杂质检查和含量测定课件

第四章

药物的杂质检查药物分析教研室Testforpurity第四章

药物的杂质检查药物分析教研室Testforpur1Contents特殊杂质检查方法3概述1一般杂质检查方法2Contents特殊杂质检查方法3概述1一般杂质检查方法2第一节概述一、药物纯度的概念与要求1.纯度（Purities）药物的纯净程度2.杂质

(Impurities)

药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,综合评定。第一节概述一、药物纯度的概念与要求1.纯度（Puritie3.药物纯度与试剂纯度第一节概述共同点——均规定所含杂质的种类和限量.不同点①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.

②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕3.药物纯度与试剂纯度第一节概述共同点——均规定所含杂质的第一节概述二、杂质的来源与种类杂质的来源生产过程储藏过程合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽制剂过程试剂、溶剂、还原剂残留异构体、多晶体使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化第一节概述二、杂质的来源与种类杂质的来源生产储藏合成过程中第一节概述第一节概述三、杂质的限量(LimitTest)药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几(partspermillion,ppm)杂质限量控制限量检查对照法灵敏度法比较法定量测定杂质含量注意平行原则第一节概述三、杂质的限量(LimitTest)药物中所含杂质的最大允第一节概述注意单位统一！第一节概述注意单位统一！第一节概述示例一茶苯拉明中氯化物检查取本品0.30g

置200ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液(10μg

Cl-/ml)1.5

ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。C=10μg/mlV=1.5mlS=?第一节概述示例一茶苯拉明中氯化物检查取本品0.30g置示例三肾上腺素上酮体的检查第一节概述取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量V=100mlC=A/E=0.05/435=1.15×10-4

g/100ml

S=0.2g示例三肾上腺素上酮体的检查第一节概述取本品0.2g,置1习题一磷酸可待因中吗啡的检查第一节概述取本品0.10g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？习题一磷酸可待因中吗啡的检查第一节概述取本品0.10g习题二苯巴比妥钠中重金属的检查第一节概述取本品2.0g,加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml相当于10μgPb)的体积。习题二苯巴比妥钠中重金属的检查第一节概述取本品2.0g,第二节一般杂质的检查方法一、氯化物检查法供试品稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml

暗处放置5min(避免AgCl分解)第二节一般杂质的检查方法一、氯化物检查法供试品稀HNO31二、硫酸盐检查法第二节一般杂质的检查方法三、铁盐检查法1.硫氰酸铁法

(Ch.P

和USP采用)红色二、硫酸盐检查法第二节一般杂质的检查方法三、铁盐检查法1.第二节一般杂质的检查方法供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl

4ml过硫酸铵50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容第二节一般杂质的检查方法供试品显色，立即与同法制成的对照溶2.巯基醋酸法

(BP采用)第二节一般杂质的检查方法红色2.巯基醋酸法(BP采用)第二节一般杂质的检查方法红色第二节一般杂质的检查方法四、重金属检查法(Pb)第二节一般杂质的检查方法四、重金属检查法(Pb)1.第一法

硫代乙酰胺法第二节一般杂质的检查方法条件：

介质：醋酸盐缓冲液

(pH3.5)

2ml

试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)

2ml杂质对照液：PbNO3

(10µg/ml)灵敏度范围：10~20g/27ml黄色至棕黑色混悬液1.第一法硫代乙酰胺法第二节一般杂质的检查方法条件：黄2.第二法炽灼后的硫代乙酰胺法第二节一般杂质的检查方法

缓缓炽灼放冷H2SO40.5-1.0ml供试品炭化

加热

HNO3500-600℃H2SO4

除尽放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性按第一法检查

蒸干氨试液注意：做空白试验

2.第二法炽灼后的硫代乙酰胺法第二节一般杂质的检查方法第二节一般杂质的检查方法3.第三法

硫化钠法4.第四法微孔滤膜法CABFE滤器下部滤器上盖连接头辅助滤板D滤膜(直径10mm,孔径3.0µm)垫圈(外径10mm,内径6mm)第二节一般杂质的检查方法3.第三法硫化钠法4.第四法第二节一般杂质的检查方法五、砷盐检查法(一)古蔡氏法(Gutzeit)

黄色棕色黑色第二节一般杂质的检查方法五、砷盐检查法(一)古蔡氏法(第二节一般杂质的检查方法

古蔡氏法检砷器8cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HClZn粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体第二节一般杂质的检查方法古蔡氏法检砷器8cm有孔玻璃注意事项砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较。有机结合态的砷应破坏后检查（加酸或碱），但温度应低于600C。供试品若为铁盐，能消耗碘化钾和氯化亚锡，可加酸性氯化亚锡，使高铁离子还原后检查。供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐）若在酸性条件下生成硫化氢或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金属汞，可先用硝酸处理，使其氧化为硫酸盐。锑盐含量较多时，可改用白田道夫（Bettendorff）法检查砷注意事项砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较。(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法[Ag(DDC)法]

第二节一般杂质的检查方法红色胶态银目视比色法510nm测定A值(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法第二节一般杂质的检查方法红线性范围：1～10μg/40ml含锑药物不干扰测定用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定线性范围：1～10μg/40ml(三)次磷酸法

第二节一般杂质的检查方法棕色1)用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物的砷盐检查，不产生干扰。

2）灵敏度较古蔡法低。(三)次磷酸法第二节一般杂质的检查方法棕色1)用于硫六、溶液颜色检查法七、易碳化物检查法八、溶液澄清度检查法九、炽灼残渣(Residueonignition)

系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。0.1%～0.2%1～2mg第二节一般杂质的检查方法六、溶液颜色检查法0.1%～0.2%1～2mg第二节一般十、干燥失重测定法第二节一般杂质的检查方法干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量。用于检查药物中的水分及其他挥发性物质。恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次称重都应在规定的条件下继续干燥1h后进行）十、干燥失重测定法第二节一般杂质的检查方法干燥失重：药品在第二节一般杂质的检查方法(四)热分析法（Thermalanalysis）

测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。热重分析法(ThermogravimetricAnalysis,TGA)差热分析法(Differential

ThermalAnalysis,DTA)差示扫描量热法(Differential

ScanningCalorimetry,DSC)第二节一般杂质的检查方法(四)热分析法（Thermala第二节一般杂质的检查方法1.热重分析法(TGA)供试品TGA热重曲线WW结晶水失重台阶应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率.第二节一般杂质的检查方法1.热重分析法(TGA)供试品W特点分析样品用量少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定.灵敏度高,可达1g以下

测定速度快可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶水含量.特点分析样品用量少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药第二节一般杂质的检查方法2.差热分析法(DTA)在程序控制温度下，测量供试品和惰性参比物(常用石英砂、煅制MgO)之间的温度差与温度(或时间)关系的热分析技术T△T供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生吸热峰参比物质供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生放热峰第二节一般杂质的检查方法2.差热分析法(DTA)在程序控DTA用途(1)熔点测定熔程T△T=0DTA用途(1)熔点测定熔程T△T=0(2)

定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别T供试品对照品(2)定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线在温度T1时CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在温度T2时CaC2O4CaCO3+CO在温度T3时CaCO3CaO+CO2ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃3.差示扫描量热法(DSC)第二节一般杂质的检查方法

测量保持供试品和惰性参比物的温度相同,系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变化的热分析技术.···样品参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器3.差示扫描量热法(DSC)第二节一般杂质的检查方法用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分等的测定，更适合于测量物质在物理变化或化学变化中焓的变化。不纯物质的DSC图t(min)△T用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分等的测定不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品低共熔杂质不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品低共应用热分析法检查药物纯度的条件样品纯度在98.0%以上杂质不与主成分反应杂质不与主成分形成共晶或固熔体杂质与熔融试样有化学相似性药物在熔融过程中化学性质稳定药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型应用热分析法检查药物纯度的条件甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线℃50100150200DSCTGA失溶剂失水分解甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线℃5010015020十一、水分测定法第二节一般杂质的检查方法A——供试品消耗的Fisher试液的体积B——空白消耗的Fisher试液的体积F——每1mlFisher试剂相当于水的重量(mg)W——供试品的重量十一、水分测定法第二节一般杂质的检查方法A——供试品消耗的指示终点方法：①Fisher试液颜色

淡黄色——红棕色②永停法指示终点方法：十二、残留溶剂测定法第二节一般杂质的检查方法残留溶剂：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。十二、残留溶剂测定法第二节一般杂质的检查方法残留溶剂：在合第二节一般杂质的检查方法色谱系统与系统适用性试验(SystemSuitabilityTests;SSTs)以直径为0.25-0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80-170℃；并符合下列条件：⑴用待测物的色谱峰计算的N应大于1000；⑵内标物与待测物的两个色谱峰的R≥1.5；⑶每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的RSD≤5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD≤10%第二节一般杂质的检查方法色谱系统与系统适用性试验进行有机溶剂限度测定时，根据残留溶剂的限度规定来确定对照品溶液的浓度；进行定量测定时，应根据供试品中实际残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度。对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。第二节一般杂质的检查方法进行有机溶剂限度测定时，根据残留溶剂的限度规定来确定对照品溶杂质检查和含量测定课件第三节特殊杂质的检查方法一、色谱分析法(一)TLC法比移值一般要求：颗粒直径10~40µm薄层涂布：无粘合剂含粘合剂：常加入10~15%

煅石膏(CaSO4·2H2O,180℃烘4h)

或0.5~0.7%羧甲基纤维素钠水溶液第三节特殊杂质的检查方法一、色谱分析法比移值一般要求：颗粒第三节特殊杂质的检查方法①杂质对照法

适用于已知杂质并能够得到杂质对照品的情况②供试品溶液自身稀释法适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的情况(仅限于二者的颜色相近或相同的情况)③杂质对照法与供试品溶液自身稀释法对照使用④对照药物法无合适的杂质对照品，或者是供试品显示的杂质斑点颜色和主成分颜色有差异，难以判断限量。第三节特殊杂质的检查方法①杂质对照法第三节特殊杂质的检查方法(二)HPLC法第三节特殊杂质的检查方法(二)HPLC法主要方法内标法加校正因子法：用于有杂质对照品时能够测定杂质的校正因子杂质的含量测定。外标法：用于有杂质对照品或杂质对照品易制备的情况。加校正因子的主成分自身对照法：用于有杂质对照品时，杂质的含量测定不加校正因子的主成分自身对照法：用于没有杂质对照品的情况峰面积归一化法：粗略测量供试品中杂质的含量

第三节特殊杂质的检查方法主要方法内标法加校正因子法：用于有杂质对照品时能够测定杂质的220260300nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线λmax310nm二、光谱分析法220260杂质与一定试剂产生沉淀杂质与一定试剂产生颜色反应杂质与一定试剂反应产生气体第三节特殊杂质的检查方法三、化学分析法呋塞米中芳香第一胺的检查呋塞米2-氨基-4-氯-5-氨磺酸基苯甲酸重氮化-耦合反应显色杂质与一定试剂产生沉淀第三节特殊杂质的检查方法三、化学分析氯硝柳胺中5-氯水杨酸的检查氯硝柳胺5-氯水杨酸三氯化铁显色氯硝柳胺中5-氯水杨酸的检查氯硝柳胺5-氯水杨酸三氯化铁显色第三节特殊杂质的检查方法四、物理分析法嗅味及挥发性的差异颜色的差异溶解行为的差异旋光性质的差异吸附或分配性质的差异对光选择吸收性质的差异第三节特殊杂质的检查方法四、物理分析法嗅味及挥发性的差异ThankYou!ThankYou!56a.KI的作用——还原剂：As5+→As3+反应速度慢反应速度快b.酸性SnCl2的作用还原剂①As5+→As3+a.KI的作用——还原剂：As5+→As3+反应速度慢反应②

将KI氧化生成的I2→I-稳定的络离子进而促进AsH3不断生成③与Zn粒表面形成Zn-Sn齐SnCl2起去极化作用,使氢气均匀而连续地发生②将KI氧化生成的I2→I-稳定的络离子进而促进AsH3白田道夫法——含锑药物棕褐色胶态砷加入少量HgCl2,灵敏度可提高至2gAs2O3（1.5gAs）/10ml白田道夫法——含锑药物棕褐色胶态砷加入少量HgCl2,灵敏度旋光性质的差异Ch.P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为：＋186°～198°旋光性质的差异Ch.P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为：＋1供试品10µl

N-甲基哌嗪10µl

50mg/ml

50µg/ml

枸橼酸乙胺嗪I2蒸气显色供试品10µlN-甲基哌嗪10µl

50mg/ml规定：

如显杂质斑点，不得多于2个，其颜色与对照品主斑点相比较，不得更深地塞米松磷酸钠

地塞米松

20mg/ml

0.20mg/ml

规定：地塞米松磷酸钠地塞米松如有1~2个杂质点超过时，应不得深于0.01%对照液的主斑点。其中有1个杂质点应不深于0.002%供试品的主斑点。氨苯砜中检查“有关物质”规定0.01%供试品100µg/ml1%供试品10mg/ml0.002%供试品20µg/ml如有1~2个杂质点超过时，应不得深于0.01%对照液的主斑点第四章

药物的杂质检查药物分析教研室Testforpurity第四章

药物的杂质检查药物分析教研室Testforpur64Contents特殊杂质检查方法3概述1一般杂质检查方法2Contents特殊杂质检查方法3概述1一般杂质检查方法2第一节概述一、药物纯度的概念与要求1.纯度（Purities）药物的纯净程度2.杂质

(Impurities)

药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,综合评定。第一节概述一、药物纯度的概念与要求1.纯度（Puritie3.药物纯度与试剂纯度第一节概述共同点——均规定所含杂质的种类和限量.不同点①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.

②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕3.药物纯度与试剂纯度第一节概述共同点——均规定所含杂质的第一节概述二、杂质的来源与种类杂质的来源生产过程储藏过程合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽制剂过程试剂、溶剂、还原剂残留异构体、多晶体使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化第一节概述二、杂质的来源与种类杂质的来源生产储藏合成过程中第一节概述第一节概述三、杂质的限量(LimitTest)药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几(partspermillion,ppm)杂质限量控制限量检查对照法灵敏度法比较法定量测定杂质含量注意平行原则第一节概述三、杂质的限量(LimitTest)药物中所含杂质的最大允第一节概述注意单位统一！第一节概述注意单位统一！第一节概述示例一茶苯拉明中氯化物检查取本品0.30g

置200ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液(10μg

Cl-/ml)1.5

ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。C=10μg/mlV=1.5mlS=?第一节概述示例一茶苯拉明中氯化物检查取本品0.30g置示例三肾上腺素上酮体的检查第一节概述取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量V=100mlC=A/E=0.05/435=1.15×10-4

g/100ml

S=0.2g示例三肾上腺素上酮体的检查第一节概述取本品0.2g,置1习题一磷酸可待因中吗啡的检查第一节概述取本品0.10g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？习题一磷酸可待因中吗啡的检查第一节概述取本品0.10g习题二苯巴比妥钠中重金属的检查第一节概述取本品2.0g,加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml相当于10μgPb)的体积。习题二苯巴比妥钠中重金属的检查第一节概述取本品2.0g,第二节一般杂质的检查方法一、氯化物检查法供试品稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml

暗处放置5min(避免AgCl分解)第二节一般杂质的检查方法一、氯化物检查法供试品稀HNO31二、硫酸盐检查法第二节一般杂质的检查方法三、铁盐检查法1.硫氰酸铁法

(Ch.P

和USP采用)红色二、硫酸盐检查法第二节一般杂质的检查方法三、铁盐检查法1.第二节一般杂质的检查方法供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl

4ml过硫酸铵50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容第二节一般杂质的检查方法供试品显色，立即与同法制成的对照溶2.巯基醋酸法

(BP采用)第二节一般杂质的检查方法红色2.巯基醋酸法(BP采用)第二节一般杂质的检查方法红色第二节一般杂质的检查方法四、重金属检查法(Pb)第二节一般杂质的检查方法四、重金属检查法(Pb)1.第一法

硫代乙酰胺法第二节一般杂质的检查方法条件：

介质：醋酸盐缓冲液

(pH3.5)

2ml

试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)

2ml杂质对照液：PbNO3

(10µg/ml)灵敏度范围：10~20g/27ml黄色至棕黑色混悬液1.第一法硫代乙酰胺法第二节一般杂质的检查方法条件：黄2.第二法炽灼后的硫代乙酰胺法第二节一般杂质的检查方法

缓缓炽灼放冷H2SO40.5-1.0ml供试品炭化

加热

HNO3500-600℃H2SO4

除尽放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性按第一法检查

蒸干氨试液注意：做空白试验

2.第二法炽灼后的硫代乙酰胺法第二节一般杂质的检查方法第二节一般杂质的检查方法3.第三法

硫化钠法4.第四法微孔滤膜法CABFE滤器下部滤器上盖连接头辅助滤板D滤膜(直径10mm,孔径3.0µm)垫圈(外径10mm,内径6mm)第二节一般杂质的检查方法3.第三法硫化钠法4.第四法第二节一般杂质的检查方法五、砷盐检查法(一)古蔡氏法(Gutzeit)

黄色棕色黑色第二节一般杂质的检查方法五、砷盐检查法(一)古蔡氏法(第二节一般杂质的检查方法

古蔡氏法检砷器8cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HClZn粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体第二节一般杂质的检查方法古蔡氏法检砷器8cm有孔玻璃注意事项砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较。有机结合态的砷应破坏后检查（加酸或碱），但温度应低于600C。供试品若为铁盐，能消耗碘化钾和氯化亚锡，可加酸性氯化亚锡，使高铁离子还原后检查。供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐）若在酸性条件下生成硫化氢或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金属汞，可先用硝酸处理，使其氧化为硫酸盐。锑盐含量较多时，可改用白田道夫（Bettendorff）法检查砷注意事项砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较。(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法[Ag(DDC)法]

第二节一般杂质的检查方法红色胶态银目视比色法510nm测定A值(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法第二节一般杂质的检查方法红线性范围：1～10μg/40ml含锑药物不干扰测定用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定线性范围：1～10μg/40ml(三)次磷酸法

第二节一般杂质的检查方法棕色1)用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物的砷盐检查，不产生干扰。

2）灵敏度较古蔡法低。(三)次磷酸法第二节一般杂质的检查方法棕色1)用于硫六、溶液颜色检查法七、易碳化物检查法八、溶液澄清度检查法九、炽灼残渣(Residueonignition)

系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。0.1%～0.2%1～2mg第二节一般杂质的检查方法六、溶液颜色检查法0.1%～0.2%1～2mg第二节一般十、干燥失重测定法第二节一般杂质的检查方法干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量。用于检查药物中的水分及其他挥发性物质。恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次称重都应在规定的条件下继续干燥1h后进行）十、干燥失重测定法第二节一般杂质的检查方法干燥失重：药品在第二节一般杂质的检查方法(四)热分析法（Thermalanalysis）

测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。热重分析法(ThermogravimetricAnalysis,TGA)差热分析法(Differential

ThermalAnalysis,DTA)差示扫描量热法(Differential

ScanningCalorimetry,DSC)第二节一般杂质的检查方法(四)热分析法（Thermala第二节一般杂质的检查方法1.热重分析法(TGA)供试品TGA热重曲线WW结晶水失重台阶应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率.第二节一般杂质的检查方法1.热重分析法(TGA)供试品W特点分析样品用量少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定.灵敏度高,可达1g以下

测定速度快可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶水含量.特点分析样品用量少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药第二节一般杂质的检查方法2.差热分析法(DTA)在程序控制温度下，测量供试品和惰性参比物(常用石英砂、煅制MgO)之间的温度差与温度(或时间)关系的热分析技术T△T供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生吸热峰参比物质供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生放热峰第二节一般杂质的检查方法2.差热分析法(DTA)在程序控DTA用途(1)熔点测定熔程T△T=0DTA用途(1)熔点测定熔程T△T=0(2)

定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别T供试品对照品(2)定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线在温度T1时CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在温度T2时CaC2O4CaCO3+CO在温度T3时CaCO3CaO+CO2ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃3.差示扫描量热法(DSC)第二节一般杂质的检查方法

测量保持供试品和惰性参比物的温度相同,系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变化的热分析技术.···样品参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器3.差示扫描量热法(DSC)第二节一般杂质的检查方法用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分等的测定，更适合于测量物质在物理变化或化学变化中焓的变化。不纯物质的DSC图t(min)△T用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分等的测定不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品低共熔杂质不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品低共应用热分析法检查药物纯度的条件样品纯度在98.0%以上杂质不与主成分反应杂质不与主成分形成共晶或固熔体杂质与熔融试样有化学相似性药物在熔融过程中化学性质稳定药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型应用热分析法检查药物纯度的条件甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线℃50100150200DSCTGA失溶剂失水分解甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线℃5010015020十一、水分测定法第二节一般杂质的检查方法A——供试品消耗的Fisher试液的体积B——空白消耗的Fisher试液的体积F——每1mlFisher试剂相当于水的重量(mg)W——供试品的重量十一、水分测定法第二节一般杂质的检查方法A——供试品消耗的指示终点方法：①Fisher试液颜色

淡黄色——红棕色②永停法指示终点方法：十二、残留溶剂测定法第二节一般杂质的检查方法残留溶剂：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。十二、残留溶剂测定法第二节一般杂质的检查方法残留溶剂：在合第二节一般杂质的检查方法色谱系统与系统适用性试验(SystemSuitabilityTests;SSTs)以直径为0.25-0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80-170℃；并符合下列条件：⑴用待测物的色谱峰计算的N应大于1000；⑵内标物与待测物的两个色谱峰的R≥1.5；⑶每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的RSD≤5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD≤10%第二节一般杂质的检查方法色谱系统与系统适用性试验进行有机溶剂限度测定时，根据残留溶剂的限度规定来确定对照品溶液的浓度；进行定量测定时，应根据供试品中实际残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度。对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。第二节一般杂质的检查方法进行有机溶剂限度测定时，根据残留溶剂的限度规定来确定对照品溶杂质检查和含量测定课件第三节特殊杂质的检查方法一、色谱分析法(一)TLC法比移值一般要求：颗粒直径10~40µm薄层涂布：无粘合剂含粘合剂：常加入10~15%

煅石膏(CaSO4·2H2O,180℃烘4h)

或0.5~0.7%羧甲基纤维素钠水溶液第三节特殊杂质的检查方法一、色谱分析法比