新旧版GM比较与差距

新旧版比较

与我们的差距

沈阳双鹤恩世药业有限责任公司质量部张桂萍2011.9.10前言药品是特殊的商品——安全性——有效性——均一性——内在质量稳定性前言药品的质量风险1、第一类是设计风险：§研发、临床未发现的质量风险：德国反应停事件、中国2006年鱼腥草过敏§设计工艺转化为生产工艺困难2、生产质量风险§原料原因、生产过程、贮运过程、漏检错判§齐二药：亮菌甲素（二甘醇丙二醇）65名患者13名死亡——辅料错用§欣弗：克林霉素磷酸酯葡萄糖，安徽华源93例患者，死亡11人——未按工艺参数灭菌降低温度缩短时间增加灭菌柜装量§广州佰易：人免疫球蛋白感染丙肝病毒：非法购进血浆原料，销售量大于批记录3、用药质量风险§使用过程中误用、错用、滥用：抗生素滥用聋儿2万~4万、每年递增：上海药监局2010年儿科急诊80%使用；国际水平30%§使用方法不正确：硝酸甘油前言药品在生产过程中最易发生什么质量风险？——心得安与小儿无味红霉素——强痛定片（精神药品）与——复方氨酚烷胺片——2010年6月幼泻宁颗粒、伤科跌打片等染菌污染！混淆！人为差错！前言如何保证药品生产过程减少污染和差错质量源于设计质量源于生产仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的——外企——制备过程中，非法添加是无法检验前言修订的指导思想在科学上反应当代的药品生产科学技术水平和监管经验在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控在系统性上，体现内容相辅完整严密在经济上考虑投资能在药品质量和安全方面获得收益

前言新版的主要特点强调了指导性、可操作性、可检查性§强调系统和流程§强调文件化的质量保证体系——各个关键环节的基本要求§强调验证是质量保证系统的基础——验证贯穿每个章节§强调风险控制是各个关键环节的控制目标——各个章节的原则制定概况比较98版第一章总则1-2条2第二章机构人员3-5第三章厂房与设施8-30条23第四章设备31-37条7第五章物料38-47条10第六章卫生48-56条（9）第七章验证57-60条4第八章文件61-65条5第九章生产管理66-73条8第十章质量管理74-76条3第11章产品销售与收回77-79条3第12章投诉与不良反应80-82条(3)第13章自检83-84条2第14章:附则85-88条2003版(现行版本)第一章总则第1-4条4第二章质量管理5-15条11第三章机构与人员16-37条22第四章厂房与设施38-70条33第五章设备71-10131第六章物料与产品102-137条36第七章确认与验证138-149条12第八章文件管理150-183条34第九章生产管理184-216条33第十章质量控制与质量保证217-277条61第11章委托生产与委托检验278-292条15第12章药品发放与召回293—305条13第13章自检306-309条4第14章术语310条(40个)结构比较98版基本要求88附录：总则无菌制剂非无菌制剂中药制剂生物制品原料药血液制品无放射性药品中药饮片医用气体2003版（现行版本）基本要求310附录总则取消无菌制剂修订非无菌制剂取消中药制剂修订生物制品修订原料药修订血液制品新增放射性药品不变中药饮片医用气体主要变化提出质量管理体系（）概念，并强调其持续改进和有效性理念新增质量管理章节新增委托生产、检验章节新增术语（定义40个）洁净区取消30万级级别，按4级划分，提高悬浮粒子、沉降菌控制标准取消卫生章节，将内容融合到人员等章节中引入入/明明确确概概念念—质质量量受受权权人人()—质质量量风风险险管管理理（（））—设设计计确确认认()—变变更更控控制制—偏偏差差处处理理—纠纠正正和和预预防防措措施施()—超超标标结结果果调调查查()—供供应应商商审审计计和和批批准准—产产品品质质量量回回顾顾分分析析—持持续续稳稳定定性性考考察察计计划划2012年年我我们们的的目目标标写好好你你要要做做的的做好好你你所所写写的的记好好你你所所做做的的§写的的依依据据是是什什么么———质质量量风风险险管管理理是是写写好好的的依依据据：：意意识识与与观观念念的的转转化化§对对法法规规变变化化的的充充分分理理解解与与分分析析§基基于于对对现现状状的的调调研研和和了了解解§工工作作策策略略的的制制定定与与计计划划制制定定@质质量量保保证证系系统统的的完完善善：：风风险险评评估估开开展展、、质质量量保保证证工工作作重重新新定定位位、、关关键键流流程程的的完完善善：：变变更更管管理理、、偏偏差差处处理理、、年年度度回回顾顾、、纠纠防防措措施施@工工艺艺完完善善：：工工艺艺分分析析：：工工艺艺阶阶段段目目标标、、关关键键参参数数设设定定值值与与目目标标值值的的确确定定；；工工艺艺验验证证与与再再验验证证的的发发起起：：工工艺艺分分品品种种、、批批量量、、工工艺艺不不同同阶阶段段的的取取样样与与评评价价、、关关键键参参数数的的评评价价与与确确定定、、批批记记录录的的修修改改第二二章章（（新新增增））质质量量管管理理体体系系质量量管管理理体体系系质量量保保证证GMP质量量控控制制第二二章章（（新新增增））质质量量管管理理体体系系与与质质量量保保证证、、关关系系◆从从宏宏观观上上讲讲企企业业的的全全面面质质量量管管理理关注注的的是是企企业业整整体体运运行行的的质质量量管理理者者的的职职责责——质质量量方方针针、、质质量量目目标标资源源管管理理——资资金金、、人人力力资资源源、、公公用用系系统统等等测量量分分析析改改进进——考考核核指指标标等等产品品实实现现——◆质质量量保保证证关关注注的的是是药药品品整整个个生生命命周周期期的的产产品品质质量量（（\\\\））◆关关注注的的是是产产品品的的实实现现第二二章章（（新新增增））质质量量管管理理体体系系应具具备备的的职职能能主主要要包包括括高高层层管管理理者者职职责责、、建建立立质质量量方方针针、、目目标标、、计计划划、、资资源源管管理理、、质质量量信信息息交交流流、、管管理理评评审审和和系系统统持持续续改改进进等等方方面面其实实现现，，要要制制定定相相应应的的质质量量目目标标，，落落实实相相应应的的管管理理职职责责其基基本本要要求求，，是是必必须须有有必必要要的的资资源源第二二章章（（新新增增））质质量量保保证证（（））系系统统是质质量量管管理理体体系系的的一一部部分分是为为使使人人们们确确信信某某一一产产品品、、过过程程或或服服务务的的质质量量所所必必须须的的全全部部有有计计划划、、有有组组织织的的活活动动。。涵盖盖影影响响产产品品质质量量的的所所有有因因素素，，是是为为确确保保药药品品符符合合其其预预定定的的用用途途、、并并达达到到规规程程的的质质量量要要求求，，所所采采取取的的所所有有措措施施的的总总和和第二二章章（（新新增增））核核心心控控制制内内容容生产产工工艺艺的的实实现现生产产管管理理的的实实现现污染染与与交交叉叉污污染染的的控控制制质量量控控制制结结果果的的一一致致性性和和重重现现性性持续续管管理理的的质质量量保保证证机机制制的的建建立立与与有有效效运运行行第二二章章（（新新增增））质质量量控控制制（（））系系统统是药药品品生生产产质质量量管管理理规规范范的的重重要要组组成成部部分分应制制定定适适当当的的程程序序，，以以确确保保药药品品检检验验测测试试结结果果的的精精确确性性包括括必必要要的的人人员员、、检检查查设设备备、、方方法法和和控控制制流流程程第二二章章（（新新增增））质质量量风风险险管管理理（（））概念念：：是是在在整整个个产产品品生生命命周周期期中中采采用用前前瞻瞻或或回回顾顾的的方方式式，，对对质质量量风风险险进进行行评评估估、、控控制制、、沟沟通通、、审审核核的的系系统统过过程程。。风险险的的可可能能性性和和严严重重程程度度的的综综合合体体是质量量管理理方针针、程程序及及规范范在评评估、、控制制、沟沟通和和审核核风险险时系系统应应用程序内内容：：时机机、组组织与与责任任、流流程、、应用用与工工具、、文件件管理理（如如计划划、评评估报报告））第二章章（新新增））风险险类型型系统风风险（（设施施与人人）—界面面，操操作风风险，，环境境、设设备、、、设设计要要素体系风风险（（组织织）—质量量体系系，控控制，，测量量，药药政符符合性性过程风风险—工艺艺操作作，质质量参参数产品风风险（（安全全性与与有效效性））—质量量属性性，根根据规规格标标准测测量的的数据据第二章章小结结理念：：引入入欧盟盟、中中“质质量保保证””概念念系统：：完善善、条条理清清晰工具与与方法法：差距☆学习习系统统化的的设计计与控控制理理念☆重建建☆试运运用☆逐步步提高高第三章章（修修订））机构构与人人员职能的的设置置、权权限与与职责责明确确——机机构：：质量量管理理部门门（质质保、、质控控）、、风险险管理理小组组、设设备关键管管理人人员的的资质质与职职责——企企业负负责人人、生生产管管理负负责人人、质质量管管理负负责人人和质质量受受权人人。——强强调企企业负负责人人质量量管理理责任任——生生产、、质量量管理理负责责人、、质量量受权权人：：至少少本科科以上上学历历（或或中级级专业业技术术职称称或执执业药药师资资格））——质质量受受权人人：独独立行行使职职责——中中药材材、饮饮片专专职：：大专专学历历以上上、三三年中中药企企业经经验/专职职饮片片鉴别别八年年实际际经验验：负负责中中药材材取样样、鉴鉴别、、质量量评价价与放放行、、培训训、标标本收收集、、制作作和管管理培训卫生第三章章小结结进一步步细化化职责责、权权限等等内容容，明明确管管理责责任，，突出出质量量管理理人员员在生生产中中的地地位引入受受权人人的概概念将旧版版关于于人员员卫生生方面面的内内容，，归类类在本本章中中，仅仅细化化，无无实质质性变变化差距☆重视视程度度不够够：职职责、、权限限、责责任不不清晰晰，系系统性性不够够，需需重新新参照照修订订、系系统审审核☆受权权人制制度实实施有有形无无实，，缺相相关制制度文文件☆培训训的考考核仍仍存在在形式式☆卫生生管理理仍存存在漏漏洞第四章章（修修订））厂房房与设设施增加厂厂房与与设施施设计计要求求—最大大限度度防止止污染染、交交叉污污染、、混淆淆和差差错的的发生生根据不不同区区域需需求规规定基基本要要求—生产产厂房房的共共用厂厂房、、设施施、设设备的的评估估关键的的洁净净设施施的设设计的的原则则变化化—洁净净等级级变化化，采采用14644标标准—强调调具体体的洁洁净区区域温温湿度度的数数值要要求—不同同洁净净等级级之间间的压压差为为10—非无无菌药药品暴暴露操操作区区净化化级别别参照照“D”级级设置置—增加加扑尘尘控制制的系系统要要求第四章章小结结取消原原30万级级净化化级别别，以以10万级级为D级，，非无无菌药药品参参照D级，，在悬悬浮粒粒子、、沉降降菌控控制上上提高高限度度、增增加浮浮游菌菌检测测指标标——悬悬浮粒粒子：：静态态≥0.5：3520000；≥5.0:29000——沉沉降菌菌：菌菌落/碟：：50动动态态100——浮浮游菌菌：菌菌落/碟：：动动态200差距☆压差差达不不到☆染菌菌（霉霉菌、、杂菌菌）☆旧习习惯难难以更更改（（门常常开、、不同同区域域工作作鞋混混淆））第五章章（修修订））设备备对设备备管理理所涉涉及的的设计计、安安装、、使用用、维维护与与维修修、清清洁等等环节节的控控制要要点进进行了了细化化和具具体规规定，，强化化设备备清洗洗和存存放要要求要求建建立文文件化化的设设备管管理系系统——设设备管管理原原则、、预维维修和和维护护、、、使用用和设设备日日志依照相相关有有关计计量管管理的的基本本原则则，增增加了了对计计量校校验的的管理理内容容，规规范了了计量量管理理术语语，重重新编编写了了对计计量管管理部部分条条款根据制制药用用水的的特殊殊性，，从水水系统统的设设计、、安装装、运运行、、监测测等环环节，，提出出明确确的管管理要要求——注注射水水贮存存方式式变化化、水水系统统日常常监测测与趋趋势分分析第五章章（修修订））设备生生命周周期管管理验证与与验证证状态态维护护——技技术协协议——()——————变变更控控制预防性性维护护计划划及操操作规规程水系统统清洁洁、消消毒及及记录录，微微生物物污染染需设设定警警戒限限度、、纠偏偏限度度标准准及处处理我公司司现有有计量量设备备管理理规程程目录录计量器器具检检定程程序计量器器具报报废管管理程程序上海长长富计计量管管理规规程目目录计量管理和监督管理规程法定计量单位监督管理规程计量校验和确认常用计量器具申购、入库管理规程专用计量器具申购、入库管理规程计量器具分类编号和台帐管理规程计量器具领用管理规程关键计量器具使用部门复帐管理规程计量器具历史记录卡管理规程分析、检测仪器随机资料管理规程计量器具出厂合格证管理规程计量器具检定证书管理规程计量器具A、B、C分类及管理管理规程计量器具现场标志管理规程计量器具流转管理规程计量器具检定计划管理规程计量器具月度检定计划管理规程计量器具送检（修）管理规程计量器具现场抽检管理规程计量器具量值溯源管理规程玻璃小容量器具管理标准管理规程计量标准器具管理规程不合格计量器具的管理规程计量器具报废管理规程计量技术档案资料管理规程计量培训教育管理规程计量检测管理规程计量检测能力定期审核和评审管理规程第五章章小结结强调文文件化化管理理设备备对制药药用水水也实实行预预警管管理差距☆设备备档案案：设设备编编码、、4Q不全全；☆设备备使用用：模模具未未按设设备要要求管管理，，无使使用、、发放放记录录☆设备备预防防性维维修理理念、、文件件、实实施缺缺☆计量量设备备管理理不细细☆设备备变更更控制制无、、大修修后验验证无无☆制药药用水水无预预警限限度、、纠偏偏第六章章（修修订））物料料与产产品管理范范围扩扩大。。由原原来的的原辅辅料、、包材材管理理扩大大至中中间产产品、、待包包装产产品、、成品品、特特殊管管理的的物料料、产产品等等根据物物料的的管理理流程程，细细化物物料接接收、、称量量、取取样、、发放放等关关键物物料控控制环环节的的管理理要求求根据物物料实实际现现状，，增加加强化化了物物料管管理的的基础础管理理相关关要求求（物物料标标示内内容的的具体体要求求：代代码、、标示示、贮贮存条条件与与贮存存要求求一致致、物物料的的贮存存管理理、印印字包包装材材料的的管理理、物物料与与产品品的返返工、、重新新加工工、回回收处处理的的管理理）第六章章（修修订））范围类别批次工艺风险回收原料药/制剂合格一批/数批；全部/部分相同低返工原料药/制剂不合格品一批全部/部分相同中重新加工原料药不合格成品一批全部/部分不同高注：1、制剂产品不得重新加工；2、回收需充分质量风险评估，预定程序；效期按最早批次产品的生产日期确定；3、制剂一般不允许返工，只有在不影响质量、符合标准，评估后，才允许返工处理。第六章章（修修订））强调供供应商商评估估，扩扩大至至检验验用试试剂、、试药药、对对照品品···········清清洁洁剂乃乃至于于服务务强调运运输管管理：：工具具、方方式、、数量量、温温湿度度控制制、时时限、、注意意事项项、偏偏差处处理中药提提取物物，也也要求求按物物料、、成品品实行行待验验管理理、放放行药材、、饮片片、提提取物物、制制剂运运输要要采取取措施施防变变质新增计计算机机化系系统管管理物物料要要有应应急措措施取消““无效效期物物料不不得超超过三三年，，存放放时间间过长长时要要求复复验””的规规定，，强调调物料料的贮贮存期期限为为有效效期或或复验验期称量独独立复复核（（称两两遍）），增增复核核记录录中间产产品、、待包包装产产品其其贮存存条件件，应应经过过稳定定性考考察予予以确确认，，其条条件要要有依依据（（中药药提取取物：：浸膏膏、干干膏））中间产产品、、待包包装产产品内内外包包装都都要求求“标标识””特殊物物料：：药典典中有有大毒毒、有有毒、、有小小毒等等都按按特殊殊物料料管理理回收必必须进进行风风险评评估第六章章（修修订））差距☆物料料管理理在细细节的的实际际操作作上按按新版版要求求差距距很大大☆中药药提取取物（（浸膏膏、干干膏））贮存存期、、贮存存条件件缺少少相关关稳定定性数数据支支持☆供应应商评评估范范围需需增加加☆各类类物料料储运运，缺缺少管管理规规程（（来料料、发发货、、委托托生产产中间间体））☆独立立复核核如何何实施施第七章章（修修订））确认认与验验证确认：：证明明并用用文件件记录录任何何厂房房、系系统和和设备备已正正确安安装和和或运运行并并能导导致期期望结结果的的行动动。是是验证证初始始的一一部分分，不不单独独构成成工艺艺验证证———以工工程为为基础础，硬硬件验证：通过客客观的证据确确保某一特定定的工艺、方方法或系统始始终如一的获获得预定标准准结果的书面面计划和相关关活动。———以研发为基基础，硬件的的组合提出验证状态态维护理念——通过产品品/系统的系系统回顾、生生产过程控制制、变更控制制、再验证管管理等方式界界定工艺和设设备，保持持持续的验证状状态按照验证生命命周期的划分分，规定验证证的内容包括括、、、、工工艺验证等五五个阶段对验证时机进进行原则性规规定对验证结果的的控制进行了了规定验证的类型——开发性验验证：用文件件资料证明研研发过程的每每一环节得到到了审核和批批准。是研发发与生产的接接口其其规模与产业业化生产不等等——前验证：：在最终产品品上市前完成成，其验证批批次量与正式式生产批量相相同——同步验验证：在无无法获得重重复生产数数据时采用用，如费用用高、流程程长，不经经常生产，，工艺有所所改变——回顾性性验证：仅仅适合用于于良好确立立的稳定工工艺，基于于历史数据据，其批次次应能代表表回顾阶段段中所有的的批（包括括未达到标标准的批次次），数量量足够（10~30批次）再验证：通通过对工艺艺和规程的的变更和风风险评估，，以计划、、定期的方方式实行的的确保系统统仍能达到到预期效果果的验证——变更：：起始物料料的变更：：物理性质质（密度、、粘度、粒粒径分布等等）、供应应商、生产产场所、内内包材、工工艺（混合合时间、干干燥温度））、设备、、出现不良良趋势、新新技术出现现的新情况况、改变配配套支持系系统方法学确认认与验证检验方法学学的确认与与验证：证证明一定条条件下的实实验方法能能达到实验验的目的方法类别：：鉴别、定定量（杂质质含量、限限度）验证项目：：准确度、、精密度、、重复性、、中间精密密度、专属属性、检测测限、定量量限、线性性、范围、、耐用性——鉴别：：专属性、、耐用性——杂质：：除检测限限、中间精精密度外（（定量）；；检测限、、专属性、、耐用性（（定性）——含量：：除检测限限、定量限限、中间精精密度外所所有项方法学确认认与验证专属性：唯唯一性，不不受可能存存在的其他他物质干扰扰（降解物物、结构类类似物、辅辅料等）——直接对对比法、回回收法、分分离法（计计算色谱分分辨率）、、间接法（（极端条件件促成降解解产物后进进行峰纯度度检查）线性：浓度度与检测结结果的相关关性：5个个浓度，相相关系数、、截距、斜斜率方法学确认认与验证精密度与准准确度的关关系：准确度：测测量值与真真实值或参参考值接近近的程度精密度：同同一样品的的多次测量量结果之间间的接近程程度方法学确认认与验证范围：达到到一定精密密度、准确确度和线性性的测试方方法适用的的高低限浓浓度或量的的区间。检检测浓度范范围（不是是线性范围围）含量检测方方法80~120%含量均匀度度方法70~130%溶出度含测测：±20%杂质含测：：限度的120%第七章（修修订）验证需要对对关键要素素范围、深深度、广度度进行风险险评估——确定验验证的内容容；保证验验证的对象象可控；对对可能会影影响产品质质量的风险险识别，对对控制风险险手段进行行验证工艺验证与与工艺优化化优化是研发发或技术改改进，是基基础；验证是对已已经优化的的参数进行行可靠性、、重现性、、可控性的的确认关键工艺参参数：单点点控制范围控制第七章小结结差距☆因条件所所限，验证证难以全面面进行☆验证方案案的科学性性、规范性性等仍须进进一步提高高☆方法学验验证仍需要要学习：剩剩余标准偏偏差☆、4Q等等，☆验证维护护理念尚未未形成第八章文文件管理将记录管理理纳入文件件管理范畴畴在原文件控控制基础上上细化、增增加了防止止误用、定定期评审的的管理要求求从生产批记记录管理扩扩展到所有有相关生产产质量管理理所涉及的的记录，增增加了记录录的保存、、电子记录录管理等对质量标准准、工艺规规程、批生生产记录、、批包装记记录、操作作规程和记记录等编制制细化规定定第八章文件系统分分级：一级：质量量手册二级：程序序文件三级：作业业指导书四级：质量量记录分类：标准准文件：管管理标准、、工作标准准、技术术标准记录文件第八章文件体系应应具备的特特质合法性可操作性系统性可追溯性权威性稳定性持续改进性性第八章标准准（2）物料——物料基基本信息：：名称、代代码；质量量标准依据据；经批准准的供应商商；印刷包包材实样或或样稿——取样、、检验方法法或相关编编号——定性和和定量的限限度要求——贮存条条件和注意意事项——有效期期或复验期期中间产品或或待包装产产品——第166条：当当中间产品品的检验结结果用于成成品质量评评价，则应应制定与成成品标准相相对应的中中间产品质质量标准——当中间间产品的质质量状态不不再改变时时，中间产产品检验可可用于成品品评价第八章标准准（2）成品——产品名名称、代码码——对应产产品处方（（编码）——产品规规格和包装装规格——取样、、检验方法法或相关编编号——定性和和定量的限限度要求——贮存条条件和注意意事项——有效期期第八章工艺艺规程（3）唯一性———第168条：每种种药品、每每个生产批批量均应有有各自的工工艺规程和和批生产记记录全面性——处方：：名称、代代码；剂型型、规格、、批量；所所用原辅料料清单，阐阐明物料的的名称、代代码、用量量，如需折折算时的计计算方法（（生产中使使用，但不不在成品中中出现的物物料，例如如活性炭、、硅藻土、、树脂等））——生产场场所、设备备说明（操操作间位置置、洁净度度级别、必必要的温湿湿度、设备备型号、编编号）——关键设设备准备（（清洗、组组装、校准准、灭菌））方法或操操作编码——详细的的生产步骤骤、工艺参参数说明（（物料核对对、预处理理、加入顺顺序、混合合时间、温温度等）——限度及及物料平衡衡——待包装装产品的贮贮存要求（（容器、标标签、特殊殊贮存条件件）第八章批生生产记录（（4）新增控制要要求、强调调与工艺规规程一致性性、明确设设计原则、、格式要求求并提出空空白记录的的复制与分分发控制要要求增加物料信信息、生产产关键操作作、工艺参参数及控制制范围、设设备编号、、偏差处理理等内容。。对每一工工序的开始始、结束日日期、时间间提出明确确要求第八章操作作规程和记记录（4））新增文件版版本号和变变更历史的的管理要求求（62））增加设施与与设备、物物料、文件件等三大系系统编码管管理系统要要求。强调编号（（代码）唯唯一性原则则进一步明确确环境监测测、变更控控制、偏差差处理、投投诉等操作作规程的管管理要求第八章小结结差距☆文件管理理体系需要要重建：新新版要求、、双鹤总体体要求、原原体系文件件管理规程程缺欠☆内容从标标准到操作作规程、再再到记录，，都需要增增加新的要要求☆第九章生产产管理调整：将工工艺规程、、操作规程程、记录调调至第八章章；工艺用用水调至第第五章；将将中药制剂剂相关内容容调至附录录中药制剂剂生产管理理中增加防止生生产过程中中的污染和和交叉污染染措施、生生产操作、、包装操作作等具体内内容其余条款沿沿用，进一一步细化和和规范第九章生产产管理与操操作分别建立划划分产品批批次、编制制批号和确确定生产日日期的操作作规程，强强调批号唯唯一性生产日期不不得迟于产产品成型或或灌装日期期（可以设设定混合工工序日期为为生产日期期）明确前清与与后清要求求，清场记记录内容增增加操作间间编号强调偏差避避免与处理理包装操作规规程新增““四防”要要求：防污污染、交叉叉污染、混混淆、差错错，强调外外包也要有有隔离措施施包装新增对对电子读码码机的功能能检查、印印刷、模压压质量要求求、中间控控制检查内内容、废弃弃包材销毁毁及物料平平衡非正常常时的调查查等要求第九章小结结差距☆如偏差管管理、物料料管理等，，仍存在不不执行规范范性操作情情况☆品种在研研发时未解解决的技术术缺欠，导导致现工艺艺稳定性较较差☆因价格原原因，原辅辅料供应商商在缺少评评价数据情情况下变更更，难以保保证产品恒恒定的品质质☆中药材质质量不均一一、稳定的的特殊性，，导致生产产过程监控控压力异常常第十章质量量控制与质质量保证将98版第第74、75条二个个制度性条条款在质量量控制的相相关条款进进行完善和和细化；也也将98版版有关供应应商76条条、投诉的的81条、、质量报告告的82条条，变成一一个章节来来细化；对实验室管管理增加机机构、检验验人员资质质、文件等等具体要求求，细化实实验室控制制的关键环环节的具体体规范：取取样、检验验、检验结结果超标调调查（）、、留样、试试剂、试液液、培养基基和检定菌菌的管理、、标准品与与对照品管管理根据质量受受权人制度度，细化物物料与产品品放行的控控制要求强化了稳定定性考察，，提出持续续稳定性考考察的具体体要求详细阐述质质保体系的的要素:变变更控制、、偏差处理理、纠防措措施、产品品质量回顾顾分析、供供应商批准准与审计、、投诉等第十章质量量控制实验验室管理资质：质量量控制负责责人资质、、经验检验人员至至少相关专专业中专或或高中以上上，经实践践培训训、考核取样人员：：经授权，，培训文件：记记录提出实实验室工作作记录薄数据保存提提出趋势分分析的方法法：数据库库取样：取样样操作规程程：取样方方法、工具具、器具、、样品量、、分样方法法、存放样样品容器类类型和状态态、取样后后剩余部分分及样品的的处置和标标识、取样样注意事项项（降低风风险措施））、贮存条条件、取样样器具的清清洁方法和和贮存要求求实施指南中中：6.4.2取取样：一般般用于逐桶桶鉴别实验验的样品不不允许被混混合取样方案：：1、逐一一取样：用用于鉴别，，2g*n桶2、混合取取样：微生生物限度20g、、全检40gn1/2+13、任一包包装：50g留留样第十章质量量控制实验验室管理明确检验方方法验证和和确认要求求1、标准、、方法建立立：内控2、方法转转移管理：：清单：物物料、辅料料、产品检检验；仪器器型号、来来源；清洁洁验证报告告、防腐；；稳定性；；安全信息息；对照品品研究、经经验、试剂剂来源3、方法确确认与验证证：验证：：新方法、、变更的方方法、法定定标准未收收载的、法法规规定的的；确认：：准确度、、重复性、、系统适用用性、专属属性等对可可实现性、、重现性做做出判断4、实施指指南：提出出剩余标准准偏差概念念：剩余方方差的算术术平方根：：估计真实实值细化检验记记录内容1、增加依依据：标准准、检验操操作规程；；2、设备编编号；3、试液和和培养基配配制批号；；4、环境温温湿度5、检验结结果包括观观察情况所有中间控控制（包括括车间实验验室中间控控制）实验室容量量分析用玻玻璃仪器、、试剂、试试药、对照照品、培养养基要求质质量检查第十章质量量控制实验验室管理应建立调调查1、过程：：自我复验验、他人复复验1、他他人复验22、调查项项目：基本本调查：样样品核对、、存放条件件、标准、、计算、数数据、标准准品、试剂剂、试药、实验验过程、仪仪器、人员员、同期期其他样品品、工艺变变化、趋势势专业调查：：微生物检检验操作、、取样、净净化台有效效性、培养养基、培养养皿、菌种等等留样：用于于稳定性考考察的样品品不属于留留样定义：用于于质量追溯溯或调查的的物料、产产品样品种类：物料料（包括内内包材）、、成品时限：原辅辅料内包材材产品为放放行后2年年；成品为为效期后1年数量：物料料：至少满满足鉴别需需要；成品品：完成两两次全检包装：市售售包装、模模拟包装细化试剂、、试液、培培养基、检检定菌、对对照品管理理要求第十章物料料和产品放放行新增物料和和产品放行行，并要求求记录明确物料的的验收结果果和检验结结果是放行行依据明确物料放放行人必须须是质量管管理部门的的人员产品放行核核实生产工工艺、检验验方法的验验证状态完成法定检检验、审核核并符合注注册工艺与与涉及变更的的完成变更更程序有偏差的，，完成偏差差调查并作作出结论应评估其他他批偏差对对本批影响响及本批偏偏差影响明确结论后后由受权人人或他人经经授权以受受权人名义义第十章持续续稳定性考考察新增231~239条：目的：与留留样区别，，是为监控控已上市药药品效期内内质量对象：市售售包装药品品、中间产产品、特殊殊情况下具具体问题运运输方案：以某某一处方、、规格、批批量为对象象或年度计计划形式，，统筹产品品类别、品品种、批量量、批数、、取样计划划等制定周周期性检验验方案并详详细说明；；同时对设设备设施确确认、验证证并维护数量与频次次：至少一一个批次，，频次能满满足趋势分分析需要特殊情况：：重大变更更、重大偏偏差重新加工、、返工、回回收（经过过验证除外外）结果：内部部交流同时时供药监备备查异常：不符符合或异常常趋势需调调查、评估估、必要时时召回数据：要形形成阶段性性结论并报报告、保存存，产品质质量回顾内内容第十章变更更控制新增，建立立变更控制制系统，对对影响产品品质量的变变更进行评评估和管理理。部分变变更需经药药监部门批批准方可实实施目的：防止止质量管理理部运行中中随意变更更系统：；范围：原辅辅料、包材材、标准、、检验方法法、操作规规程、厂房房、设施、、设备、仪仪器、生产产工艺、计计算机软件件流程：申请请、评估、、审核、批批准、实施施计划、调调整、关闭闭）职责：质量量部专人负负责项目协协调、变更更小组变更评估：：根据性质质、范围、、对质量影影响程度（（主要、次次要）微小：不验验证；一般般：要验证证；重大：：要备案批批准第十章偏差差处理新增，建立立偏差处理理系统，，，流程，评评估偏差对对产品质量量潜在的影影响。根据据性质、范范围、程度度进行分类类，必要时时，对重大大偏差进行行稳定性考考察增加对偏差差处理记录录要求，提提出处理的的质量调查查、纠正措措施，强调调预防。———通通过过回回顾顾、、数数据据统统计计等等手手段段进进行行偏偏差差调调查查———建建立立偏偏差差登登记记台台账账，，便便于于检检索索，，每每个个月月对对偏偏差差进进行行统统计计分分析析第十十章章纠纠防防措措施施新增增建建立立纠纠防防措措施施系系统统；；范范围围：：对对投投诉诉、、召召回回、、偏偏差差、、自自检检或或外外部部检检查查结结果果、、工工艺艺性性能能、、质质量量监监测测趋趋势势进进行行调调查查；；新增增内内容容要要求求，，并并提提出出文文件件控控制制要要求求———纠纠正正：：消消除除已已发发生生的的，，防防止止重重复复出出现现———预预防防：：消消除除潜潜在在的的，，防防止止发发生生———矫矫正正：：采采取取改改正正行行动动，，立立即即消消除除发起起→→提提出出问问题题并并定定义义→→进进行行问问题题调调查查→→制制定定措措施施计计划划方方案案→→审审核核、、批批准准方方案案→→实实施施→→执执行行→→结结果果评评估估判判定定→→关关闭闭关键键点点是是公公司司持持续续改改进进机机制制的的建建立立并并落落实实第十十章章供供应应商商评评估估和和批批准准从104条条扩扩增增一一个个章章节节，，进进一一步步明明确确质质量量管管理理部部门门对对供供应应商商的的权权责责，，明明确确物物料料的的确确定定原原则则、、强强调调评评估估工工作作的的独独立立性性、、否否决决权权明确确内内容容专人人负负责责，，评评估估人人员员具具备备相相应应的的法法规规与与专专业业知知识识及及实实践践经经验验明确确审审计计内内容容和和管管理理要要求求必要要时时进进行行小小试试和和稳稳定定性性考考察察改变变供供应应商商要要进进行行质质量量评评估估，，主主要要物物料料要要三三批批验验证证并并稳稳定定性性建立立合合格格供供应应商商目目录录并并签签订订质质量量协协议议、、建建立立档档案案、、定定期期审审计计第十十章章产产品品质质量量回回顾顾分分析析与与投投诉诉新增增，，明明确确要要求求、、目目的的和和作作用用、、文文件件要要求求及及基基本本范范围围，，对对结结果果进进行行评评估估，，提提出出是是否否需需要要或或再再验验证证，，并并完完成成整整改改投诉诉与与不不良良反反应应新新增增资资源源、、记记录录、、调调查查、、处处理理要要求求，，强强调调定定期期回回顾顾管管理理、、应应急急与与报报告告管管理理要要求求———基基本本内内容容：：产产品品基基础础信信息息；；有有关关原原辅辅料料厂厂商商及及检检验验情情况况、、中中控控与与成成品品检检验验；；质质量量偏偏差差信信息息；；变变更更情情况况；；质质量量原原因因调调查查；；稳稳定定性性趋趋势势分分析析；；验验证证或或确确认认情情况况（（关关键键设设备备、、设设施施、、工工艺艺））；；法法规规；；；；20批批统统计计数数据据或或产产品品组组（（剂剂型型））———委委托托生生产产时时书书面面技技术术协协议议规规定定各各方方质质量量回回顾顾分分析析责责任任———周