抗癌药物的和发展简介

抗肿瘤药物研究与进展引言

Introduction1、临床上尽管已有数十种行之有效的抗肿瘤化疗药物，但由于疗效的不确定，加上存在的严重不良反应，使根治肿瘤还远不能实现。2、研发新的高效低毒抗肿瘤药物是当前一项极受关注而又十分迫切的工作。3、随着肿瘤学、分子生物学、药学、化学以及计算机技术等相关科学的发展，使得抗肿瘤药物的研究在方法、靶点上都有了长足的进步。目前抗肿瘤药物的主要类型

细胞调亡诱导剂肿瘤细胞毒制剂细胞衰老诱导剂肿瘤耐药逆转剂细胞分化诱导剂肿瘤化学预防剂肿瘤转移抑制剂Kambetal.

NatureReviewsDrugDiscovery

6,115–120(February2007)

|doi:10.1038/nrd2155当前抗肿瘤药物的主要研究方向寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因)寻找新的抗癌活性物质寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设计、药物基因组学、药物蛋白组学等）一、抗肿瘤药物的研究策略与方法

（一）抗肿瘤新药的来源（二）抗肿瘤新药的筛选（一）抗肿瘤新药的来源

1、天然产物中的有效物质：

随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这一领域的努力，目前，源于微生物、植物、海洋生物及矿物质的筛选已成为新药发现的重点（一）抗肿瘤新药的来源

2、新化学物质的合成：

对现有抗肿瘤药物进行改造，或以先导化合物为基础进行修饰和改进，合成新的高效低毒化学物质等(如紫杉特尔、奥沙利铂等)。（一）抗肿瘤新药的来源

3、生物治疗药物的出现：

肿瘤的生物治疗已从实验研究走进临床；单克隆抗体、基因治疗药物、肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。尽管这些药物大多仍处在试验阶段，疗效也有待正确评估，但这是抗肿瘤的一条新路子，前景是很被看好的。（一）抗肿瘤新药的来源

4、老药新用：

对现有非抗肿瘤药物的研究也是一条途径，一些药物往往具有潜在的抗肿瘤作用有待人们去发现和应用。如：

＊钙拮抗剂用于对抗肿瘤的多药耐药作用

＊非甾体类抗炎药用于预防和治疗大肠癌

＊氧化砷治疗白血病（二）抗肿瘤新药的的筛选药物的筛选是是发现新药的的手段，在明明确了筛选的的对象之后，，选择哪一种种筛选系统则则是很关键的的。经过了数十年年的不断改进进与完善，当当前一般采取取先体外筛选选，得到有抗抗肿瘤活性的的物质后，进进而采取动物物体内模型的的筛选。体外筛选又分分肿瘤细胞系系分析法及分分子靶点分析析法。（二）抗肿瘤瘤新药的筛选选1、肿瘤细胞胞系分析法：：应用已建立的的有代表性的的肿瘤细胞株株，通过体外外作用分析抗抗肿瘤作用。。优点：可快速速进行大样本本药物筛选，，对于能穿透透细胞膜的细细胞毒性抗肿肿瘤活性物质质的筛选尤为为合适缺点：不能明明确作用机制制，假阳性率率高，且不适适用于那些通通过作用于机机体其他系统统而产生间接接抗肿瘤物质质的筛选。附表：美国国国立癌症研究究所抗癌药物物体外筛选使使用的细胞株株肾癌：：786-0,A498,CAKI-1,RXF-393,SN12C,TK-10,UO-31,乳腺癌MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB-435,MDA-N,BT-549,T-47D结肠癌COLO205,HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620，HCC-2998神经系统肿瘤瘤U-251，，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295，SF-539卵巢癌IGR-OV1，OVCAR-3，，OVCAR-4，OVCAR-5，OVCAR-8，SK-OV-3前列腺癌PC-3，DU-145肺癌A549,NCI-H226,NCI-H23,NCI-H322M,NCI-H460,NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92白血病HL-60,K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226（三）抗肿瘤瘤新药的筛选选2、分子靶点点分析法：以确切的抗肿肿瘤作用靶点点进行分析研研究（如微管管蛋白、酪氨氨酸激酶等））。优点：可以进进行大样本的的药物筛选，，而且作用机机理明确，针针对性强。缺点：所需工工作条件要求求高、耗资大大，不利于普普通研究室的的开展。此外外，出于知识识产权保护的的缘故，各制制药集团及研研究机构常会会对自己建立立起来的分子子靶点分析技技术采取保密密措施，因而而不利于广泛泛的推广应用用。（三）抗肿瘤瘤新药的筛选选3.体内筛选选法:以荷瘤动物为为模型进行药药物筛选许多物质在体体外具有很强强的抗肿瘤活活性，但在体体内却往往无无效，其中的的原因是非常常复杂的，所所以每一个在在体外初筛有有效的药物，，都必须经过过动物体内模模型的复筛。。注：复筛无效效的物质往往往还具有研究究开发的价值值，若能弄清清它们在体内内失去活性的的原因，同样样有望被开发发应用。二、抗肿瘤药药物新进展简简介1、有效药结结构改造（铂铂类、蒽类、、烷化剂）2、抗肿瘤生生物制剂（抗抗体、疫苗、、溶癌病毒、、基因药物））3、血管生长长抑制剂（抗抗-VEGF抗体、Endostatin）4、信号传导导抑制剂（酪酪氨酸激酶抑抑制剂）5、多药耐药药逆转剂（反反义药物、钙钙拮抗剂）6、肿瘤转移移抑制剂（BB-94、蛇毒）已知有效药物物结构的改造造紫杉特尔(taxotere):从另一种欧洲洲植物taxusbaccata的针叶中提取取巴卡丁,经过半合成而而改造为紫杉杉特尔，其基基本核与紫杉杉醇相似，不不同之处一10位碳上的baccatin环，二是3′位上的侧链。。产量有望提高高。水溶性好,抗抗癌活性优于于紫杉醇,与与紫杉醇无完完全的交叉耐耐药性。中国红豆衫欧欧洲洲矮衫已知有效药物物结构的改造造长春瑞滨(vinorelbine)：半合成长春花花生物碱,具具有很高的亲亲脂性,与长长春花类其他他药物相比,抗癌作用相相仿，但神经经毒性较小。。已知有效药物物结构的改造造奥沙利铂(oxaliplatin)：为第三代铂类类抗癌药物，，对DNA、RNA的合成均有抑抑制作用，抗抗癌效果优于于顺铂，对耐耐顺铂的肿瘤瘤也有一定疗疗效。肾脏的的含量仅为顺顺铂的50％，肾毒性很很小。已知有效药物物结构的改造造伊立替康(iirinotecan)：喜树碱的半合合成衍生物,水溶性好，，在组织中羧羧酸酯酶代谢谢为SN－38，抗癌效果可可跃升数百倍倍，目前为抗抗大肠癌的一一线药物。抗肿瘤生物制制剂-单克隆抗体抗癌单克隆抗抗体发展特别别迅速，在抗抗癌药物开发发市场目前占占有率＞30％，有１０个个已经得到ＦＦＤＡ的批准准，尚有许多多正在第三期期临床前试验验阶段。抗肿瘤生物制制剂-单克隆抗体第１代rmAB全抗体分子，，其分子量较较大，不容易易穿透细胞膜膜。新一代rmAB可以只含一个个重链和一个个轻链的可变变区，其分子子量只有总抗抗体分子的1／10，而且可以用用基因工程技技术大量生产产。抗肿瘤生物制制剂-单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab）用于治疗乳腺腺癌抗肿瘤生物制制剂-单克隆抗体利妥昔单抗Rituximab1、激活补体介介导的溶解及及参与抗体依依赖细胞介导导的细胞毒作作用，有效杀杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；；增加化疗药药物如CDDP、VP-16的细胞毒作用用并诱导凋亡亡。2、用于滤泡性性非霍奇金淋淋巴瘤抗肿瘤生物制制剂-单克隆抗体IMC-C225(cetuximab)：抗表皮生长因因子受体（EGFR）抗体，用于于头颈癌、大肠癌、、肺癌等。抗肿瘤生物制制剂-单克隆抗体Bevacizumab(Avastin)：为新型的抗血血管内皮生长长因子受体的的人源化单克克隆抗体与血血管内皮生长长因子结合，，阻止新生血血管形成。血管生成与抗抗肿瘤药物前言肿瘤的生长及及转移需要有有相应的血管管生成，肿瘤瘤及其周围细细胞具有分泌泌刺激因子促促进血管生成成的能力。抑制血管生成成可产生抗肿肿瘤作用。刺激血管生成成的物质大体体有7类：1、生长因子子:VEGF、bFGF、HGF、、PDGF;2、蛋白酶:组织蛋白酶、、尿激酶、白白明胶酶;3、微量元素素:铜离子;4、癌基因:c-myc、ras、v-raf、c-jun;5、细胞因子子:IL-1、IL-6、IL-8;6、信号传导导分子:胸腺嘧啶脱氧氧核苷磷酸化化酶;7、内源性诱诱导物:整合素、NO合成酶、血小小板激活因子、血血栓形成素.抑制血管生成成的抗肿瘤药药物1.蛋白酶抑抑制剂：Neovastat(E-941)2.抑制内皮皮细胞的增生生与迁移:Endostatin3.血管生长长因子的拮抗抗剂：抗-VEGF抗体;4.铜螯合剂剂:青霉霉胺5.其他:核核酶、、IL-12、、P53等抗血管生成抗抗癌药作用的的关键1、抑制血管管内皮细胞的的增生2、抑制内皮皮细胞迁移TNP-470抑制bFGF、PDGF对内皮的刺激激作用应用于乳腺癌癌、前列腺癌癌、肺癌Endostatin胶原18的c末端一段20KD片段，该分子中结结合的zn2+是其作用的基基础，主要抑抑制内皮增生生.Angiostatin38KDa内源性抗血管管增生蛋白与内皮细胞表表面ATP合成酶结合诱导内皮细胞胞及肿瘤细胞胞调亡抑制内皮细胞胞迁移及血管管形成与endostatin具有协同作用用可增强放疗的的作用。除与铜螯合外外，还抑制尿尿激酶的作用用注：肿瘤患者者常发生铜的的增多;铜可刺激内皮皮细胞迁移及及增生.青霉胺抗VEGF抗体疗效尚可，但但不良反应明明显COMBRETASTATINS机理较独特：：诱导内皮细细胞调亡抗肿瘤转移药药肿瘤转移一般般分为:1、肿瘤细胞从从原发肿瘤灶灶脱离;2、降解基底膜膜,向外浸润、迁迁移并粘附于于血管内皮细细胞;3、进入循环系系统,随着淋巴和血血流到达并停停留于远处组组织;4、穿过血管,侵入细胞外基基质(ECM),在组织或器官官形成转移灶灶。*寻找阻断上上述环节的药药物是研制抗抗肿瘤转移药药物的靶点。。1、抑制癌细胞胞粘附的药物物：蛇毒；2、抑制肿瘤对对ECM降解的药物：：BB-94,人工合成的小小分子量的基基质金属蛋白白酶抑制剂；；3、抑制癌细胞胞运动的药物物：失碳长春春碱、紫杉醇醇能明显抑制制自分泌移动动因子诱导的的肿瘤细胞运运动和肿瘤细细胞对ECM的粘附,影响肿瘤细胞胞的转移;4、抑制肿瘤新新生血管形成成药物。肿瘤的分子靶靶向治疗1、传统的化疗疗和放疗由于于缺乏特异性性，取得疗效的同时也往往往给患者带带来较大的毒毒副作用。2、选择肿瘤细细胞特异的靶靶点，针对靶靶点进行治疗，避免对正正常细胞的伤伤害，取得高高效低毒的治疗效果，，是当前抗肿肿瘤药物的主主要发展方向。肿瘤的分子靶靶向治疗1、肿瘤分子靶靶向治疗常常用的靶点点有：细胞受体、、信号传导导、新生血血管等。2、此类药物主主要有：单克隆抗体体、小分子子化合物、、基因药物物肿瘤的分子子靶向治疗疗－小分子化合合物甲磺酸伊马马替尼（Gleevec，格列卫））：机制：在细细胞膜内与与底物竞争争，抑制Ber-Abl酪氨酸激酶酶磷酸化，，阻断肿瘤瘤细胞信号号的传导，，抑制肿瘤瘤细胞的生生长，诱导导其调亡。。肿瘤的的分子子靶向向治疗疗－甲磺酸酸伊马马替尼尼肿瘤的的分子子靶向向治疗疗－甲磺酸酸伊马马替尼尼适应证证：1.慢性髓髓细胞胞白血血病CML，缓解解率55－75％2.胃肠基基质瘤瘤，有有效率率80－90％不良反反应：：脸肿、、头晕晕、疲疲劳，，缺乏乏食欲欲，呕呕吐等等肿瘤的的分子子靶向向治疗疗－小分子子化合合物埃罗替替尼（（erlotinib,OSI－771）肿瘤的的分子子靶向向治疗疗－埃罗替替尼作用与与用途途：抑制上上皮细细胞生生长因因子受受体（（HER1／EGFR）的活活性，，用于于非小小细胞胞性肺肺癌（（ＮＳＳＣＬＬＣ））的治治疗。。肿瘤的的分子子靶向向治疗疗－小分子子化合合物Tykerb（Lapatinib）肿瘤的的分子子靶向向治疗疗－Tykerb机制：：可逆性性的EGFR/ErbB2酪氨酸酸激酶酶抑制制剂，，用于HER2过度表表达的的乳腺腺癌优点：：①口服给给药；；②制造成成本较较低。。肿瘤的的分子子靶向向治疗疗的特特点1、治疗更更趋于于个体体化2、治治疗变变得简简便可可行3、一般般没有有剂量量依赖赖性4、改善善肿瘤瘤病人人的生生活质质量5、不受受传统统化疗疗药多多药耐耐药性性影响响基因药药物P53基因自杀基基因HSV-TK单纯疱疱疹病病毒胸胸苷激激酶(HSV-tk)P53基因是是一个个重要要的抑抑癌基基因，，转录录编码码P53蛋白，，P53通过调调节P21蛋白的的水平平而产产生调调节细细胞生生长的的作用用，在在DNA损伤时时可诱诱导P53的表达达，促促进DNA的修复复。人类肿肿瘤中中超过过半数数存在在P53的缺陷陷。将正常常P53基因转转入肿肿瘤细细胞中中，表表达有有正常常功能能的P53蛋白，，能抑抑制肿肿瘤的的生长长，诱诱导凋凋亡;同时可可显著著增加加化疗疗、放放疗的的敏感感性。。自杀基基因：：HSV-TK可把无无细胞胞毒的的丙氧氧鸟苷苷（GCV）、无无环鸟鸟苷（（ACV）代谢谢为有有毒的的丙氧氧鸟苷苷磷酸酸（GCV-TP）和无无环鸟鸟苷三三磷酸酸（ACV-TP）而发发挥抗抗肿瘤瘤作用用。此外，，被转转染细细胞周周围的的肿瘤瘤细胞胞也会会随转转染细细胞一一起死死亡，，称为为“旁观者者效应应”，对其其原因因目前前尚未未明了了，但但“旁观者者效应应”大大提提高了了“自杀基基因”抗肿瘤瘤的效效果。。溶癌癌病病毒毒1、腺腺病毒毒2、呼呼肠孤孤病毒毒3、疱疱疹病病毒腺病病毒毒人腺病病毒有有超过过40种血血清型型：最最常应应用的的是2型和和5型型；E1A基因产产物是是最重重要的的转录录调控控物，，缺乏乏E1A病毒将将不能能复制制；E1B基因产产物可可与P53蛋白质质结合合，从从而抑抑制P53的正常常功能能。CARIntegrin腺病毒毒的感感染过过程柯萨奇奇/腺病毒毒受体体(CAR）和整整合素素的表表达水水平决决定了了腺病病毒对对肿瘤瘤细胞胞的感感染效效率。。腺病毒毒在抗抗癌中中的应应用一、基基因治治疗:作为转转基因因的载载体二、溶溶癌细细胞作作用腺病病毒毒载载体体被敲除除E1及E3基因，，不具具有自自主复复制能能力;目的基基因可可通过过MLP或或CMV启启动子子进行行表达达;该载体体不整整合入入宿主主细胞胞基因因中，，故非非常安安全，且易于于操作作;Ad-P53、、Ad-HSV/TK已已进入入临床床试验验;目前正正探索索应用用具有复复制能能力的的缺陷陷型腺腺病毒毒做为为基因因载体体。腺病毒毒的溶溶细胞胞作用用生成子子代病病毒病毒复复制抑制宿宿主细细胞DNA及蛋蛋白质质合成成细胞死死亡ONYX-015的基因因缺失失图————C—----------——202224963323TE1B-55KDa蛋白缺缺失基因组组核苷苷酸2022处有C→T的点突突变，，2496～3323之间缺缺失827bpOnyx-015抗癌模模式图图ONYX-015:（E1B-55KD缺失））CN706:（（整合了了外源源基因因X，可调节节PSA表达））dL038:（（E1B-55KD，，19KD均缺失失）FGR:（（E1B-55KD缺失，，加入入CD/HSV-1TK基因））现在正正研究究应用用E1A基因部部分缺缺失的的腺病毒毒抗肿肿瘤现有的的抗癌癌腺病病毒制制品呼肠肠孤孤病病毒毒双链RNA病毒可引起起上呼呼吸道道、消消化道道感染染，但但症状较较轻呼肠孤孤病毒毒是无无包膜膜，双双链RNA病毒，，对人人几乎乎没有有致病病作用用，它它最吸吸引人人们关关注的的一点点是它它具有有天然然的，，选择择性抗抗肿瘤瘤作用用抗肿瘤瘤的思思路RasPKR病毒蛋蛋白合合成提示：：Ras基因异异常激激活的的细胞胞对reovirus易感活化Ras的能抑抑制PKR在受到到病毒毒mRNA刺激时时所产产生的的自磷磷酸化化反应应，使使病毒毒mRNA的翻译译得以以顺利利进行行，病病毒完完成其其复制制与增增殖病毒的的早期期转录录出的的病毒毒RNA被双链链RNA激活的的蛋白白激酶酶（PKR）所识识别，，PKR发生自自磷酸酸化，，激活活的PKR使eIF-2a发生磷磷酸化化，从从而抑抑制胞胞内蛋蛋白质质翻译译的启启始，，最终终导致致病毒毒基因因无法法转录录翻译译，病病毒复复制