新农药研发的进展与趋势

张立新，英国利兹大学博士毕业，中化集团高级专家，现任沈阳化工研究院有限公司副总工程师。长期从事有机和新药合成，横跨新农药研发和新医药研发领域，具有丰富的主持研发设计和项目管理经验。他主持发明了烯肟菌酯(SYP-Z071)、啶菌噁唑(SYP-Z048)和烯肟菌胺(SYP-1620)，akt激酶抑制剂抗肿瘤候选药物ALM301。新农药研发的进展与趋势沈阳化工研究院有限公司2013.03.06张立新新药研发现状新药研发的变化趋势新药研发方法的变迁主要内容农药研发的意义和必要性农业企业人口需要小而分散缺少独特之处农药产业的市场状况世界农业用化学农药销售额抗性、对非靶标生物的危害,使得具有全新结构或全新作用机制的农药品种成为了各大公司研究的重点创制一个新农药的研究费用大约为8500万美元，占研究开发总费用(2.56亿美元）的三分之一。新农药创制研究与开发费用1995 2000 2005研发阶段开发阶段登记阶段农化企业研发支出11年总计23.28亿美元12年总计29.43亿美元研发周期-氟虫酰胺的发现1989199319982007除草活性报道发现先导发现氟虫酰胺上市1998~2013年获得ISO通用名的数量及变化趋势

受到农药的抗性、环保要求提高以及原料成本上涨的影响，最近十余年投入市场的新农药品种数量的总趋势是减少的。农药品种上市的数量及变化趋势1980/19891990/19992000/20092010/2012在研年均数量12.312.710.37.35.61997~2012年世界农药各大公司正在开发及已经商品化的品种数量已商品化正在开发创新品种的分布情况全新结构创新新结合ME-TOO公司之间的快快速跟踪普遍遍现象大公司具有资资源市场开发发推广优势一些中小公司司以全新结构构为主后期市场推广广与大公司合作作研发模式中国新农农药创制制现期形形势国内农药药创新发发展迅速速，新药药创制有有了长足足的发展展（十几几年来已已有三十十多新药药品种）），但与与国外公公司相比比差距很很大（尚尚无年销销售过亿亿元人民民币或进进入国际际市场的的新药））经验不足足（包括括选题，，研发流流程，阶阶段评估估）部分创制制新药起起点低，，技术含含量低缺乏有创创新经验验的技术术带头人人回顾历史史三唑类杀杀菌剂三唑酮(34)27.63亿美元(2011)1973磺酰脲类类除草剂剂氯磺隆(39)23.74亿美元(2011)19821991新烟碱类类吡虫啉(11)29.34亿美元(2011)甲氧基丙丙烯酸酯酯类嘧菌酯(19)31.71亿美元(2011)商品化时时间1996鱼尼丁类类氟虫酰胺胺(5)8.25亿美元(2011时只有两个个品种开开始销售售)2007？农药的施施用剂量量已经从从60年代的平平均1Kg/ha降低到当当前的平平均10g/haTriflumezopyrimOxathiapiprolinFluxapyroxade2013全新结构构革命性性的更新新换代日日本公公司的作作用农药创新新与医药药研发的的技术交交叉合成/测试技术术互相借借鉴共用设计计/合成/测试/分析循环环（DSTAcycle）从利平斯斯基规则则(bioavailability)到农化五五规则多晶型研研究长残效期期高性价比比农药创新新与医药药研发抗性成本新MOA安全性技术指标标要求的的变化毒性安全/选择性区区间活性活性提高高，用量量减小有机合成成技术进进步平行合成成/自动合成成/自动纯化化杂环合成成/还原氨化化/酰胺化/格氏试剂剂/醚化催化反应应金属催催化/有机小分分子催化化碳碳交叉叉偶联反反应-Suzuki/Heck/Negishi/Stille手性合成成成本合成（生生产）技技术的变变化传统上是是Chemistryfirst分子结构构变得复复杂多变变基于结构构基于片段段检测方法法的进步步，从植植物本身身到分子子水平仪器工具具的快速速发展NMR/UPLC/MSIdea的来源成成了瓶颈颈研发技术术（手段段）的变变化分子量活性规模化/机械化/自动化要要求更方便专专业化的的剂型多重功能能剂型技术术（手段段）的变变化登记要求求的变化化生物技术术转基因作作物生物农药药公众的偏偏好特点，接接近收获获期使用用缺点，防防止谱窄窄与化学防防治共存存，互相相补充生物技术术（手段段）的发发展变化化新药创新新的研究究方法药物和受受体氢键供体体氢氢键受受体芳芳环（（疏水基基团）正正负离子子基团，，药物和受受体的结结合方式式：氢键键，离子子键，Pi叠加等计算机辅辅助设计计在研发伊伊始和研研发过程程中使用用计算机机辅助设设计可以以起到指指导作用用包括基于于配体（（靶标未未知）和和基于结结构（靶靶标已知知）药物物设计药物设计计软件举举例：FieldAlign/StereLigandScoutDiscoveryStudioSchrodingerMOE药效团理理论很多药物物（特别别是农药药）靶标标（受体体或酶））的三维维结构尚尚不清楚楚但可以通通过分析析化合物物分子的的三维特特征了解解药物与与受体的的作用点点与方式式药效团（Pharmacophore）是分子子中的一一组能够够识别受受体，并并能形成成分子生生物活性性的结构构特征包包括氢键键供体，，氢键受受体、（（部分））正负离离子基团团，芳环环中心，，疏水基基团和亲亲水基团团等，在在CADD中以不同同颜色的的区域来来描述药效团理理论在药药物设计计的应用用药效团的的确定基于受体体的结构构信息，，分析受受体与药药物分子子间的相相互作用用以推断断药效团团结构；；在受体结结构未知知或作用用机制尚尚不明确确时，对对（一系系列）化化合物通通过构象象分析、、分子叠叠合等方方法进行行归纳得得到对化化合物活活性起关关键作用用的基团团信息药效团可可以用来来判断一一个分子子是否具具有某一一类的药药效特征征保留药效效团结构构对结构构复杂的的分子进进行简化化有可能能依然保保持生物物活性。。用药效团团模型对对数据库库进行虚虚拟筛选选，得到到的Hits化合物进进行活性性试验筛筛选来发发现先导导化合物物是当前前CADD的重要应应用之一一化合物数数据库分子对接接基于结构构药效团模模型模拟搜寻寻基于配体体生物测试试进一步筛筛选研究究CADD虚拟筛选选基于配体体的药物物设计—骨架跃迁迁如有可能能首先判判断具有有活性的的化合物物结合构构象在保持结结合构象象基团的的前提下下，其中中心部分分用新的的骨架进进行替换换通过骨架架跃迁可可以改善善化合物物的理化化性质通过骨架架跃迁可可以有效效避开现现有专利利骨架跃迁迁如何区分分化合物物为不同同骨架可以简便便的定义义为采用用不同的的合成路路线合成成的化合合物称之之为不同同骨架化化合物CADD:Recore/MOE/Schrodinger/DS罗非昔布布Rofecoxib（默克））伐伐地地昔布Valdecoxib（辉瑞））骨架跃迁迁骨架跃迁迁既可以以通过合合理设计计也可以以借助CADD确定要替替换的部部位对化合物物库进行行筛选给出结果果SYP-Z048基于片段段的药物物设计（（FBDD）基于片段段药物设设计原理理:筛选为数数不多的的小分子子量“片片段”以以期寻找找出不需需较高活活性的片片段融合，成成长或连连接这些些有活性性的片段段成为高高活性的的先导化化合物已成为新新一代制制药行业业发现新新颖先导导化合物物的有力力技术尚未见文文献报导导在农药药创制中中的应用用小分子‘‘片段’’一般只只有比较较低的活活性，如如何设计计试验和和选取靶靶点是关关键什么是“片段”定义会有有所不同同但总的的来说:三规则：：分子量MWt≤≤300,油水分配配系数clogP≤≤3,氢键供体体HBD≤≤3与HTS高通量筛筛选（Lipinski五规则））相比获获得有活活性片段段的几率率大大增增加HTSFBLD理论上成成药区间间（MW<500)1060分子HTS化合物库库108分子理论上片片段区间间（MW<160)107分子片段化合物库库103分子1052分之一104分之一类药性-利平斯基基五规则则总结大量量药物分分子得出出的经验验规则利平斯基基五规则则：分子量<500LogP<5<5个氢键供供体(NH与OH的总和)<10个氢键受受体(N与O的总和)Veber加了另外外一条规规则：<10个自由旋旋转的键键不符合规规则会造造成吸收收不好和和生物利利用度低低(针对口服服药物)类农药性性-农化化五规则则分子的物物理性质质影响了了化合物物的渗透透性和传传导能力力，也影影响其残残留和代代谢农药所需需要的理理化性质质因作用用对象和和使用方方式(例如土壤壤处理或或叶面喷喷施）和和病害的的位置的的不同而而有不一一样的要要求未满足所所需的理理化性质质会影响响开发的的新药从从实验室室向田间间的转化化有目的改改变结构构可以得得到具有优良良物理性性质的化化合物影响物理理性质的的因素包包括分子量，亲亲酯性，，氢键供供体数量，氢键键受体数数量，自自由旋转键数量量。农药对化化合物理理化性质质的要求求与医药药的不同同平均分子子量较小小较少的氢氢键供体体多样化类农药性性-农化五规规则C.Tice,Pest.Sci.2000医药芽后除草剂杀虫剂分子量<500150-500150-500mlogP<4.15<3.50to5.0alogP-<5.00to6.5氢键供体<5<3<2氢键受体<10>2to<12>1to<8可旋转单键-<12<12同类化合合物即使使具有