抗菌药物的多样化选择

2008-6-26抗菌药物的多样化选择

--浅谈抗生素的合理应用

应斌宇2008-6-26

前言各种慢性病、肿瘤、糖尿病的增多；各种创伤性治疗措施的使用；免疫抑制剂、化疗技术、放射治疗等的普及；器官移植病人的增多；环境的污染和病原体的变异；重症感染的机率越高，

------以致抗感染及抗生素的选择成为更突出的问题。随着人类寿命的延长老龄社会的到来：2008-6-26什么是经验治疗？在获得细菌学诊断之前，或没有得到细菌学证据的感染，经验治疗根据下列原则：

参考本地区、本医院、本科室的细菌耐药情况

可能病原体的判断

根据病人病情的轻重

必要的抗菌素药理学知识最好有循证医学的证据(国内、外)2008-6-26什么是经验治疗不是凭个人经验不是凭推销商的介绍不是单纯的用药习惯更不是个人偏好抗生素治疗1.目标治疗2.经验治疗2008-6-26

一、常用抗真菌药物的分类及特点介绍四、细菌耐药机制及治疗对策三、院内感染的高危因素、流行趋势及药敏分析五、特殊病人及部位感染的用药内容提要

二、临床常用感染指标检测的意义

青霉素G

青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类

头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁

非典型氧头孢烯类：噻吗灵

-内酰胺类单环类:氨曲能碳氢霉烯类:泰能、美平临床常用抗生素的分类及特点：2008-6-26青霉素类的抗菌谱

不产酶G＋ 产酶葡 肠球

大肠、流感、 绿脓、 沙、痢、奇 沙雷菌青G

+++

－ ± ± －耐酶青 ++ +++

－ － －氨青 ++ － ++ ++

－哌拉

++ － ++ +++

+++2008-6-26广谱青的MIC（mg/L）

羧苄哌拉阿洛美洛金葡（酶一）1.250.780.20.2肺球0.150.010.10.025流感0.5-320.020.060.2肠球250.40.51大肠

12.50.81-81-2肠杆501.6>12.52-8肺杆

>2503.1>12.5>12.5绿脓

506.5

12.525脆弱4-128251-1281-1282008-6-26（二）头孢菌素特点具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格贵2008-6-26头孢菌素抗菌谱G+G-一代++++二代++++三代++++四代++

++++G+

一代≥二代＞三代G-

一代＜二代＜三代2008-6-26第三代头头孢类代代表药物物肠杆菌科科 绿脓脓 耐酶酶 排泄泄 其他他噻肟+++++耐 肾肝肝内代代谢哌酮+++++不耐肝胆出血倾向向曲松++~+++++耐肝胆半衰期长长，入CSF多他定+++++++耐 肾免免疫缺缺陷者感染1、头孢哌酮酮、头孢孢曲松等等在胆汁汁中达高高浓度；；2、头孢哌酮酮与酒精精作用：：双硫醒反反应—醉酒、休休克；3、头孢地地嗪具免疫反反应调节节作用，，血药浓浓度高，，组织分分布广；；2008-6-26广谱，四代，对绿脓有有效对广谱b-内酰胺酶酶稳定，，亲和力力↓，膜膜穿透↑↑对金葡，，肠杆菌菌与枸橼橼酸杆菌菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白结结合率<5%每日2~4g，分2次主要用于于耐三代头头孢的菌菌株(G-为主)所致感染染头孢吡肟肟cefepime、头孢匹匹罗cefpirome2008-6-26（三）其其他b-内酰胺类类1、头霉素素：二代头孢孢＋抗厌氧菌菌（头孢西丁丁，头孢孢美唑，，头孢替替坦）2、氧头孢孢烯类：：三代头孢孢＋抗厌厌氧菌（拉氧头孢孢，氟氟氧头孢孢）3、单环类类：（氨曲南南）：肠肠杆菌科科、气单单胞菌、、4、b-内酰胺酶酶抑制剂剂：5、碳青霉烯类类（亚胺培南南/西司他丁丁--泰能））；（帕尼培南南/倍他米隆隆--克倍宁））；（美罗培南南--美平、美特、倍倍能）2008-6-26肠杆菌科科++++++～++++++++～+++绿脓、沙沙雷++～++++++++～+++不动杆菌菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄窄食++++单胞菌+++++++中枢感染染+++氨苄西林林阿莫西林林替卡西林林头孢哌酮酮哌拉西林林舒巴坦克拉维酸酸克拉维酸酸舒巴坦三巴坦优力新力百汀特美汀舒普深特治星b－内酰氨氨酶抑制制剂2008-6-26（四）碳碳青霉烯烯类的抗抗菌作用用特点碳青霉烯烯的抗菌菌作用特特点是：：易进入细细菌外膜膜，有特殊通透透性；与细菌中中所有PBPs都具有较较强的亲亲和力，，特别是是与PBP2优先结合合有极强的的-内酰胺酶酶稳定性性；有明显的的抗生素后后效应；具有快速杀菌菌作用。2008-6-26碳青霉烯烯类的抗抗菌作用用特点特广谱：：G－、G＋、需氧与与厌氧菌菌多重耐药药菌与产产酶菌所所致严重的G－菌感染、混合感染染、院内感感染、免免疫缺陷陷者感染染中枢毒性性反应：：剂量不不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴老年人、、肾功能能不全者者、中枢疾患患者、癫癫痫史者者易发对嗜麦芽窄窄食假单单胞菌、、屎肠球球菌和黄黄杆菌无无效；对病毒、真真菌、支支原体等等无效！！2008-6-26碳青霉烯烯类的上市的品品种亚胺培南南Imipenem+西司他丁丁Cilastatin（肾肽酶酶抑制剂剂）=泰能Tienem帕尼培南南Panipenem+倍他米隆隆Betamipron（肾毒性性抑制剂剂）=克倍宁Carbenin美罗培南南Meropenem=美平Mepem比阿培南南Biapenem+2008-6-26碳青霉烯烯类亚胺培南南美美罗培培南帕帕尼培培南泰能美美平克克倍宁LmipenemMeropenemPanipenemG++++~++++~+++肠杆菌科科+++++++++~++++绿脓杆菌菌++~++++++++厌氧菌+++++++++对去氢肽肽酶稳定定性不不稳稳稳定不稳中枢毒性性++++2008-6-26（五）糖糖肽类(Glycopeptides)万古霉素素（稳可可信、来来可信））、去甲万古古霉素替考拉宁宁利奈唑胺胺（斯沃沃）新品种：：MDL62211、LY264826、SKF104662等2008-6-26万古霉素素的特点点对革兰氏氏阳性菌菌包括MRSA，MRSE和肠球菌菌的作用最最优繁殖期杀杀菌剂，，适应于于严重感感染；对对难辩梭梭菌作用用突出组织分布布好，能能透入房房水、脑膜和胎盘，，达有效效浓度不良反应应需引起起重视(耳、肾毒毒性、红红人综合合征等)肾功能不不全者应应作血药药浓度监监测对敏感菌菌所致严严重感染染疗效确确切细菌耐药药性产生生慢。2008-6-26替考拉宁宁组织浓浓度替考拉宁宁在肺、骨、、软组织织浓度较高细胞内浓浓度能对对胞内细细菌起到到杀菌作作用替考拉宁宁不能快速速进入脑脑脊液中（甚至至是脑膜膜炎），，虽然连连续输注注可能有有效。2008-6-26夫西地酸酸Fucidin(褐霉素)抗菌谱似似万古细菌易产产生耐药药性，需需联合用用药不易入CSF毒低可静滴，，口服2008-6-26磷霉素的的客观评评价化学合成成类药物物对耐药菌菌有效与其他抗抗生素协协同作用用组织分布布好：蛋蛋白结合合率低，，入CSF广谱，对常见见致病菌菌具良好好作用毒性低，肝肾功功能不全全者安全全使用价廉2008-6-26（六）氟喹诺酮酮类广谱：大多G+、G-菌有效效，G－为主，，耐药药菌，，衣原体体，支支原体体，军团菌菌，分支杆杆菌等胞内内病原原；杀菌剂剂，抗抗生素素后续续作用用(PAE)口服生生物利利用度度较高高，分分布广广；胞内穿穿透力力强；；作用于于DNA旋转酶酶，小小儿，，孕妇妇不宜宜应用用！细菌耐耐药快快，交交叉耐耐药2008-6-26新氟喹喹诺酮酮常用喹喹诺酮酮类药药物（（左旋氧氧氟沙沙星、司帕帕沙星星、加替沙沙星、莫西沙沙星）：1、抗菌菌谱广；；2、组织织穿透透性好好（浓浓度高高）；；3、对胞内内菌(军团菌菌、衣衣原体体等)作用好好；4、部分分有抗厌厌氧菌菌作用用；5、部分分有抗抗结核核菌作作用；；司帕沙沙星Sparfloxacin：广谱，，T1/2b18-20h；洛美沙沙星Lomefloxacin：广谱谱，T1/2b7h；氟罗沙沙星Fleroxacin：相当当于氧氧氟沙沙星；；T1/2b10-13h，不良良反应应较多多(>0.4)妥舒沙沙星Tosufloxacin：对G+菌、厌厌氧菌菌(包括脆脆弱类类杆)；对G－相当于于环丙丙；血血药浓浓度低低，T1/2b>3h2008-6-26（七））氨基基糖甙甙类抗抗生素素重要的的常用用抗生生素静止期期杀菌菌剂：革兰兰阴、、阳性性菌有有效，，厌氧菌菌无效效浓度依依赖性性抗生生素PAE、金葡葡菌、、肺炎炎杆菌菌、绿绿脓杆杆菌、、4-8h稳定；；不不需作作过敏敏试验验耐纯化化酶品品种对对耐药药菌有有效不同程程度的的耳、肾肾毒性性：----可损伤伤胎儿儿第八八对脑脑神经经，妊娠期期不应使使用价格便便宜（严重重病例例联合合用药药）2008-6-26常用氨氨基糖糖甙类类不耐霉霉耐耐霉霉庆大奈替米米星Netilmicin卡那(限用)阿米卡卡星Amikacin妥布(绿脓)异帕米米星Isepamicin西索米米星Sisomicin小诺、、核糖糖链(结核)2008-6-26毒性性卡链链西西梭庆庆妥妥4.73.62-91.270.4卡阿阿米米西西梭梭庆庆妥妥1.61.51.40.50.4肾毒妥<庆阿阿米米<奈替、、异帕帕神经肌肌肉阻阻滞新>链>卡，阿阿米>庆、妥妥前庭毒毒耳蜗毒毒可使重症肌肌无力力、帕帕金森森病神经病病变加加重2008-6-26（八））大环环内酯酯类1、抗菌菌机制制主要要是与与细菌菌核糖糖体的的50S亚单位位结合合，从从而抑抑制蛋蛋白质质的合合成；；2、14元环大大环内内酯药药红霉霉素；；半合合成的的15元大环内内酯类类阿奇奇霉素素(Azithromycin)；3、半衰衰期长长，组组织内内浓度度高（（可达同同期血血浓度度的10～100倍）；4、经肝胆系系统排泄；；2008-6-26大环内内酯类类衣原体体，支支原体体，军军团菌菌，弓弓形体体有效效；易与其其他药药物起起相互互反应应：茶碱、、地高高辛、、阿司咪咪唑、、麦角角胺等等；阿奇霉霉素等等不良反反应明明显减减少；；2008-6-26（九））其他他：1、克林林霉素素抗菌谱谱：G+球菌和和厌氧氧菌，，对许多葡葡萄球球菌（（MRSA外）有抗菌活活性骨组织浓度高高；经肝胆系统排泄；选择性用于肺肺厌氧菌脓肿肿和侵袭性A族链球菌感染染；潜在致畸作用用，妊娠期禁用！！2008-6-26（九）其他：：2、甲硝唑、替替硝唑机制：抑制厌厌氧菌DNA合成抗菌谱：厌氧氧菌和寄生虫虫感染：对厌氧菌有良良好抗菌活性性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类类杆菌有优势势可选择性用于于滴虫病、阿米米巴病治疗联合治疗幽门门螺杆菌组织细胞穿透力强2008-6-26（九）其他：：3、四环素类多西环素、美满满霉素(米诺环素，Minocycline）口服生物利用用度较高，分分布广，血半衰期较长长（11.1～22.1h）、使用方便便脂溶性高,组织细胞穿透力强，组织内和细胞胞内药物浓度度高，胆汁和和尿中的浓度度比血药浓度度高10～30倍,生殖、泌尿道道感染；其抗菌作用最最强,对Ct、Uu有较好的抑制制作用,是治疗支原体首选药物之一一；不良反应有头头晕、倦怠、、恶心、呕吐吐、食欲不振振等,加大或延长药物剂量可使使血清氨基转转移酶升高,加重肾功能不不全者的肾损损害；2008-6-26（十）合理用用药基本思路路中、重度细菌菌感染尽力明明确病原菌病原不明者，，按经验疗法给药发挥每个品种种最突出的药药理特点菌药2008-6-26合理用药基本本原则及早确立致病原熟悉药物特性性(抗菌特性、药药动学特性、不良反应等)病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、、联合用药)2008-6-26正确合理的给药方案合理给药根据药物的性能和治疗需要确确定剂量、疗程和给药途途径注意使感染部部位达到有效药物浓度度依据感染的转转归和细菌学学结果调整方方案2008-6-26抗菌药物—根据杀菌活性性分类-内酰胺类（P、Cef、头霉素、氨氨曲南、碳烯烯类）；克林和大环（（红、克）、、四环在MIC4-5倍时杀菌率即即处于饱合杀菌范围主要要依赖于接触触时间超过MIC时间是与临床床疗效相关的的主要参数第一大类：时间依赖杀菌菌作用（持续后效应应------无或轻、中度度）2008-6-26第二大类浓浓度依赖杀杀菌作用药物物氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑、阿奇霉素投药目标达到到最大药物接接触，药物浓浓度越高，杀菌率及杀菌菌范围也越大大；24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的的主要参数；；抗菌药物—据杀菌活性分分类2008-6-26抗菌药物合理理应用的药理理学考虑药动学/药效学参数与与抗菌效力（（动物模型））参数药药物高于MIC时间 青、头头孢、碳青烯烯、氨曲、大大环、克林24hAUC/MIC氨基糖苷、氟氟喹酮、阿奇奇峰值/MIC四环、万古、、链阳氨基糖苷、氟氟喹酮2008-6-26两性霉素B细胞膜与麦角固醇结结合，导致细胞死亡强效、广谱抗抗菌活性氮唑类细胞膜抑制负责麦角角固醇合成的的CYP-450酶，破坏细胞胞膜抗菌谱和抗菌菌活性差异很很大卡泊芬净细胞壁抑制葡聚糖合合成，破坏细胞壁结构广谱抗真菌活活性，联合治治疗中有加乘乘作用制剂真菌细胞靶位位作用方式临床意义CYP-450=细胞色素P-450.AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett’sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.NewYork:ChurchillLivingstone,2000:448-459;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;FranzotSP,CasadevallA.AntimicrobAgentsChemother1997;41:331-336.氟胞嘧啶(5-FC)干扰DNA和RNA合成联合治疗（十一）抗真真菌药物的作作用靶位和疗效2008-6-26（1）氟康唑（Fluconazole）抗菌谱窄，对对念珠菌、隐球球菌抗菌活性高，，对曲霉菌、、毛霉菌无效，对念珠珠菌属中的克克柔念珠菌、、光滑念珠菌菌耐药生物利用度高,口服吸收90%以上；分布于所有体液，，能进入脑脊液（为血浓度的60%）；80%经肾排泄，尿浓度高；t1/227—37h，一般第一天400~800mg，以后每天200~400mg，但真菌脑膜膜炎剂量一般般需较大（400~800mg/天可持续给药药2—3周）；与其他药物相相互作用少；；2008-6-26体外抗真菌药药敏试验指导导用药MIC×50＝要求的日剂剂量<4µg/ml200mg/d4-8µg/ml200～400mg/d8-16µg/ml400～800mg/d16-32µg/m≥800mg/dHopenthaletal,DiagnMicrobInfectDis,2004,48:153-160MIC剂量2008-6-26（2）伊曲康唑高度亲脂性,尤其亲角质性性;对皮肤真菌有有较好疗效;有“药物后效应”--可达6个月对念珠菌、组织织胞浆菌及部分曲菌（牙生菌，青霉霉）有较好作用；；口服吸收好，，皮肤、水泡泡液浓度高脂溶性好，与与食物同服增增加吸收，蛋蛋白结合率99%t1/215—20h，一般每天给给药1—2次（200～400mg）中枢神经系统统的渗透性差（隐球菌性脑膜膜炎）；2008-6-26（3）两性霉素B（AmphotericinB）广谱抗真菌活活性：是目前临床上上抗真菌谱最最广的抗真菌菌药物，对隐隐球菌、念珠珠菌、组织胞胞浆菌、毛霉霉菌均有较好好抗菌活性，，而部分曲菌菌耐药对大多数真菌菌都是一线药药物很少发生耐药药性口服不吸收；；组织浓度不高高，脑脊液浓度仅仅为血浓度2-4%t1/2为24h，主要经经肾缓慢慢排出2008-6-26GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;SawayaBPetal.JAmSocNephrol1995;6:154-164;TkaczJS.In:EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy.NewYork:Routledge,Chapman&Hall,1992:495-523;MarcoFetal.DiagnMicrobiolInfectDis1998;31:33-37.与真菌细细胞膜的的麦角固醇醇结合，改改变细胞膜通通透性，使细胞胞内容物物漏出；；哺乳类细细胞也含含有固醇醇；据推推测，两两性霉素素B对人类细细胞和真真菌细胞胞的损伤伤是通过过同一机机制；副作用:毒性大。寒颤,发热；头头痛恶心心、呕吐吐；肝、肾损损害以肾肾为主；；低钾，心心律紊乱乱；血小小板减少少AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;FUNGIZONE®IntravenousPackageInsert.Apothecon®(ABristol-MyersSquibbCompany),April1998;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett'sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia:ChurchillLivingstone,2000:448-459.AmphotericinB2008-6-26AmphotericinB给药方法法见光易分分解：避光逐渐增加加剂量，，开始1-5mg或0.02～0.1mg/kg，逐逐渐渐增至0.6～0.7mg/kg给药先用用注射用用水；再再加入5%的葡萄糖糖，不用盐水水，每次静静滴6h以上，静滴浓浓度不超超过10mg/100ml；有时需加加1-5mgDXM及5%碳酸氢钠钠与5ml（PH>4.2）鞘内注射射，开始0.05~0.1mg/次，逐渐渐增加，，最大<1mg；鞘注浓度度不超过过25mg/100ml,并与DXM一起缓慢慢注射；；局部用药药（超声雾化化等）每次次5~10mg，用蒸馏馏水，不不能用生生理盐水水；2008-6-26（4）Cancidas--卡泊芬净净（科赛斯））棘白菌素素类：有效成分分（Caspofunginacetate）是一半半合成的的多肽（（Echinocandin），是一一个无菌菌的冻干干产品，，为一静静脉制剂剂，必须须贮藏于2-8℃℃的冰箱。适应症：：其他抗抗真菌药药物（如如两性霉素素B及脂质体体，伊曲曲康唑等等）难以控控制的或或不能耐耐受的曲曲菌感染染。对耐氟康康唑、两两性霉素素B或氟胞嘧嘧啶的念念珠菌均均具有体体外抗菌菌活性不具备与与氮唑类类或多烯烯类的交交叉耐药药对念珠菌菌分离株株无天然然耐药2008-6-26(5)伏立康唑-Voriconazole新的三唑唑类（triazole）抗真菌菌药物既既有针剂剂也有片片剂，适适合于序序贯治疗疗。作用机制制：抑制制真菌细胞色素素P450介导的14α-甾醇脱甲甲基作用用--麦角甾醇醇合成：：消耗麦角角固醇、、毒性固固醇物质质聚集、、细胞质质膜损伤伤适应症：：1.侵袭性曲霉菌病病2.氟康唑耐耐药的严严重的侵袭性念念珠菌感感染（包括克克柔念珠珠菌）3.由足放线菌菌属菌种（（ScedosporiumSpp.）和镰刀菌属菌种（（FusariumSpp.)引起的严严重真菌菌感染。。2008-6-26二、临床床常用感感染指标标检测的的意义（一）血血常规指指标检测测血WBC+N分类血小板计计数血清CRP血沉2008-6-26（二）PCT参考值及及临床意意义<0.05ng/ml正常人，，无SIRS<0.5ng/ml有局灶感感染可能能，SEPSIS的可能性性低0.5~2ng/ml临界状态态，为中中度SIRS，可能为为感染；；也可以是是其他因因素（重重伤、大大手术、、心源性性休克））；6-12小时后复复查>2ng/ml重度SIRS，最大可可能SEPSIS，10~100ng/ml严重全身身性感染染、重度脓毒毒症,脓毒性休休克、MODS等。2008-6-26PCT在危重病病临床上上的应用用一、早期诊断断细菌感感染和Sepsis，并判断断严重程程度和预预后二、鉴别病毒毒和细菌菌性感染染（病毒感染染时PCT正常或轻轻中度升升高，极极少超过过2.0ng/ml）三、观察疗效效，指导导抗生素素的应用用：PCT持续不降降，说明明抗菌无无效!四、创伤伤、手术术并发症症评估：：严重创伤伤和重大大手术可可引起PCT轻中度升升高，一一般不超超过2ng/ml；再次升升高提示示合并感感染五、重症症坏死性性胰腺炎炎中的作作用：合并感染染时，PCT持续增高高六、自身身免疫性性疾病：：急性发作作时PCT正常；七、感染染与排斥斥的鉴别别：排斥时PCT正常；感感染时明明显升高高2008-6-26（三）内内毒素鲎鲎试验的的临床意意义1、内毒素素在2h就可以出结果，不必等等漫长的的细菌培培养过程程，有助助于早期判断断感染的的细菌种种类判断断（是革兰兰氏阴性性菌或是是阳性菌菌感染））；及是是否存在在内毒素素血症；；2、内毒素素血症多多随病情情恶化而而加重，，随病情情缓解而而减轻。。因此,内毒素可可以作为为一个衡量病情情和判断断预后的参考指指标；3、可用于于指导临临床治疗疗、判断疗效效和筛选选恰当的的药物。鲎试验是是一种内内毒素检检测，不不能检测测到病源源菌；确确定诊断断要靠血血培养作作细菌学学检查证证明；2008-6-26（四）抗抗原检测测GM(半乳甘露露聚糖)试验---曲霉感染染诊断对中性粒细细胞减少少患者，GM检测曲霉霉(每周2次筛选试试验)敏感率为为89.7-94.4%，特异性性高达94-98.8%GM检测对于于非中性粒粒细胞缺缺乏患者的可可靠性不不佳，其其结果常常受其他他因素干扰。MorrisseyC.O,etal.MedMycol.2006;44:s333-s348.MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.2008-6-26GM---test：局限性性结果阴性性不能排排除IA-高危患者者1周监测2次，成人化疗患者者中最好的的检测方方法；应在经验验性抗真菌治治疗前进进行检测；出现阳性性结果应应取另一一份标本本再次测测定。尚未评价价在新生生儿或儿儿童血清清中的表表现GM检测尚未未得到广广泛评价价：血浆浆、尿液液、BAL、CSF青霉菌、、交链包包属真菌菌、拟青青霉菌可可出现交交叉反应应2008-6-26（一）院院内感染染特征1、耐药菌菌感染为为主；条条件致病病菌为主主2、伴基础疾病病多：糖尿尿病、昏昏迷、呼呼吸障碍碍、免役役缺陷、、老年等等3、大多与医疗有有关：手术、、ICU、抗生素素经验性治治疗在前前，药敏结果果滞后；；细菌阳性性检出率率低；4、机体免免疫功能能不同程度度的下降降或缺陷陷；5、常用抗抗生素疗疗效差，，原用有有效的抗抗生素失失败；6、治疗困困难、死死亡率高高！常见菌：：葡萄球球菌、肠肠球菌、、肠杆菌科科细菌、、非发酵酵菌、真真菌2008-6-26各系统医医院感染染的构成成情况（（主要部部位）感染部位全国资料上海地区下呼吸道感染32.2%33.1%尿路感染-19.6%伤口感染11.9%9.2%胃肠道感染10.9%8.7%皮肤软组织感染6.7%5.6%血流感染2.1%4.2%2008-6-26我院2006年菌种及及耐药情情况总结结5、对于多多数G+菌，万古古霉素、、利福平平、Linezolid等药物敏敏感性高高。但应应关注肠肠球菌（（耐万古古霉素））3、酶抑制制剂复合合制剂对对临床大大多数G-性菌保持持高度敏敏感，且且头孢哌酮酮/舒巴坦具具有优异异的性价价比。2、现大肠肠、肺克克（ESBL）产酶率率高，分分别达60.14%和48.25%，因此应应慎重使使用三代代头孢及及氨曲南南。4、嗜麦芽芽窄食单单胞菌的耐药形形式严峻峻，需关关注临床床碳青酶酶烯类药药物合理理使用。。1、整体院院内致病病菌以G－菌为主主，大肠肠、肺克克比例高高，但在在ICU科室肺克、铜铜绿、嗜嗜麦芽、、洋葱等非发酵酵菌为主主。2008-6-2606/07所有分离离致病菌菌中占前前10位致病菌菌2006菌种菌株数2007菌种菌株数大肠埃希菌875大肠埃希菌1131白假丝酵母菌689白假丝酵母菌809肺炎克雷伯菌481肺炎克雷伯菌592金黄色葡萄球菌410金黄色葡萄球菌447铜绿假单胞菌348铜绿假单胞菌392洋葱伯克霍尔德菌274嗜麦芽窄食单胞菌222嗜麦芽窄食单胞菌224洋葱伯克霍尔德菌200鲍曼不动杆菌178表皮葡萄球菌175表皮葡萄球菌128鲍曼不动杆菌157粪肠球菌121肺炎链球菌135总数3728总数42602008-6-26阴性菌分分离致病病菌中占占前5位致病菌菌2006年菌种2007年菌种大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌洋葱伯克霍尔德菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌洋葱伯克霍尔德菌2008-6-26阳性菌分分离致病病菌中占占前5位致病菌菌2006年菌种2007年菌种金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌粪肠球菌肺炎链球菌肺炎链球菌粪肠球菌屎肠球菌屎肠球菌2008-6-26抗菌药物

大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌洋葱伯克霍尔德菌嗜麦芽窄食单胞菌头孢他啶200660.6049.0010.304.0028.70头孢他啶200770.0055.8023.279.5035.00头孢哌酮200661.1049.6019.3039.8042.60头孢哌酮200770.6056.6440.2838.0226.96头孢哌酮/舒巴坦20062.905.3014.506.1026.60头孢哌酮/舒巴坦2007-----哌拉西林/他唑巴坦20061.405.7013.702.5069.40哌拉西林/他唑巴坦20074.5512.2027.256.0348.44阿米卡星200610.2021.306.0023.4055.60阿米卡星200712.5615.805.8872.4575.69头孢吡肟200660.1047.708.605.5054.50头孢吡肟200767.2047.8015.3437.9785.71亚胺培南20060.200.4027.1030.00100.00亚胺培南20070.900.7026.12

18.09100.00妥布霉素200649.5028.507.8090.3054.80妥布霉素200756.5629.5721.7988.4479.55复方新诺明200679.3053.8089.004.8028.30

复方新诺明200767.7951.6189.6911.2222.83全院前5位革兰阴阴性菌药药敏比较较2008-6-26抗菌药物

金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌肺炎链球菌粪肠球菌粪肠球菌屎肠球菌呋喃妥因20060.890.00－0.0017.89呋喃妥因20070.200.00-0.0010.60万古霉素20060.000.000.001.556.25万古霉素20070.000.000.001.703.40Linezolid20060.000.00-0.002.22Linezolid20070.000.00-0.800.00全院分离离率占前前5位的革兰兰阳性菌菌药敏比比较2008-6-26真菌绿脓杆菌菌四、细菌菌耐药机机制及治治疗对策策抗生素干干预策略略三代头孢孢菌素克雷白菌菌属大肠杆菌菌属(产ESBLs)伊米培南南过度使用用三,四代头孢孢菌素不不覆盖肠球菌属属耐药万古霉素素选择耐万古霉霉素肠球球菌（VRE）不动杆菌菌属过多应用用抗生素干干预策略略Bernsteinetal,Chest19952008-6-26院内病人人感染的的现状--新兴致病病菌革兰阴性性杆菌ESBLs产BushI型酶的：克雷伯伯氏菌菌大肠杆杆菌绿脓杆杆菌肠杆菌菌属细细菌（（产气气阴沟沟肠杆杆菌））沙雷氏氏菌不动杆杆菌（（鲍曼曼不动动杆菌菌）肠球菌菌VREMRSA，MRSE艰难梭梭菌耐青霉霉素肺肺炎链链球菌菌（PRSP)耐喹诺诺酮淋球菌菌，大大肠杆杆菌绿脓杆杆菌混合感感染多，病病原菌菌难定定；临临床表表现不不典型型细菌耐耐药的的主要要机制制细菌耐耐药最主要要的机机制：：产生β–内酰胺胺酶，约占占80%。其他耐耐药机机制包包括：：细胞膜膜通透透性改改变：如绿脓脓杆菌菌、鲍鲍曼不不动杆杆菌对对亚胺胺培南南耐药药为D2通道缺缺失细胞靶靶部位位改变变：如MRSA就是PBP2变为PBP2’，使金金葡菌菌耐甲甲氧西西林。。细菌泵泵出机机制的建立立：如绿脓脓杆菌菌、不不动杆杆菌对对亚胺胺培南南耐药药。细菌缺缺乏自自溶酶酶灭活酶酶的产产生-内酰胺胺酶：最主要要的灭灭活酶酶（已发现现近300种）氨基糖糖甙类类钝化化酶:包括磷磷酸转转移酶酶、乙乙酰转转移酶酶和核核苷转转移酶酶氯霉素素乙酰酰转移移酶其它：：磷霉霉素红霉素素林可霉霉素、、克林林霉素素2008-6-261、ESBLs的特点点由细菌菌质粒粒介导导:由破坏坏氨苄苄西林林和一一代头头孢菌菌素的的简单单的－内内酰胺胺酶突突变而而来(在TEM-1、TEM-2和SHV-1基本结结构基基础上上有1~4个氨基基酸突突变而而致)；可以被β–内酰酶酶抑制制剂所所抑制制；能水解解氧亚亚氨基基β–内酰胺胺(Oxyiminoββ-lactam)抗生素素（他啶啶、曲曲松、、噻肟肟、氨氨曲南南，包包括四四代：：匹罗罗、吡吡肟））；主要由由肺炎克克雷伯伯、大大肠杆杆菌产生，，也可可由其其他肠杆菌菌科细菌，，不动杆杆菌以及铜绿假假单胞胞菌产生；；ESBLs通常与与氨基糖糖苷类类、喹喹诺酮酮类、、氯霉霉素、、SMZ-TMP耐药相伴随随。2008-6-26易产AmpC酶的细细菌肠杆菌菌属(阴沟肠肠杆菌菌)(产气肠肠杆菌菌)弗劳地地枸橼酸酸杆菌菌粘质沙沙雷菌菌绿脓杆杆菌变形杆杆菌摩根摩摩根菌菌普罗威威登斯斯菌易产ESBL的细菌菌大肠杆杆菌肺炎克克雷伯伯菌产酸克克雷伯伯菌其他肠肠杆菌菌科菌菌2、易产产AmpC酶与ESBL的细菌菌2008-6-26临床医医生如如何区区分ESBL和AmpC酶从常规规药敏敏报告告中判判定高产AmpC酶ESBL三代头头孢耐药耐耐药药/中敏/敏感头霉菌菌素耐药敏感含酶抑抑制剂剂耐药敏感头孢吡吡肟敏感耐药/中敏/敏感碳青霉烯类类敏感敏感2008-6-26产ESBLs菌的治治疗对策.碳青霉霉烯类类，如亚胺培培南/美罗培培南.β-酰胺/酶抑制制剂，，如舒普深深、特特治星星.头霉烯烯类抗抗生素素，如如头孢美美唑、、头孢孢西丁丁.氨基糖糖苷类类抗生生素，，如阿阿米卡卡星、、妥布布霉素素（四代代头孢孢菌素素(马斯平平)部分敏敏感））对ESBLs定植或或感染染的的病人人要采取隔隔离措措施：带手套套、穿穿长衣衣等；；2008-6-26产AmpC酶细菌菌的的治疗疗对策青霉素素类、、头霉霉素类类、单单环类类抗生生素耐耐药1、2、3代头孢孢菌素素耐药药酶抑制制剂复复合制制剂耐耐药四代头头孢菌菌素(马斯平平)敏感碳青霉霉烯类类抗生生素（（亚胺培培南/美罗培培南））敏感感2008-6-263、金属属-内酰胺胺酶可分为为三组组（根据据酶水水解底底物的的不同同）3a组金属属酶：可水解青青霉素素类、、头孢孢菌素素类、、碳青青霉烯烯类，对头头孢菌菌素类类的水水解速速率通通常比比碳青青霉烯烯类慢慢，不不能水水解氨氨曲南南。包包括脆脆弱拟拟杆菌菌产生生的CcrA，铜绿绿假单单胞菌菌、粘粘质沙沙雷菌菌产生生的IMP酶，嗜嗜麦芽芽寡养养单胞胞菌产产生的的L1酶及蜡蜡样芽芽孢杆杆菌Ⅱ酶。3b组金属属酶：易于于水解碳碳青霉霉烯类类，但并不导导致青青霉素素类、、头孢孢菌素素类耐耐药。包括括气单单胞菌菌属的的CphA/CphA2、ACP、Imis、AsbM1、AsA-1、Azh，洋葱葱伯克克霍尔尔德菌菌、芳芳香黄黄杆菌菌金属属酶。。3c金属酶酶：主要要水解头头孢菌菌素类类和碳碳青霉霉烯类类。4、非发酵菌(不发酵酵葡萄萄糖)土壤杆杆菌属属无色杆杆菌属属鲍特菌菌属布鲁菌菌属弗朗西西丝菌菌属假单胞胞菌属属不动杆杆菌属属产碱杆杆菌属属莫拉菌菌属黄杆菌菌属丛毛单单胞菌菌属非发酵酵菌治疗：β-內酰胺胺类及及酶抑抑制剂剂，如特治星星、舒普深深、替卡卡西林林/棒酸醋酸酸钙不不动动杆菌菌:β-內酰胺胺酶抑抑制剂剂，头头孢他他啶，，亚胺培培南铜绿绿假假单单胞胞菌菌:β-內酰胺胺酶抑抑制剂剂，亚亚胺培培南，，头孢孢他啶啶嗜麦芽芽窄食食单胞胞菌:β-內酰胺胺酶抑抑制剂剂，头头孢他他啶，，复方新新诺明明洋葱葱伯伯克克霍霍菌菌:β-內酰胺胺酶抑抑制剂剂，头头孢他他啶，，复方新诺明2008-6-26增加药敏试验验药物替加环素Tigecycline多粘菌素B/粘菌素联合药敏试验验使用特效药物物：舒普深等等含舒巴坦的药物物是针对鲍曼不不动杆菌感染染的特效药针对PDR-ABA的临床策略2008-6-26四环素类治疗疗鲍曼不动杆杆菌大多数分离株株耐四环素，，许多株对米诺(美满霉素）和多西环素素敏感替加环素（Tigecycline）逃离所有的泵泵出机制临床用tigecycline治愈*WilsonP,ECCMID2004,poster9382008-6-26（2）铜绿假单胞菌产ESBL：3代无效,酶抑制剂有效效产AmpC低产：3代有效高产：3代及酶抑制剂剂无效膜通透性低（porinD2）：仅亚胺培南耐药，不影响美罗培南生物被膜形成成：细菌难于于清除，红霉素有效主动外排系统统（MexAB-OprM）：碳青霉烯烯类无效且多重耐耐药产β-内酰胺酶PBPs改变：2008-6-26（3）嗜麦芽窄食食单胞菌感染治疗药物物复方新诺明酶复合制剂头孢他啶环丙沙星阿米卡星多西环素2008-6-26（4）黄杆菌生物学特性与与嗜麦芽寡养养单胞菌相似似耐药情况况：泰能、氨氨曲南、替卡西林/克拉维酸、头头孢他啶（70.8%）相对敏感：哌拉西林/三唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦（29.1）研究较少少，机制不清清2008-6-26耐甲氧西林葡葡萄球菌定义义MRS：即对耐酶青霉霉素（甲氧西西林）耐药的的葡萄球菌（（Methicillin-ResistantStaphylococcus,）MRSA：耐甲氧西林金金葡菌（Methicillin-ResistantStaphylococcusAureus,）最早发现，，流行很广MRCNS：耐甲氧西林凝凝固酶阴性葡葡萄球菌（Methicillin-ResistantCoagulaseNegativeStaphylococcus,），其中最主主要的是MRSE。VRSA：2002年美国已报告告耐万古金葡菌菌（MIC>128ug/ml）。VRE：耐万古霉素素的肠球菌。。2008-6-26葡萄球菌感染染的药物选择择首选可选不产酶青G红、林可、青青V产酶耐酶青红、一代头孢孢、万古耐甲氧西林万古阿米卡星、奈奈替米星(MRSA,MRSE)替考拉宁SMZ-TMP、利福平(合用)肠球菌氨青氟喹诺酮、磷磷霉素2008-6-26肠球菌耐药机机制与流行病病学耐万古肠球菌菌主要是屎肠球菌；1988年英国首先报报道发现耐万古霉素的的肠球菌（VRE）屎肠球菌对万万古霉素耐药药程度高于粪粪肠球菌VRE耐药基因是质质粒传播，也也可传给其他他G+菌，如：金金葡菌；耐药机制是是靶部位发发生改变；；细胞壁渗透透性改变；；自1988年首次报告告VRE以来，发生生率逐年增增加；美国CDC1993年报道美国国院内感染染病人中VRE已增至13.6%，我国报告屎肠球VRE达17%（重庆）。2008-6-26葡萄球菌感感染治疗葡萄球菌β-内酰胺酶（-）β-内酰胺酶（+）首选青霉素素G（仅5%左右的菌株株）耐酶青霉素素mecA基因：复合青霉素素（-）一一代代头孢二代头孢万古霉素、、替考拉宁宁去甲万古霉霉素利福平、磷磷霉素mecA基因：氧氧氟沙星星、环丙沙沙星（+）阿米卡星、、奈替米星星SMZco、米诺环素等首选首选次选恶唑烷酮类类(Oxazolidinones)：利奈唑胺（（斯沃）2008-6-266、其他致病病菌感染脆弱类杆菌菌 甲硝唑唑 氯、克林、头霉素厌氧球菌青青G（氨青）、、克林、甲甲硝唑头霉素、β-內酰胺酶抑抑制剂、亚亚胺培南2008-6-26五、特殊病病人及部位位感染的用用药（一）肾功功能减退时时应用抗菌菌药的减量法法轻度肾功能能损伤2/3~1/2中度1/2~1/5重度1/5~1/10肾功能损害害病人肌酐酐清除率剂量调整40-60ml/min正常剂量的的一半<40ml/min正常剂量的的1/32008-6-26肾功能损伤伤者感染时时抗菌药物物的选用1、可选用，，按原治疗疗量或略减减量红霉素、氯氯霉素、多多西环素、、克林霉素素、甲硝唑、氨苄西林、、阿莫、哌哌拉西林、、美洛西林林、苯唑西西林头孢哌酮、、头孢曲松松、头孢噻噻肟异烟肼、利利福平、乙乙胺丁醇、、酮康唑2、可选用，，剂量需中中等度减少少者青霉素、羧羧苄西林、、阿洛西林林、头孢西丁、、头孢呋辛辛、头孢他啶、头孢唑肟肟、拉氧头头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚亚胺培南；；3、不宜应用用：氨基糖苷类类（庆大霉素素、妥布霉霉素、奈替替米星、阿阿米卡星等等）头孢唑啉、头孢氨苄苄、头孢拉定；氟胞嘧啶、、万古霉素、两性霉素B（确有指征应应用时在血血药浓度监监测下显著著减量应用用）；2008-6-26（二）肝功功能减退时时抗菌药物物的应用1、避免使用用药物大环内：酯酯化物具肝肝毒性；林可类：清清除减少转转氨酶增高高氯霉素：在在肝内代谢谢减少，血血液系毒性性四环素、土土霉素：严严重肝脂肪肪变性磺胺类：引引起高胆红红素血症异烟肼、利利福平：可可致肝毒性性，可致高高胆红血症症酮康唑、咪咪康唑、两两性B：肝毒性、、黄疸2008-6-262、严重肝病病时减量慎慎用：哌拉、阿洛洛：肾、肝清除除，肝病时时清除减少少噻肟、噻吩：肾、肝清除除，严重肝肝病清除减减少3、肝功能减减退时适用用的抗菌药药：b-内酰胺类氨基糖苷类类、多粘菌类万古霉素、、替考拉宁宁、磷霉素等2008-6-26（三）哺乳乳妇女抗菌菌选择不宜应用--授乳影响胎胎儿：喹诺酮、红红霉素、克克林霉素、、甲硝唑、、四环素、、磺胺、异异菸肼可以选用--安全：大部