0.05)ITT分析中，弗隆降低死亡风险13%(P=0.08)，显示出改善生存的趋势在删失分析中降低死亡风险19%,HR=0.8195%CI(0.69-0.94)弗隆早期降低远处转移风险可能是改善总生存的原因Coatesetal.JClinOncol.2007;25:486;RasmussenBBetal.LancetOncol.2008;9:23-28;

CrivellariDetal.JClinOncol.2008;26:1972-1979;VialeGetal.JClinOncol.2007;25:3846-3852.BIG1-98序贯分析：中位随访71月TAM:N=911025年随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:

N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDABBig1-98序贯分析能回答的问题希望探索序贯治疗是否优于LET单药。研究人群为B和C3094人，B和D3086人已发表中位随访71月数据BCDVSOR中位随访71月：St.Gallen2009

ADACCDTamoxifenBIG1-98序贯分析：探索序贯治疗是否优于弗隆单药治疗？优效性试验设计分析了未揭盲的３组，两个配对组由随机点开始分析中位随访71个月99%可信区间来说明多重比较MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.LetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenLetrozole02年5LetrozoleTamoxifenTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenTamoxifenTamoxifenLetrozole尚未有分析结果的3组BCBDN=3086N=3094BIG1-98序贯分析：未证实序贯治疗优于弗隆单药治疗MouridsenH,etal.SABCS2008Abstract13.例数事件5年

DFS%来曲唑154624887.9LetTam154023687.6TamLet154825986.2随机分组后时间（年）DFS(%)6080100402000123456LetTamTamLet来曲唑1548LetTamTamLet来曲唑有风险的例数15461470137156515401467136954614571369561BIG1-98序贯分析：中位随访71月结果DFSOSTDR*TAM

来曲唑vs来曲唑倾向来曲唑HazardRatio(99%CI)1.05(0.84-1.32)HazardRatio(99%CI)来曲唑

TAM

vs来曲唑0.50.7511.251.50.50.7511.251.51.13(0.83-1.53)1.22(0.88-1.69)0.96(0.76-1.21)0.90(0.65-1.24)1.05(0.75-1.47)*至远处转移时间.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.倾向TAM

来曲唑倾向来曲唑DFSOSTDR*倾向来曲唑TAMBIG1-98序贯分析：乳腺癌相关事件*42%ofthepopulationisnodepositive;58%nodenegative.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.TAM来曲唑vs.来曲唑总体151052000123456LetrozoleTAM

LET4.19.17.32.5Yearsfromrandomization根据淋巴结状态*151052000123456％乳腺癌复发LetrozoleTAM

LETYearsfromrandomization淋巴结阳性淋巴结阴性14.712.44.93.57.94.71.30.9％乳腺癌复发BIG1-98序贯分析：乳腺癌相关事件LetrozoleLET

TAM151052000123456Yearsfromrandomization2.57.37.32.5LetrozoleLET

TAM12.512.43.93.54.71.50.9151052000123456Yearsfromrandomization3.9*42%的患者淋巴结阳性;58%淋巴结阴性.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.总体根据淋巴结状态*来曲唑TAMvs.来曲唑％乳腺癌复发％乳腺癌复发淋巴结阳性淋巴结阴性BIG1-98序贯分析结果总结该探索性分析未证实序贯治疗优于弗隆单药治疗在TAM序贯来曲唑和来曲唑单药比较中，所有研究终点都倾向于来曲唑单药，在淋巴结阳性患者中更为显著来曲唑序贯TAM和来曲唑单药两组均为初始使用AI，初始使用AI可降低术后1-3年的早期复发风险BIG1-98更新结果：告诉我们什么？ThürlimannBetal.NEnglJMed.2005;353:2747-2757;CoatesASetal.JClinOncol.2007;25:486-492;MauriacLetal.AnnOncol.2007;18:859-867;RasmussenBBetal.LancetOncol.2008;9:23-28;CrivellariDetal.JClinOncol.2008;26:1972-1979;VialeGetal.JClinOncol.2007;25:3846-3852.MouridsenH,etal.Presentedat31stAnnualSanAntonioBreastCancerSymposium,

December10-14,2008;SanAntonio,Texas.Abstract13.初始辅助治疗中，5年弗隆优于5年TAM，长期随访结果的显著性一致弗隆早期降低远处转移风险，长期随访中显现出改善总生存率的趋势中位随访26月，弗隆比TAM降低远处转移风险27%(P=0.001)中位随访76月，弗隆比TAM降低降低死亡风险13%(

P=0.08),删失分析中降低死亡风险19%,HR=0.8195%CI(0.69-0.94)未证实序贯治疗优于弗隆单药治疗（优效性试验验原则）绝经后HR+早期乳腺癌患者应初始使用弗隆唑来膦酸在早期乳腺癌辅助治疗的临床研究内容ABCSG12ZOFAST

36个月结果AZURE：回顾性亚组分析ABCSG-12：唑来膦酸联合卵巢抑制及他莫昔芬或阿那曲唑辅助治疗显著改善绝经前内分泌治疗敏感的I、II期乳腺癌患者的无病生存率theABCSGGroupPresentedatASCO2008,abs.LBA4ABCSG-12试验设计收集于1999-20061,803例绝经前的乳腺癌患者内分泌疗法有效(雌激素受体和/或孕激素受体阳性)I&II期,<10处淋巴结转移除新辅助化疗外未接受其他化疗治疗时程:3年33随机分组1:1:1:1手术(+放疗)三苯氧胺20mg/天

戈舍瑞林

3.6mg28天一次阿那曲唑1mg/天+唑来膦酸

4mg6个月一次阿那曲唑

1mg/天三苯氧胺

20mg/天+唑来膦酸4mg6个月一次GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL.AbstractLBA45年随访的研究终点

(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑来膦酸vs不使用唑来膦酸)主要终点无病生存率(DFS)DFS事件:局部复发,对侧乳腺癌,远处转移,继发性癌,死亡次要终点无复发生存率(RFS):局部复发,对侧乳腺癌,远处转移,

继发性癌总体生存率安全性探索性终点无骨转移生存率与单独使用内分泌治疗相比，唑来膦酸显著提高无病生存率(DFS)1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间,月无病生存率,%

发生数

风险比

(95%CI)

/#存在风险数

vs不使用ZOL P

值ZOL 54/899 0.643(0.46,0.91) .011NoZOL 83/904 平均随访时间=60月.

DFS=无病生存率;CI=置信区间;ZOL=唑来膦酸.

GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL.AbstractLBA4.与单独使用内分泌治疗相比，

唑来膦酸显著提高无复发生存率(RFS)1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间,月无复发生存率,%

发生数

风险比(95%CI)

/#存在危险数 vs不使用ZOL P

值ZOL 54/899 0.653(0.46,0.92) .014NoZOL 82/904 平均随访时间=60月.

RFS=无复发生存率;CI=可信区间;ZOL=唑来膦酸.

GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL.AbstractLBA4.经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势：总生存率(os)增高1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间,月总生存率,%

发生数

风险比(95%CI)

/#存在危险数 vs不使用唑来膦酸

P

值ZOL 16/899 0.595(0.32,1.11) .101NoZOL 26/904 平均随访时间=60月.

OS=总生存率;CI=可信区间;ZOL=唑来膦酸.

GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL.AbstractLBA4.主要无病存活事件(意向治疗人群)主要事件/病人,n(n=904)(n=899)不使用ZOLvsZOL

DFS=无病生存率;ITT=意向治疗;ZOL=唑来膦酸.

GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL.AbstractLBA4.接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移减少

风险比

(95%CI)

发生数,n vs不使用ZOL

P

值ZOL 16 0.676(0.359,1.272) .224NoZOL 24 9293949596979899100024366084487212无骨转移生存率,%随机分组后时间,月平均随访时间=60月.

BMF=无骨转移;CI=置信区间;ZOL=唑来膦酸.小结：唑来膦酸治疗和非唑来膦酸治疗与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长DFS和RFS

36%DFS事件风险(HR=0.64;P=.01)35%RFS事件风险

(HR=0.65;P=.015)无论在骨内还是在骨外，唑来膦酸均显示了获益：降低对侧乳腺癌复发降低局部复发降低非骨转移仍需要开展进一步的临床研究探讨最佳剂量、给药方法和给药间隔。应考虑将唑来膦酸列入辅助治疗以改善绝经前乳腺癌妇女的治疗ZOL=唑来膦酸;DFS=无病生存率;RFS=无复发生存率;

OS=总体存活率;HR风险比.择泰对绝经后早期乳腺癌患者使用芳香化酶抑制剂引起骨质丢失

ZO-FAST研究36个月结果---改善DFStheZO-FASTTrialists’GroupPresentedatSABCS2008,abs.#44

ZO-FAST：研究方法来自亚太、中南美、埃及和欧洲128个研究中心的1065患者入选入选标准：

ER+/PgR+早期乳腺癌；

绝经后；骨密度T值≥–2。患者分层：辅助CTT值确诊的和近期绝经来曲唑2.5mg/天

加用唑来膦酸，如果:

BMDT值<2或

非创伤性骨折或36个月随访中确认的无症状的骨折5年唑来膦酸4mg，IV，1次/6个月来曲唑2.5mg/天

早期使用延迟使用1065例患者随机分组主要研究终点：12个月时腰椎（L2-L4）BMD变化百分比。次要研究终点：3年骨折发生率；至疾病复发时间；总生存时间；两治疗组的总体安全性。主要研究终点：早期治疗组BMD显著提高P<0.0001P<0.0001BMD平均变化

(%)

时间（月）无病生存率（DFS），%60

040208010010201553530250——

早期治疗组——

延迟治疗组择泰早期治疗显著降低无病生存率，风险比0.588，P=0.0314早期治疗组显著降低无病生存率DFS疾病复发：局部复发，远处转移或死亡早期治疗N=532患者数（%）延迟治疗N=532患者数（%）第12个月15(2.8)17(3.2)第24个月21(3.9)32(6.0)第36个月26(4.9)43(8.1)结论使用AI辅助治疗的早期乳腺癌患者早期使用择泰（4mgIV1次/6个月）能够预防骨质丢失；早期使用择泰和延迟使用择泰在骨折发生率方面无显著差异；早期使用择泰显著提高无病生