新版GM解析及应对国际检查胡廷熹

在药品生产中如何实施GMP管理和应对国际检查胡廷熹教授中国药科大学/澳门大学ⅠGMP简介1GMP的基本内容2重要性3国内外推广实施情况Ⅱ符合GMP标准的企业组织形式设计和人员素质要求1组织中运作特点（应有质量、生产、工程设备、物料控制、行政管理、研发、销售和财务等八条线）2人员的学历要求3人员的经历要求4如何组织GMP培训Ⅲ硬件管理1厂房设施方面2设备方面3物料如何控制Ⅳ软件管理1建立一个良好的质量部（组织网络和人才）2生产管理中如何防止污染和混药3销售人员应具备的品质4运行验证管理的方法Ⅴ应对国际《GMP》检查

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国际主要药品管理机构的介绍

美国FDA、欧洲EDQM、澳大利亚TGAⅤ应对国际《GMP》检查2

国际GMP与我国GMP的比较序号内容国际GMP中国GMP1质量管理体系建立全员参与的、有效的质量管理体系，与ISO9000一致。（2.11）有要求，不一致。2质量管理部门职责更权威，更具体，与质量有关的文件均要由质量管理部门审核批准。（2.12/3.12）直属企业负责人领导，但职权不细，且在企业的权威实质上较差。3原料药生产Q7a专门为API生产而制订的GMP，并对API作了定义和分类（1.2/1.3）没有单独的规范，仅在“附录四”中体现。4产品质量审核要求定期自检(InternalAudits/SelfInspection)和对产品质量进行审核（ProductQualityPreview）。(2.4/2.5)只规定自检（SelfInspection)，审核为自检的更高级活动。Ⅴ应对国际《GMP》检查2国际GMP与我国GMP的比较序号内容国际GMP中国GMP5计算机控制系统验证有要求（5.4）目前暂无硬性规定。这方面国内企业普遍较差。6起始物料应明确规定该API的起始物料及引入步骤（1.3），即工艺验证的起点。无规定。7适用范围适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以后的步骤，范围明确。药品制剂生产的全过程，原料药生产中影响成品质量的关键工序。定义不够清晰明确。Ⅴ应对国际《GMP》检查3国际《GMP》检查中应注意的一些问题3.1应配备一名合格的翻译人员或检查协调人（IC，InspectionCoordinator）3.2申报文件与现场一致性3.3仪器校验3.4签名3.5记录3.6检查时可以做的事情3.7检查中不可以做的事情

3.8检查时检查员可以看的内容3.9检查时检查员不可以看（企业可以拒绝）的内容VI中国《药品生产质量管理规范》

修订版内容变化介绍摘要要GMP修订订后后的的一一般般原原则则变变化化药品品洁洁净净级级别别划划分分及及无无菌菌作作业业要要求求方方面面的的变变化化一、、GMP修订订后后的的一一般般原原则则变变化化1．将将符符合合注注册册要要求求定定为为遵遵循循GMP规范范的的根根本本目目的的第二二条条本本规规范范是是药药品品生生产产企企业业对对药药品品质质量量和和生生产产进进行行控控制制和和管管理理的的基基本本要要求求，，目目的的是是确确保保持持续续稳稳定定地地生生产产出出适适用用于于预预定定用用途途、、符符合合注注册册批批准准要要求求和和质质量量标标准准的的药药品品，，并并最最大大限限度度减减少少药药品品生生产产过过程程中中污污染染、、交交叉叉污污染染以以及及混混淆淆、、差差错错的的风风险险。。第七七条条药药品品生生产产企企业业应应建建立立质质量量目目标标，，将将药药品品注注册册中中有有关关安安全全、、有有效效和和质质量量的的所所有有要要求求，，系系统统地地贯贯彻彻到到药药品品生生产产、、控控制制及及产产品品放放行行发发放放的的全全过过程程中中，，确确保保所所生生产产的的药药品品适适用用于于预预定定的的用用途途，，符符合合药药品品注注册册批批准准的的要要求求和和质质量量标标准准，，不不让让患患者者承承受受安安全全、、疗疗效效和和质质量量的的风风险险。。1．将将符符合合注注册册要要求求定定为为遵遵循循GMP规范范的的根根本本目目的的注册册批批准准要要求求包包括括：：工工艺艺、、处处方方、、关关键键控控制制参参数数、、钟钟控控及及成成品品检检验验标标准准、、原原辅辅料料包包材材、、成成品品储储存存于于运运输输条条件件等等2．强强化化质质量量管管理理体体系系,首次次提提出出质质量量保保证证的的概概念念参照照WHO及欧欧盟盟GMP，提提出出质质量量管管理理体体系系的的要要求求明确确质质量量管管理理、、质质量量保保证证、、GMP、质质量量控控制制；；明确确质质量量管管理理范范围围：：将将符符合合注注册册要要求求作作为为本本规规范范执执行行的的宗宗旨旨，，而而不不是是仅仅仅仅是是产产品品质质量量标标准准；；要求求企企业业的的质质量量工工作作围围绕绕质质量量目目标标进进行行；；界定定质质量量保保障障应应包包含含GMP及本本规规范范以以外外的的其其因因素素；；2．强强化化质质量量管管理理体体系系,首次次提提出出质质量量保保证证的的概概念念彼此此关关系系：：质量管理质量保证GMP质量控制3.动态态的的GMP要求求洁净净厂厂房房的的级级别别将将与与WHO的GMP一致致，，由由98版的的只只是是静静态态监监测测变变为为动动静静结结合合；；强调调变变更更控控制制、、偏偏差差管管理理、、年年度度产产品品回回顾顾、、批批放放行行管管理理、、验验证证状状态态维维持持、、预预防防维维修修等等SFDA的飞飞行行检检查查要要求求厂厂家家时时刻刻满满足足GMP要求求4．强化化质质量量部部的的质质量量否否决决权权，，强调调关关键键岗岗位位上上人人员员职职责责，增增加加产产品品放放行行责责任任人人质量量否否决决权权主主要要体体现现在在：：审核核并并放放行行原原辅辅料料、、包包装装材材料料、、中中间间产产品品、、待待包包装装产产品品和和成成品品；；批准准和和监监督督物物料料的的供供应应商商；；批准准质质量量标标准准、、取取样样方方法法、、检检验验方方法法和和其其它它质质量量管管理理规规程程；；审核核和和批批准准所所有有与与质质量量有有关关的的变变更更；；确保保所所有有重重大大偏偏差差已已经经过过调调查查并并得得到到及及时时处处理理；；4．强化质量部的的质量否决权权，强调关键岗位位上人员职责责，增加产品放放行责任人关键岗位人员员包括关键人人员包括：企业负责人、、生产管理负负责人、质量量管理负责人人和药品放行行责任人；产品放行责任任人相当于欧欧盟GMP中的QP（QualifiedPerson)和日本GMP中的（LicensedPharmacist）5.增加了委托生生产与委托检检验的管理要要求基本要求：为避免因误解解而影响产品品或工作质量量，委托生产产或检验必须须正确界定、、经双方同意意并严格控制制。委托方和和受托方必须须签订书面合合同，明确规规定各方的职职责。合同必必须明确说明明药品放行责责任人在批准准放行销售每每一批产品时时，如何履行行其全部职责责。应有书面合同同，阐明委托托生产或委托托检验的内容容及相关的技技术事项。委托生产与委委托检验的所所有活动，包包括在技术或或其它方面拟拟采取的任何何变更，均应应符合有关药药品注册批准准的要求5.增加了委托生生产与委托检检验的管理要要求。对委托方、受受托方及合同同的内容都有有明确的要求求；中国的现状与与日本药事法法规修订前的的现状类似，，一但新药证证书持有者与与生产厂相剥剥离，委托加加工才能真正正变成一产业业6.强调供应商的的审计与批准准，强调原原辅料应从有有资质的生产产商中购买供应商选择：：必须按规定的的质量标准从从经质量管理理部门批准的的供应商商处采购；应尽可能直接接向生产商购购买（112条）供应商变更：：物料供应商商应相对固定定，改变物料料供应商应按按书面规程对对新的供应商商进行现场审审计和质量评评估，必要时时，还应对药药品进行稳定定性考察，并并经过药品监监督管理部门门的批准。改改变原料的生生产商还应符符合相关法规规的规定。（（112条）7.验证部分已明明确要求验证证状态的维持持、要注重影影响产品的关关键因素、应应采取经过验验证的生产工工艺验证状维持的的要求体现在在：要求关键工艺艺进行定期再再验证；生产工艺在使使用规定的原原辅料和设备备条件下，应应能始终生产产出符合质量量要求的产品品；关键因素变更更时要考虑再再验证；应书面承诺验验证状态维持持；再验证计划要要考虑产品年年度回顾；7.验证部分已明明确要求验证证状态的维持持、要注重影影响产品的关关键因素、应应采取经过验验证的生产工工艺根据影响产品品的关键因素素，提出增加加的验证要求求：厂房及公用设设施和定制设设备的设计确确认（DQ）；清洁验证；计算机及自控控系统的验证证；8．推荐了一些些适当的技术术手段，管理理措施以防止止交叉污染。。第二百一十四四条强调：采用密闭系统统生产；干燥设备的进进风口应有空空气过滤器，，出风口应有有防止空气倒倒流装置；生产过程中应应避免使用易易碎、易脱屑屑、易长霉器器具；使用筛筛网时，应有有防止因筛网网断裂而造成成污染的措施施；液体制剂的配配制、过滤、、灌封、灭菌菌等工序应在在规定时间内内完成；采用经过验证证并已知效果果的清洁和去去污染规程进进行设备清洁洁；9.对GMP的具体实施提提出了很多细细节方面的要要求,使其更有可操操作性人员职责；培训；GMP文件（如工艺艺规程等）；；实验室管理；；取样留样；供应商的评估估审计——等等二、药品洁净净级别划分及及无菌作业要要求方面的变变化98版GMP与修订版草稿稿比较

静态动态等级

尘粒最大允许数/m3

0.5um5um0.5um5umA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定Cleanlinessclassificationandlimitin

ChinaGMPCleanlinessClassAtrestAtrestAtrestParticlesize/m3AirBornSettlePlate≧0.5μm≧5μmCFU/m3CFU/PlateClass1003,500051Class10,000350,0002,0001003Class100,0003,500,00020,00050010Class300,00010,500,00060,000-----15微生物建议限度等级空气样品CFU/m3沉降碟（90mm)CFU/4hrs接触碟（55mm)CFU/碟5指手套（CFU/手套）A<3<3<3<3B10555C1005025-D20010050-98版修订版空气部部分修订版微生物物部分主要差距洁净级别的划划分98GMP有30万级动态检测98GMP只有静态检测测微生物合格指指标修订版的微生生物检测都是是动态指标，，有些要求比比98版的动态要求求还要严相应的剂型要要求98版非无菌制剂剂要求：非无菌药品是是指法定药品品标准中未列列无菌检查项项目的制剂。。(1)100,000级：非最终灭灭菌口服液体体药品的暴露露工序；深部部组织创伤外用用药品、眼用用药品的暴露露工序;除直肠用药外外的腔道用药药的暴露工序序。(2)300,000级：最终灭菌菌口服液体药药品的暴露工工序；口口服服固体药品的的暴露工序；；表表皮外用用药品暴露工工序；直直肠肠用药的暴露露工序。(3)直接接触药品品的包装材料料最终处理的的暴露工序洁洁净度级别应应与其药品生产环环境相同修订订版非无菌制制剂要求:修订版GMP对非无菌制剂剂的要求：口服液体、固固体、腔道用用药（含直肠肠用药）、表表皮外用药品品暴露工序及及其直接接触触药品的包装装材料最终处处理的暴露工工序区域，可可参照“无菌菌药品”附录录中D级洁净区的静静态要求设置置。无菌作业要求求方面的差距距对比98版GMP修订版GMP眼剂为非无菌制剂眼剂为无菌制剂只是对不同无菌作业的洁净级别进行了一般性的规定对各种无菌作业从人员、设备、工艺、物料及检验角度提出了具体要求VII国际审计、注注册和认证中中

质量体系系（QA和QC），设施设备备和生产、物物料和包装系系统中常用的的SOPQualitySystem质量系统（QA和QC）1DocumentManagementProcedure(including:Preparationofstandardoperatingprocedure;Documentpreparationandcontrol;Preparationofsitemasterfile)文件管理规程（内含：⑴标准操作规程（SOP）的制定；⑵各项文件的制定和控制；⑶现场主文件的制定）2Goodrecordingpractice(including:batchrecordpreparation,distributionandcontrol)良好的记录实践（包括：批记录的制定、分发和控制，见22）3Personaltrainingprocedure(withrecord)人员培训规程（附记录）4Changecontrolprocedure变化的控制规程5Deviationhandlingprocedure偏差处理规程6Qualitymanagementsystem(organizationstructureandfunction)质量管理系统（组织结构和职能）7Rawmaterialandintermediatereleaseprocedure原料，中间体放行规程8Finalproductreleaseprocedure产品放行规程9Qualityriskmanagementprocedure质量风险管理规程10Selfinspectionandinternalauditprogram自检和内部审计提纲11Validationmanagementprocedure(including:processvalidation)验证管理规程（包括工艺验证）12Unqualifiedproductmanagementprocedure不合格品处理规程13Productrecallmanagementprocedure产品回收管理规程14Productreturnmanagementprocedure产品退货管理规程15Supplierreview,approvalandauditmanagementprocedure供应商审批和审计管理规程16Handlingofmarketcomplaints市场投诉处理17Annualproductreview年度产品评审18Responsibilitiesandjobdescription工作人员职责19Personalhealthandhygiene个人卫生和健康20Qualificationofexternalconsultantandcontractors外部顾问和合同合作者的确证21Instrumentalcalibrationmanagementandhandlingoferrorsincalibrationsystem仪器校正管理和校正系统错误的管理22Batchrecordpreparation,distributionandcontrol批记录的制定、分发和控制23Reprocessingandreworking返工和再加工24PreparationsofSpecifications,StandardTestingprocedure,GeneraltestProcedure,certificateofanalysis规格、标准实验规程、一般实验规程和分析证书的制定25Handlingofretentionsamples保留样品的处理26Handlingofstandard标准的处理27Handlingofoutofspecificationlaboratoryresults实验室结果不合规定的处理28Stabilitystudyandretest/expirydatingoffinishedgoods稳定性研究和制成品的再试期和失效期29Samplingprocedureforrawmaterial,packingmaterialsandfinishedgoods原辅料、包装材料和成品的取样规程30Laboratoryequipmentcalibrationandpreventivemaintenance实验室设备的矫正和预防维护31Analyticalmethodvalidation分析方法的验证32Validationandhandingofcomputerizedsystem计算机系统的验证和处理33Handlingoflaboratoryrawdata检验室原始数据的处理34Handlingofreagentsandstandard试剂和标准的处理35Handlingofsamplefortesting受试样品的处理36Rawmaterialspecification原辅料的规格Facility、equipmentandproduction设施设备和生产37Identificationofroom/eq