新药趋势与审评动态二

2)混合控制指标:--混合的开始时间--结束时间--环境的温湿度--含量均一性--含量--水分--密度--休止角--粒度

关键工艺参数:时间

3)压片压片前--压片后--硬度试验--压片速度试验

控制指标:--外观--硬度--脆碎度--平均片重--片重差异--含量均匀度--崩解时间--水分关键工艺参数:压力、速度4)包衣

对包衣混悬液进行取样控制指标:--环境温湿度--包衣处方--微生物限度对包衣样品进行取样控制指标:--外观--厚度--长度--硬度--重量差异--平均重量--片重差异--崩解时间--水分关键工艺参数:进风温度、片床温度、转速

工艺验证报告1验证方案制定者、复核者、批准者签字表2验证目标3验证范围4三批样品的批生产和过程控制记录5结果与讨论6出现偏离的分析7结论药品质量监管的认知水平和变革方向

注册后期---强化临床研究过程监管---强化上市前生产现场的核查---强化上市前和上市后的衔接---要求体现处方工艺的规模和成熟性(重点关注)实例1.CDE发补、退审意见的案例

例1.发补意见:本品中试成品率太低,建议查找原因,并补充提供工艺验证资料---

例2.退审意见:1)合成工艺中间环节控制太少;2)关键溶剂使用量不明确例3.退审意见:本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等尚不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可行性不能保证。例4.退审意见:外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供制备工艺过于简单。例5.发补意见:请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产。例6.退审意见:样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。

实例2:CDE电子刊物

关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点建议

---药审中心审评管理与协调部

对一、二类药:此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的阶段性。所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的可桥接性。并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料。

对三、、四、、五类类药:在申报报生产产时，，除了了一些些已经经过充充分的的研究究验证证基础础上的的、合合理的的微小变变更（如《《已上上市化化学药药品变变更研研究的的技术术指导导原则则(一一)》》中所所界定定的I类变更更）外外，此此类药药品不应在在临床床期间间对处处方工工艺进进行修修改。对于6类(仿制制药):在申报报临床床前就就应考考虑到到处方方工艺艺的大大生产产可行行性，，按要要求进进行全全面而而深入入的研研究，，在处处方工工艺基基本成成熟，，保证证在生生产现现场检检查时时能够够顺利利在生生产线线上生生产出出三批批合格格的样样品后后再申申报临临床，，从而而避免在在临床床期间间修改改处方方与工工艺。首次明明确生产规规模问题:对三、、四、、五类类药:在申报报临床床前，，研制制单位位就应应对处处方工工艺进进行比比较深深入的的研究究，根根据处处方工工艺的的复杂杂程度度与既既往对对此类类工艺艺的熟熟悉程程度等等进行行必要的中试放放大研究---工业化化生产所用的的工艺及流程程、主要设备备的操作原理理等均一致---批量至至少为工业化化生产规模的的十分之一对于6类(仿仿制药)在申报临床前前就应考虑到到处方工艺的的大生产可行行性，按要求求进行全面而而深入的研究究在处方工艺基基本成熟，保保证在生产现现场检查时能能够顺利在生产线上生产出三批合格的样样品后再申报临床床动向之二:研研究探索适适应中国的DMF制度目前,SFDA:起起草--《药用原辅材料料备案管理规规定》及其相关附件件国际上DMF制度状况管理范围：原料药、辅辅料、药包材材、化学中间间体等，有些些国家包括产产品DMF管理方式：技术文档备案式管理，公开部部分的信息供供制剂企业选选择原辅料时时使用，非公公开部分信息息供药品当局局在制剂审批批和生产企业业检查时使用用管理特点：非强制性，，自愿性质；；不对DMF实施审查和和批准；国际DMF制制度的特点保护企业秘密密，DMF分分为公开部分分和非公开部部分，保护了了企业的技术术秘密提高审评效率率，药品管理理部门对多个个原辅材料的的制剂引用有有了提高效率率的手段，企企业通过直接接引用DMF数据，减少少了技术资料料的重复申报报动态延伸监管管，可以通过过技术文档对对供应链实施施延伸监管责任界定明确确，制剂生产产企业是真正正责任主体，，并有供应商商审计责任建立我国DMF制度的目目标为技术审评服务有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性制剂技术文档中DMF直接引用，提高审评效率电子化CTD格式文件的申报，促进电子化审评，提高审评水平为动态核查检查服务为现场检查提供技术资料为动态GMP检查提供技术资料提高以品种为中心的检查水平提高对生产过程可控性和供应链的可溯源性为制剂企业服务促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计责任清晰，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保证水平我国药品DMF制度的构构想围绕技术审评评，以CDE审评系统为为基础平台，，逐步建立、、推广和完善善我国的DMF系统。基本框架、管管理方式和国国际通用模式式一致：自愿报送原则则分为公开和非非公开部分原原则不单独进行实实质审查和批批准的原则按照CTD内内容准备资料料原则持有者授权使使用原则变更控制的原原则我国药品DMF制度的基基本内容范围：包括原料药药、中药提取取物、药用辅辅料、直接接接触药品的包包装材料和容容器。程序：按照要求提提交符合CTD格式技术术资料的过程程。管理：CDE具体体维护、操作作和使用，并并以相关技术术指导原则规规范具体品种种范围的技术术资料提交。。使用：药品的技技术审评和和生产检查查，制剂厂厂选择供应应商。中国药品注注册通用技技术文件2010年年5月5日日发布了《《关于对CTD格式式申报资料料征求意见见的函》（（食药监注注函[2010]86号）拟对仿仿制药药CTD格格式申申报资资料提提出具具体要要求包括CTD格式式申报报资料料要求求（药药学部部分和和生物物等效效性部部分））主要研研究资资料汇汇总表表（药药学部部分和和生物物等效效性部部分））提示:重点点专注注--药包材材研究及及注册册中存存在的的主要要问题题药品包包装材材料和和容器器的组组成：：－直直接接接触药药品的的包装装材料料和容容器－外外包装装－附附属物物（如如给药药器具具、药药棉、、干燥燥剂等等）药品包包装材材料/容器器的总总体要要求：：能对原原料药药或制制剂提提供足足够的的保护护和原料料药或或制剂剂具有有良好好的相相容性性材料本本身在在拟定定的剂剂型和和给药药途径径下是安全全的实例1.CDE发发补、退审意意见案案例例1.退审审意见见:某片剂剂拟采采用铝铝塑袋袋包装装。但但该药药物易易吸潮潮，首首次服服用开开启后后，剩剩余药药片有有吸潮潮的可可能，，但未未结合合产品品特点点选择择适宜宜的包包装材材料，，并未未对研研究结结果进进行综综合分分析.例2.退审审意见见:XXX氯化钠钠注射射液补补充申申请拟拟增加加五层层共挤挤膜输输液用用袋包包装,但未未提供供药品品与包包装袋袋的相相容性性试验验资料料,故故现有有研究究资料料不能能支持持改变变包材材的申申请.例3.退审审意见见:某注注射射液液，，聚聚丙丙烯烯瓶瓶装装，，原原采采用用乙乙丙丙基基橡橡胶胶塞塞，，拟拟修修订订为为氯氯丁丁基基橡橡胶胶塞塞。。但但未未提提供供变变更更后后的的密密封封性性研研究究以以及及新新包包装装的的稳稳定定性性研研究究资资料料.例4.退退审审意意见见某注注射射剂剂由由玻玻璃璃瓶瓶改改为为共共挤挤输输液液袋袋包包装装,但但忽忽略略了了生生产产工工艺艺对对变变更更后后包包装装材材料料的的适适应应性性,未未进进行行注注射射剂剂灭灭菌菌条条件件对对包包装装材材料料的的影影响响研研究究.例5.发发补补意意见见本品品包包材材变变更更后后,稳稳定定性性考考察察设设计计不不全全面面:--未未考考察察产产品品同同封封口口系系统统可可能能的的相相互互作作用用--未未与与原原包包装装系系统统下下的的稳稳定定性性进进行行对对比比实例例2.CDE““新新药药申申报报与与审审评评技技术术””论论文文——《化学学药药物物包包装装材材料料(容容器器)的的选选择择原原则则和方方法法的的有有关关思思考考》实例例3.CDE电电子子刊刊物物《注射射剂剂产产品品直直接接接接触触药药品品的的包包装装材料料和和容容器器的的选选择择考考虑虑》实例例4.CDE““新新药药申申报报与与审审评评技技术术””论文文——《药学学研研究究资资料料综综述述撰撰写写的的基基本本考考虑虑(二二)》---3.直直接接接接触触药药品品的的包包装装材材料料或或容容器器实例例5.CDE组织织召召开开了了““药品品包包材材的的法法规规、、技技术术要要求求及及相相容容性性研研究究研讨讨会会””(2010年年7月月9日日)会议议邀邀请请了了浙浙江江药药品品包包装装材材料料检检验验中中心心、、浙浙江江省省食食品品药药品品检检验验所所药药品品包包装装材材料料室室主主任任俞俞辉辉教教授授和和美美国国百百特特公公司司的的首首席席科科学学家家DennisJenke先先生生，，分分别别就就““直直接接接接触触药药品品包包装装材材料料的的法法规规和和技技术术要要求求””和和““药药品品与与包包装装材材料料的的相相容容性性研研究究””进进行行了了专专题题演演讲讲。。与与会会人人员员和和专专家家就就包包材材的的选选择择，，尤尤其其是是高风险品种包包材的选择问问题，如何从从包材中获得得可提取物，，如何对可浸浸出物进行安安全性评价等问题进行了了深入的讨论论。总结关注点:一.包材的合法来源及在药品贮存存、运输、临临床所有过程程中的适用性---使用符符合药用要求求、并已获得得药品包装材材料和容器注注册证的包材材;---包装容容器的尺寸应应与药品规格格相匹配,不不可用大体积积的容器盛装装小体积的药药品;---输液用用的塑料瓶、、塑料袋必须须由药品生产产企业自行配配套生产,不不得外购;二.包材的的安全性目前认为不合合理的包材使使用:---输液剂剂不宜采用聚聚氯乙烯(PVC)包材材,其中的增增塑剂(DEHP)可能能对人的肝脏脏毒性和生殖殖毒性影响;PVC袋袋子吸附性强强,会降低药药物的含量;生产及焚化化过程中会对对环境产生影影响.对血液制品(如红细胞保保存液、血液液保存液)例例外.---已淘汰汰的包材:非非易折安瓿、、铅锡软膏管管、软木塞产产品、普通铝铝盖以及粉针针剂的安瓿包包装.---药用天天然胶塞:已已强制淘汰汰.三.关于包包材的保护作用---关注包材是否否能在有效期期内为产品提提供足够的保保护，尽量避避免外界因素素（如光照、、温度）对产产品质量的影影响根据产品特点点，需考虑的的因素有光照照、氧气的接接触、溶剂的的挥发、水蒸蒸气的吸附以以及微生物污污染等～避光：可可考虑选择不不透明、棕色色包装容器～防止微生生物污染：保保证包装容器器的密封性和和完整性～避免氧气气以及水蒸气气的渗透：要要考虑包装材材料的可渗透透性（如LDPE瓶），，封口系统的的密封性等---液体制制剂,应特别别关注容器密封性试验是否符合合要求;---液体产产品采用半透透性容器,加加速试验应考考察其失水性性,还需关注注选用单剂量量包装/多剂剂量包装的合合理性.四.关于包包材的相容性---药物和和包材/容器器之间不应发发生不良的相相互作用，或或者即使发生生了相互作用用，对于包材材/容器以及及药物本身引引起的变化不不至于引发安安全性的担忧忧。eg：塑料包包装材料中抗抗氧剂、增塑塑剂、催化剂剂、引发剂可可能会有迁移移的可能，尤尤其是对于液液体制剂而言言，需考虑迁移或渗出量的影响---对含有有有机溶剂的的液体制剂或或半固体制剂剂,应根据迁移试验结果,评价包包装材料中的的成分是否会会渗出至药品品中,引起质质量变化.并并根据吸附试验结果评价是否否会因包材的的吸附/渗出出而引起药品品浓度的改变变,产生沉淀淀;---对于高高风险品种(经口、鼻吸入制剂剂、注射剂、、眼用制剂等等)应特别注注意相容性试试验.使用丁基胶塞的头头孢类注射剂剂必须进行相容容性试验.相互作用研究究迁移试验：考察在选定定的贮存条件件下，包装材材料中的成份份是否会渗出出到产品中，，具体渗出的的成份以及渗渗出量。通常常可先用提取试验进行预测。提取试验：将一定量的包包材（为了增增加表面积，，通常是切割割成小块），，置于制剂所所用的溶媒系系统中（也可可选用更强的的溶剂系统）），在较高温温度下（为了了提高提取速速率），放置置一定时间，，分析提取液液中的成份。。吸附试验：如需重点关关注影响产品品性能的防腐腐剂、抗氧剂剂、稳定剂的的吸附以及主主药的吸附具体可参见药药品包装材料料与药物相容容性试验指导导原则五.关于包包材与灭菌工工艺的适用性---对于无无菌制剂,应应根据特定的的处方选择最最佳灭菌方法法,再选择包包装材料,不不能因包装材材料的热不稳稳定性,而作作为不使用具具有高无菌保保证水平的最最终灭菌方法法的理由.现阶段无菌制制剂通常采用用的塑料材质质包装容器的的耐热性情况况如下:塑料瓶包装一一般是聚丙烯烯(PP),可采用过度度杀灭法;聚乙烯(PE)材料的塑塑料瓶,只只能耐受残存存概率法的灭灭菌条件;多层共挤袋(三、五层层),如为聚聚丙烯(PP)膜,一般般可采用过度度杀灭法;如如为聚乙烯烯(PE)膜膜,则只能耐耐受残存概率率法的灭菌条条件.六.关于临临床适应性应重点评价所所使用的包材材是否能满足足临床应用的的需求.如果使用定量量给药系统,如滴管、、笔式注射剂剂、干粉吸入入器等,须须评价给药剂剂量的可重复复性及准确性性.动向之三:

积极推推进药品标准的提高药品再评价价药品标准提提高(重点:CDE对对杂质研究的最新要求求)2010年年版药典修修订(重点:新新版药典典对杂质控制的最新进展展)说明书标签签规范药品再注册册2010版《中国药药典》落实了2000个品品种的标准准提高1.坚持持科学、实用用、规范的原则;2.坚持持质量可控的原则---重点解解决质量标标准老化,标准对对产品质量量不可控的的问题;3.坚持持标准先进性的原则---淘汰落落后的标准准与工艺;4.坚持持标准发展展国际化的原则---注重新新技术和新新方法的应应用,积积极采用国国外药品标标准的先进进方法;2010年年继续开展展1676个药品标准准的

提高高工作重点是是完成成国家家基本本药物物，包包括民民族药药及中中药注注射剂剂等高风险险品种种的标准准提高高工作作；拟将标标准提提高工工作列列入我我局““十二二五””规划划，争争取中中央财财政的的继续续支持持，每每年计计划完完成1000到到2000个品种种的标标准提提高，，从而而利用用五到到六年年时间间全面面提升升我们们国家家药品品质量量标准准水平平。配合医医改工工作和和基本本药物物制度度的实实施，，做好好基本本药物物的质质量保保证。。现已已完成成基本本药物物目录录品种种质量量标准准的评评估，，并根根据评评估结结果制制定了了标准准提高高工作作方案案，力争于于今年年完成成所有有基本本药物物品种种的标标准提提高和和完善善工作作，切实实提高高基本本药物物质量量。2010年年版与与2005年版版二部部增修修订情情况比比较表表药典收载品种新增品种保留上版品种修订品种修订幅度2005年版1967个327个1640个522个31.8%2010年版2135个270个1865个1500个77.5%2010年年版与与2005年版版药典典主要要项目目收收载情情况比比对表表增修订项目2005年版2010年版红外光谱鉴别原料药530580制剂173有关物质HPLC方法142707残留溶剂2497渗透压摩尔浓度445溶出度或释放度315414含量均匀度165219无菌检查方法107132细菌内毒素216372含量测定HPLC法359694目前有关关物质研研究存在在的主要要问题研究基础础薄弱杂质来源源不清杂质检查查方法缺缺乏针对对性杂质检查查结果难难以评价价需要提高高杂质研研究水平平，包括括杂质检检查方法法和验证证水平。。关注之一一:引入入杂质谱的概念ImpurityProfile（杂质谱谱）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.对存在于于药品中中所有已知杂质质和未知杂质质的总的描述。。杂质质控控理念的的变迁纯度控制制杂质控制制杂质控制制杂质谱控制第一次飞飞跃第二次飞飞跃︱︱杂质谱控控制的基基本要求求---杂质谱包包括药物物中所有有杂质的的种类、、含量、、来源及及结构等等信息。。----通过杂杂质谱分分析较为为全面地地掌握产产品中杂质概貌貌（种类、、含量、、来源和和结构等等）；----有针针对性地地选择合合适的分分析方法法，以确确保杂质质的有效效检出和确确认；----跟踪踪杂质谱谱对安全全性试验验或临床床试验结结果产生生的影响响，评估估杂质的的可接受水水平；----结合合规模化生生产时杂质谱谱的变化化，评估估杂质安安全性风风险，确确立安全全的杂质质控制水水平。原料药的的杂质谱谱---原原料药中中该药物物实体之之外的任任何成分分：⒈各种无无机杂质质来源：⑴工艺设设备、管管路的表表面材料料的脱落落和浸出出。⑵各个反反应起始始物和中中间体引引入⑶不洁净净的空间间和包装装材料引引入⒉各种有有机杂质质来源：⑴各个反反应起始始物和中中间体引引入（包包括有机机残留溶溶剂）⑵工工艺艺合合成成的的副副产产物物⑶降降解解物物---因因为为时时间间或或反反应应引引起起的的药药物物分分子子的的化化学学改改变变生生成成的的杂杂质质。。---光光照照、、温温度度、、酸酸、、碱碱、、氧氧化化或或还还原原、、水水分分、、或或者者与与辅辅料料、、容容器器接接触触反反应应产产生生的的物物质质⑷与与包包装装材材料料产产生生的的反反应应物物药物物制制剂剂的的杂杂质质谱谱---药药物物制制剂剂中中原原料料药药及及辅辅料料化化学学实实体体之之外外的的其其他他任任何何成成分分⒈各各种种无无机机杂杂质质来源源：：⑴工工艺艺设设备备的的表表面面材材料料的的脱脱落落和和浸浸出出。。⑵各各个个原原料料药药和和辅辅料料引引入入⑶不不洁洁净净的的空空间间和和包包装装材材料料引引入入⒉各各种种有有机机杂杂质质来源源：：⑴各各个个原原料料药药和和辅辅料料引引入入⑵不不洁洁净净的的工工艺艺设设备备引引入入（（清清场场不不干干净净））⑶降解物：---因为时时间或反应引引起的药物分分子的化学改改变生成的杂杂质。---光照、、温度、酸、、碱、氧化或或还原、水分分、或者与辅辅料、容器接接触反应产生生的物质⑷与包装材料料产生的反应应物原料药和制剂剂控制杂质的的各异原料药主要应应控制---⑴合成工艺中中的中间体和和副产物，特特别是后几步步合成工艺中的的⑵降解物药物制剂主要要应控制---⑴降解物⑵由原料药带带入且随时间间和环境的影影响会不断增增加的原料药的的中间体和副副产物⑶与包装材料料产生的反应应物关注之二:杂杂质检查方法法根据主成分及及杂质的理化化性质、化学学结构、杂质质的控制要求求，采用适当当手段将杂质质的信号放大大，易于辨认认和定量。化合物结构特特征、理化性性质、剂型特特征、工艺过过程、标准要要素、……综合设计、严严谨研究、规规范验证专属、灵敏、、准确、简捷捷。分析方法各有有局限，注意意不同原理分分析方法间的的相互补充和和验证。－《化学药物物杂质研究技技术指导原则则》杂质检查方法法的科学、适适用性是杂质质控制的关键键。在研究过程中中应该高度关关注:---该产品品是否在ICH成员国药药典有无收载载---其检查查方法与国内内药典或已批批准标准方法法的差异---进行系系统的比较研研究和规范的的方法学验证证在此基础上，，选择科学、适用、、高效的检查方法。。－CDE电子刊刊物《抗生素类药物物杂质控制研研究的技术要要求》方法之一:杂质对照品的使用杂质检查:HPLC法法、TLC法法、GC法过去:采用用主成分自身身对照法现在:越来来越多的标准准中采用已知知结构的杂质质对照品外标法---或用于于系统适用性性试验---或用于于杂质定位---或用于于外标法测定定该杂质的含含量已知杂质与未未知杂质区别别控制CDE发补实实例1.枸枸橼酸铋雷尼尼替丁胶囊经审查,本本品关物质检检查采用TLC法,专属属性及灵敏度度较差,建议议参照美国药药典31版盐盐酸雷尼替丁丁原料药有关关物质检查法法,重新进行行研究修订。。美国药典USP31版版，雷尼替丁丁原料药有关关物质检查方方法采用的是是HPLC法法，杂质对照照品法,9个个已知杂质。。名称相对保留时间雷尼替丁单硝基乙酰胺1

0.14雷尼替丁肟2

0.21雷尼替丁氨基乙醇l3

0.45雷尼替丁二胺4

0.57雷尼替丁S-氧化物5

0.64雷尼替丁N-氧化物6

0.72雷尼替丁复合硝基乙酰胺7

0.84雷尼替丁甲醛结合物8

1.36雷尼替丁二聚体9

1.75CDE发补实实例2.苯苯磺酸氨氯地地平/阿伐他他汀钙片经审查,建建议参照国外外药典采用的的混合杂质对对照品法,对对特定杂质质及非特定杂杂质分别进行行控制。美国药典USP对7个个已知降解产产物单独控制制了限度表.各降解产产物的相对保保留CDE电子刊刊物实例例.《氧氟沙星系系列药物有关关物质控制探探讨》BP---收收载了氧氟沙沙星杂质A、B、C、、D、E、F共6个已知知杂质，依次分别为为去哌嗪环、、去羧基、去去氟、氟取代代位置不同、、去甲基以及及氮氧化的化化合物。原料药采用TLC法控制制杂质A，采采用HPLC法控制其他他已知和未知知杂质。USP、JP---重重点关注了氧氧氟沙星的去去甲基化合物物,与BP的杂质E相相同,该化化合物为氧氟氟沙星的主要要降解产物，，光照下极易易产生。USP给出其其相应因子为为1.13。。CP2005版---没没有明确已知知杂质。2010版CP实例.

阿奇霉霉素原料药杂杂质控制近年，USP、EP、BP对阿奇霉霉素原料药有有关物质控制制越来越严格格，成为目前前杂质控制最最为严格的化化学药品之一一。各国药典阿奇奇霉素有关物物质控制情况况有关物质USP31EP6.0BP2008ChP2005检测方法方法1（电化学法检测）方法2（UV法检测）HPLC-UV法检测等度洗脱HPLC-UV法检测梯度洗脱TLC法特定杂质desosaminylazithromycin≤0.3％N-demethylazithromycin≤0.7％AzithromycinN-oxide≤0.40％杂质B≤2.0％杂质A，C，E，F，G，H，I，L,M，N，O，P≤0.5%杂质D和J之和≤0.5％杂质B≤2.0％杂质A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P≤0.5%杂质D和J之和≤0.5％未控制3’-(N,N-didemethyl)-3’-N-formylazithromycin≤0.30％3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer1）≤0.15％;3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer2）≤0.15％AzaerythromycinA≤0.50％3’-De(dimethylamino)-3’-oxoazithromycin≤0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin≤0.50%,杂质B≤0.50％3’-N-demethyl-3’-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤0.50％其他任一杂质（非特定杂质）≤1.0％≤0.2％≤0.2％≤0.2％最大杂质≤2％，其他任一杂质≤1％总杂质≤3.0％≤2.0％≤3.0％≤3.0％欧洲药典6.0版（HPLC法）要要求杂质总量量不得过3.0%，同时时规定杂质B≤2.0％，杂质质A、C、E、F、G、、H、I、L、M、N、、O、P≤0.5%，杂杂质D和J之之和≤0.5％，其它任任一杂质≤0.2％；BP07和08均收载原原料药标准，，BP07标标准与EP6.0相同，，BP08标标准做了很大大改进，测定定方法由等度洗脱改为为梯度洗脱，16种对照品品定位，对照品外标法法、杂质自身身对照法和主主成分自身对对照法相结合合，杂质定量量的准确性更更为可靠，限限度不变；USP30（（2007年年增补版）采采用HPLC法UV检测和电化学检测两种方式检测测有关物质，，要求杂质总总量不得过2.0%，同同时规定四种特定杂质质限度在不超过过0.15%～0.3%之间，其它它任一杂质≤≤0.2％；；USP31更更新了有关物物质检查项，，要求杂质总总量不得过2.0%，同同时规定九种特定杂质质限度在不超过过0.15%、0.15%、0.25%、0.30%、0.40%、、0.50%之间，其它它任一杂质≤≤0.20％％；CP2005版阿奇霉素素标准仍采用用TLC法控制有关物物质，要求最最大杂质不得得过2%，其其它单个杂质质不得过1%,未控制总总杂质。CP2010版修订订了该品有关关物质检查项项系统适用性试试验中用对照品定位系统适用性试试验中各杂质质的相关信息息杂质名称相对保留时间校正因子红霉素A偕亚胺醚ErythromycinAIminoether0.270.4杂质I+JN-去甲基阿奇霉素（N-Demethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素(Desosaminlyazithromycin）0.361.0杂质H3’-N-[[4-acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’-N-Demethylazithromycin,阿奇霉素杂质Gx，0.610.1杂质BAzithromycinB,阿奇霉素B1.531.0系统适用性试试验附图方法之二:梯梯度洗脱法法的使用---有有效检出出极性相相差悬殊殊的系列列杂质---验验证等度度洗脱法法对各类类杂质的的检出能能力CDE发发补实例例1.注注射用用头孢地地嗪钠本品有关关物质检检查采用用HPLC法,建议由由等度洗洗脱改为为梯度洗脱脱,并与等等度洗脱脱的方法法进行对对比研究究。CDE发发补实例例2.匹匹多莫莫德本品有关关物质检检查采用用HPLC法,建议议参照国国外药典典,由由等度洗洗脱改为为梯度洗脱脱,并与等等度洗脱脱的方法法进行对对比研究究。照高效液液相色谱谱法试验验，以氨氨基硅烷烷键合硅硅胶为填填充剂，，柱前接接以十八八烷基（（或氨基基）硅烷烷键合硅硅胶为填填充剂的的预柱（（5cm×4.6mm或2cm×4.6mm）,以0.01mol/L磷酸酸二氢铵铵（用10％磷磷酸调节节pH值值至3.0）为为流动相相A；乙乙腈为流流动相B，按梯梯度洗脱脱方法，，梯度条条件如下下：检测波长长为210nm，理论论板数按按匹多莫莫德峰计计算应不不低于20000，各各已知杂杂质峰之之间的分分离度及及匹多莫莫德峰与与相邻杂杂质峰的的分离度度均应符符合要求求。时间流动相A流动相B流速

0.095.05.00.710.090.010.01.025.080.020.01.030.090.010.00.72010版CP实例.总数有关物质HPLC梯度洗脱原料药272712制剂423617头孢菌素素的有关关物质检检查总数有关物质HPLC梯度洗脱原料药202011制剂282315碳青霉烯烯与单环环β-内酰酰胺类有有关物质质检查总数有关物质HPLC梯度洗脱原料药221制剂221青霉素类类与酶抑制剂有关物质质检查方法之三三.采采用多种手段段进行杂质质种类和含量的的比较由杂质多多样性复复杂性和和方法局局限性所所决定单一方法法不能满满足多个个杂质的的检测时时，可采采用两种种或两种种以上的的方法互互为补充充，控制制杂质同一方方法采采用不不同的的测试试条件件如:正正相HPLC、、反相相HPLC、不不同流流动相相的反反相HPLC等等分离技技术与与检测测手段段联用用如:HPLC、GC、、LC-MS、、GC-MS、HPLC-DAD、、CE等高新技技术和和方法法的采采用如:新新增离离子色色谱法法，核核磁共共振波波谱法法、拉拉曼光光谱法法等CDE电子子刊物物《抗生素素类药药物杂杂质控控制研研究的的技术术要求求》---建议采采用LC/MS、二极管管阵列列监测测器，以及及在研研品与与研究究对照照产品品混合进进样等多种方方法从不同同侧面面综合合判断断，并并以列列表方方式全全面反反映研研究结结果，，综合合分析析二者者所含含杂质质种类类和含含量的的差异异，进进而评评价其其质量量的差差异。。在上述述规范范研究究的基基础上上，结结合相相关技技术指指导原原则，，制定定科学学合理理的杂杂质限限度。。CDE“新药申申报与与审评评技术术”论文文—《化学药药品杂杂质研研究思思路探探析》中国药药典、、国家家药品品标准准等:已知杂杂质：：奥美美拉唑唑磺酰酰化物物（氧化产产物）等分析方方法：：HPLC法，，检测测波长长为280nm，规规定奥奥美拉拉唑峰峰与奥奥美拉拉唑磺磺酰化化物峰峰的分分离度度实例:注注射射用奥奥美拉拉唑钠钠方法补补充：：欧洲药药典、、英国国药典典收载载的TLC法－－奥奥美拉拉唑的的还原产产物2010版版CP生化化药实实例.肝素钠钠--采采用分离效效能更更高的的离子色谱法色谱条件：IonPacAS11戴安阴离子子分析柱，250×2mmIonPacAG11戴安阴离子子保护柱，50×2mm流动相A：0.04%NaH2PO4，pH3.0流动相B：0.04%NaH2PO4/14%NaClO4，pH3.0梯度洗脱流速：0.22mL/min检测波长:202nm实际样品测定定谱图肝素钠产品中中多硫酸软骨骨素的测定（（按照2010年中国药药典）样品前处理：：取样品，，制成20mg/mL的水溶液。。肝素钠粗产品品中多硫酸软软骨素的测定定样品前处理：：称取样品0.1g，加加水2.5mL，混匀匀溶解后加2.5mL乙腈，混匀匀后，于冰箱箱中沉降10min，，取出后用10000rpm高速速离心机离心心10min，取上层清清液4mL，用氮气吹吹干后，用水水定容至8mL，定容容后的液体过过0.22μμm尼龙滤滤膜，之后过过OnGuardRP柱，滤液上上机分析。关注之三:杂杂质研究对照用样品－CDE电子刊刊物《抗生素类药物物杂质控制研研究的技术要要求》主要针对仿制制药（1）首选原研产品，如果原研企企业产品已经经进口中国，，可采用原研研进口品；（（2）如果果无法获得原原研产品或者者原研进口产产品，可以采采用ICH成员国国的上市产品品，即美国、欧欧盟或日本等等国的同品种种仿制产品。。如果上述国国家产品已经经进口中国，，可采用进口口品。

（3）如果国内内企业采用上述产地的无无菌原料，进进行分装的无无菌粉针，也可采用该该企业产品作作为杂质研究究对照样品。。对于其他制制剂，因可能能采用的辅料料、溶剂比较较复杂，并使使用可能产热热的某些工艺艺，即使采用用进口原料制制得的制剂，，其杂质谱也也可能与国外外样品有差异异，对于上述述制剂，仍建建议采用上述述第(1)、、(2)种研研究对照样品品。（4）如果该该仿制药品仍仍在上述ICH成员国上上市，申请人人未采用其上上市品作为杂杂质研究对照照样品，而采采用其他产地地的样品（包包括国内产品品）作为杂质质研究对照样样品，一般不不予认可。（（5）如果果该仿制药品品未在上述ICH成员国国上市，即企企业无法获得得符合上述要要求的国外样样品、进口样样品或者国产产样品时，则则建议充分考考虑立题合理理性的前提下下，按照新药药的杂质研究究的技术要求求，采用多家国内上市市制剂，进行深入的的杂质研究和和控制，新报报产品的质量量应不低于多多数国内企业业产品的质量量。

（6））如果该药物物已收载于EP、BP、、USP、JP等国际通通用药典，且该药典标标准中对有关关物质进行了了良好的控制制，例如英国国药典纳入的的阿奇霉素明明确了16种种已知杂质的的限度，此种种情况下可参参考药典方法法进行申报药药品有关物质质的控制，但但需提供杂质质对对照照品品（（或或杂杂质质定定位位对对照照液液））的的来来源源和和相相关关证证明明。关注注之之四四:复方方制剂剂的的杂杂质质研研究究1)现现有有国国家家质质量量标标准准中中多多数数复复方方制制剂剂没没有有相相应应有有关关物物质质控控制制2)虽虽有有控控制制，，但但没没有有考考虑虑复复方方制制剂剂的的特特点点，，研研究究思思路路与与单单方方制制一一般般没没有有明明显显区区别别方方法法3)专专属属性性欠欠佳佳4)杂杂质质归归属属控控制制少少，，笼笼统统控控制制为为主主2005年年版版药药典典二二部部收收载载化化学学药药物物复复方方制制剂剂的的有有关关物物质质检检查查项项的的情情况况收载复方制剂品种(个)已建有关物质检查项的品种(个)比例621016.1%2005年年版版药药典典二二部部收收载载化化学学药药物物复复方方制制剂剂有有关关物物质质检检查查项项的的具具体体情情况况甘油油果果糖糖注注射射液液----紫紫外外-可可见见分分光光光光度度法法测测定定5-羟羟甲甲基基糠糠醛醛左炔诺孕酮酮炔雌醚片片----TLC法法,没有杂杂质归属,配有二个个对照品溶溶液,与哪哪个对照品品溶液比较较,未表述述清楚,无无法判断阿莫西林克克拉维酸钾钾片----HPLC法,梯梯度,仅检检查阿莫西西林的杂质质,单个杂杂质的量不不得大于2.0%,杂质总总量不得大大于5.0%注射用阿莫莫西林钠/克拉维酸酸钾----HPLC法,梯梯度,仅检检查阿莫西西林的杂质质,单个杂杂质的量不不得大于2.0%,杂质总总量不得大大于5.0%复方阿米三三嗪片----包芯芯片,分离离外层片及及片芯,分分别TLC法测定多巴丝肼片片----HPLC法,检查查盐酸苄丝丝肼的盐酸酸丝肼与盐盐酸三羟苄苄基苄丝肼肼二个已知知杂质萘普待因片片----TLC法法,检查含含量较大成成分萘普生生的单个杂杂质:主成成分自身对对照比较(限度0.5%)及萘普生生的已知杂杂质6-甲甲氧基2-萘乙酮(限度0.1%)铝镁司片----比比色法,检检查阿司司匹林的已已知有关物物质水杨酸酸注射用头孢孢哌酮钠/舒巴坦钠钠----HPLC法,所有有杂质峰面面积与对照照溶液中二二个主成分分峰面积之之和比较,不得大于于5倍(5.0%)。注射用氨苄苄西林钠/舒巴坦钠钠----HPLC法,单个个杂质峰面面积与对照照溶液中二二个主成分分峰面积之之和比较,不得大于于1.5倍倍(1.5%);各杂杂质峰面积积的和与对对照溶液中中二个主成成分峰面积积之和比较较,不得大大于2.5倍(2.5%)。中国药典与与美国药典典对复方制制剂中杂质质

控制规规定的比较较品名杂质检查项目中国药典规定美国药典规定复方卡托普利片卡托普利二硫化物4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺胺无控制要求无控制要求HPLC法测定,其含量小于或等于3.0%HPLC法测定,其含量小于或等于1.0%复方泛影葡胺注射液游离碘碘化物游离芳香胺重金属细菌内毒素淀粉指示剂法测定,供试液不得即时显蓝色目视比色法测定,供试液的颜色不得比对照液更深无控制要求无控制要求无控制要求指示剂法测定,供试液的颜色不得比对照液更深指示剂法测定,其含量小于或等于0.002%分光光度法测定,其含量小于或等于0.05%比色法测定,其含量小于或等于0.002%泛影葡胺含量低于60%时,其含量应小于或等于1.8USPEU·mL-1泛影葡胺含量超过60%时,其含量应小于或等于3.6USPEU·mL-1复方盐酸阿米洛利片4-氨基-6-氯-1,3-苯基二硫酰胺无控制要求HPLC法测定,其含量小于或等于1.0%复方制剂杂杂质控制的的主要难点1)相对复复杂2)准确定定量困难建立简单有有效的分析析方法，同同时分离、、检出所有有的杂质并并准确定量量更加困难难。3)要使用用杂质对照照品由于归属和和定量方面面的复杂性性，不可避避免的要用用到较多的的杂质对照照品。重点关注:杂质的来源归属研究例.CDE电子刊刊物《化学药物复复方制剂杂杂质来源归归属研究的基本思路路》1.杂质的的分析预测测制剂中需重重点关注的的杂质是降解产物----对所有主药药的理化性性质、稳定定性影响因因素等进行行较详细的的文献调研研或进行必必要的预试试验;----结合合处方筛筛选和工工艺研究究的结果果;----了解解各处方方中主药药的稳定定性情况况;----掌握握各主药药杂质产产生的原原因及主主要的降降解产物物;----明确确在处方方条件和和生产工工艺中不不同成分分是否存存在相互互作用;----辅料料是否影影响主要要成分的的稳定性性等。2.通通过特定定试验对对杂质的的来源进进行归属属检测方法法的选择择:复方制剂剂杂质检检测采用用的常用用方法是是HPLC法---检检测器的的选择：：检测器器多为UV检测测器、DAD检检测器、、蒸发光光散射检检测器等等。其中中DAD检测器器和蒸发发管散射射检测器器在杂质质检查中中具有独独特的优优点---检检测波长长的选择择：应选选用对各各杂质均均有较强强吸收的的波长作作为检测测波长，，当一个个测定波波长无法法兼顾所所有杂质质时，可可选用不不同波长长分别测测定必要时应应采用梯梯度洗脱脱方法，，或采用用不同的的色谱条条件对杂杂质进行行分离检检查1)分分别测定定各原料料药、原原料药按按处方比比例混合合物、辅辅料、原原辅料混混合物、、制剂样样品在确确定的杂杂质检查查色谱条条件下的的HPLC图谱谱，对上上述图谱谱进行对对比研究究，以确确定制剂剂色谱图图中辅料料峰、由由各原料料药引入入的杂质质峰。注意:---通通过比较较各原料料药的HPLC图谱与与原料药药混合物物的HPLC图图谱初步步确定原料药之之间是否否有相互互作用；---通通过比较较原料药药混合物物的HPLC图图谱、辅辅料的HPLC图谱以以及原辅辅料混合合物的HPLC图谱，，初步确确定原辅料之之间是否否有相互互作用；---通通过比较较原辅料料混合物物的HPLC图图谱与制制剂的HPLC图谱，，初步确确定制剂过程程是否引引起主药药的降解解和杂质质的增加加。2)对对各原料料药、原原料药按按处方比比例混合合物、辅辅料、原原辅料混混合物、、制剂分分别进行行光、热热、湿影响因素素试验，测定试试验前后后样品的的HPLC图谱谱并进行行比较分分析---可可明确制制剂中各各药物在在强光、、高温、、高湿条条件下的的主要降解解产物，对复方方制剂中中的降解解产物进进行归属属---并并通过上上述比较较研究，，基本确确定药物物与药物物之间、、药物与与辅料之之间在剧剧烈条件件下是否否存在相相互作用用，是否否产生新的杂质质3)对对各原料料药、原原料药混混合物、、辅料、、原辅料料混合物物、制剂剂分别进进行稳定定性加速试验验（试验条条件一般般选择40℃，，相对湿湿度75％），，测定不不同时间间样品的的HPLC图谱谱并进行行比较分分析，并并与制剂剂长期留留样试验验样品的的测定结结果进行行比较。。通过这这些研研究工工作，，可进进一步步明确确复方方制剂剂中各各杂质质的归属，明确确各药药物在在加速速试验验条件件下及及一般般贮藏藏条件件下的的主要降降解产产物。实例1:CDE电电子刊刊物《《关关于呼吸系系统药物复复方制制剂质质量研研究的的几几点考考虑》》这类复复方制制剂的的药物物组成成一般般包括括:减少鼻鼻充血血的药药物----盐盐酸伪伪麻黄黄碱，，抗过敏敏药物物----马马来酸酸氯苯苯那敏敏、盐盐酸非非索非非那定定、氯氯雷他他定、、地氯氯雷他他定等等，解热镇镇痛药药物----阿阿斯匹匹林、、对乙乙酰氨氨基酚酚等。对稳定定性较较差或或在生生产制制备过过程中中容易易降解解的主主药成成分采采用恰恰当的的方法法进行行重点点研究究和检检查，，并对对杂质质峰进进行必必要的的归属属。如处方方中的的对乙酰酰氨基基酚在制粒粒过程程中容容易降降解，，产生生有毒毒性的的对氨氨基酚酚，所所以应应该对对已知知降解解产物物―――对氨氨基酚酚的检检查作作为已已知杂杂质严严格的的控制制对处方方中较较稳定定成分分的杂杂质可可视研研究结结果不不作为为重点点检查查对象象如处方方中的的愈创木木酚甘甘油醚醚（该成成分非非常稳稳定，，在制制剂的的生产产和储储存条条件下下一般般不降降解））一般般可不不要求求质量量标准准中对对其杂杂质进进行检检查实例2:CDE““心血管管药物物临床床试验验专栏栏”论文文—《复方心血管管药物的的质量量研究究与评评价》已