分子靶向抗肿瘤药物十年课件

分子靶向抗肿瘤药物十年分子靶向抗肿瘤药物十年细胞毒分子靶向肿瘤药物

20112011GleevecIressaAvastin细胞毒分子靶向肿瘤药物20112肿瘤治疗新手段——分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向

常规化疗肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。肿瘤治疗新手段——分子靶向药物分子靶向肿瘤分子靶向治肿瘤治疗新手段——分子靶向药物肿瘤分子靶向药物分类作用主要环节作用机制或靶点代表性药物细胞增殖抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、Cyclin活性HMK1275细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)

Marimastat致病基因抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸，SiRNA修复、敲除致病基因

同源重组，基因敲除肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信号传导通路PKCISIS3521RAS途径EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin肿瘤治疗新手段——分子靶向药物肿瘤分子靶向药物分类作用主要环肿瘤治疗新手段——分子靶向药物表3.分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物分子靶向药物作用靶点DNA,RNA或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片断选择特异性差强治疗效果差别很大效果明显不良反应消化道和造血系统少有，但独特反应1997年11月,美国FDA批准Genentech公司的Rituximab（美罗华、利妥昔单抗)用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤（NHL）,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。肿瘤治疗新手段——分子靶向药物表3.分子靶向药物与传统化疗药理想的分子靶向药物高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物理想的分子靶向药物高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理分子靶向治疗的难题寻找特异性靶点肿瘤诊断癌基因突变人源化分子靶向治疗的难题分子靶向治疗的难题寻找特异性靶点肿瘤诊断癌基因突变人源化分子主要靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220032004200520062007美罗华MabThera希罗达Xeloda赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa特罗凯Tarceva爱必妥Erbitux主要靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220肿瘤靶向治疗的概念靶向治疗（targetedtherapy）：针对细胞受体、关键基因和调控分子等特异性位点（靶标）的治疗从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。肿瘤靶向治疗的概念靶向治疗（targetedtherapy内科治疗的新靶点1、抗EGFR单克隆抗体美罗华(淋巴瘤)、赫赛汀(乳腺癌)、C225(转移性结直肠癌)2、EGFR-TK酶抑制剂伊马替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST爱罗替尼（Tarceva）NSCLC吉非替尼（irresa）NSCLC索拉菲尼（Surafinib)肾癌、肝癌索坦（Sutent)（Sunitinib)GISTs,肾癌凡德他尼（Vandetanib,Zactima)NSCLC拉帕替尼(Lapatinib)乳腺癌3、抗肿瘤新生血管制剂血管内皮抑素－恩度NSCLC单克隆抗体－贝伐单抗（Avastin）大肠癌、NSCLC4、促分化和凋亡诱导剂内科治疗的新靶点1、抗EGFR单克隆抗体癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型

耐药性分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗癌基因依赖型肿瘤分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药物十年启示——一种肿瘤、一个基因、一个药物乳腺癌——HER2慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL恶性黑色素瘤——B-RAF癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出癌基因依赖型肿瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLSB-RAFMelanoma,thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddicti乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达讨论：赫赛汀和拉帕替尼乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一讨论：赫赛拉帕替尼体内抗肿瘤的主要作用机制拉帕替尼：小分子的酪氨酸激酶（TK）抑制剂作用靶点：HER1、HER2作用机制：穿过细胞膜、可逆结合到胞质中TK上ATP结合部位，直接抑制TK的磷酸化，从而阻断后续的信号传导，从而提高凋亡、减少细胞增殖VogelC,ChanA,GrilB,etal.JpnJClinOncol2010;40:999-1013讨论：赫赛汀和拉帕替尼？拉帕替尼体内抗肿瘤的主要作用机制拉帕替尼：小分子的酪氨酸激酶曲妥珠单抗曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体。乳腺癌约有1/4的病人Her-2基因过度表达，临床表现为恶性度较高，容易转移和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。大量临床资料证实赫赛汀单用在乳腺癌的有效率是21％，但最精彩的是它与化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，使原来无效的病人再次获得缓解明显的提高了AC（环磷酰胺＋阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存时间。曲妥珠单抗曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌NK细胞：自然杀伤细胞；ECD：胞外域蛋白；ADCC：抗体依赖性细胞毒性；p95HER2：截断型HER2与拉帕替尼双靶点作用机制不同，赫赛汀特异性作用于HER2，疗效确切并避免抗HER1的不良反应1与拉帕替尼只能阻断信号通路途径不同，赫赛汀同时具备免疫途径和信号通路途径2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌3KostyalD,WeltRS,DankoJ,etal.MedOncol.2012.29(3):1486-94.SachdevJC,JahanzebM.ClinBreastCancer.2012.12(1):19-29.3.SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制①激活ADCC，聚集免疫细胞并杀伤肿瘤细胞：赫赛汀与肿瘤细胞表面HER2结合后，末端的Fc片段可与自然杀伤细胞（NK细胞）表面的Fcγ受体结合，激活NK细胞，促进NK细胞对抗体结合肿瘤细胞的杀伤作用SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.②抑制p95HER2形成，阻断信号转导通路：赫赛汀与HER2结合后，蛋白酶无法分解HER2胞外域（ECD），从而抑制p95HER2形成及其后续信号增强，阻止肿瘤细胞增殖和存活赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制①激活ADCC，聚集免赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制

SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.③阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖：赫赛汀与HER结合后，可抑制HER2激活/磷酸化，阻止下游信号通路引发的细胞无限增殖和细胞存活延长等，从而抑制肿瘤细胞增殖④阻止血管生成，抑制肿瘤生长：赫赛汀可抑制促血管生成因子形成、促进抗血管生成因子形成，从而阻止血管生成，抑制肿瘤生长赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制SpectorNL,B赫赛汀®与拉帕替尼作用机制比较赫赛汀®治疗HER2阳性乳腺特异性强、作用途径多赫赛汀拉帕替尼性质单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂靶点HER2HER1、HER2作用途径免疫途径：ADCC作用信号通路：通过不同作用途径特异性攻击HER2靶点仅通过信号通路途径发挥作用作用特点高选择性、高亲和力结合HER2靶点同HER2的结合不受酪氨酸激酶突变的影响，确保疗效非特异性作用于HER2作用途径易受突变及多药耐药等多重环节影响，增加毒性反应赫赛汀®与拉帕替尼作用机制比较赫赛汀®治疗HER2阳性乳腺特靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec2001年丝-苏氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸谷氨酸丝-苏氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子恶性Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤PLX4032Flahertyetal.NEngJMed,2Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潜在问题——耐药性产生40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ代偿MEK下游信号通路Johannessenetal,Nature,201罕见肿瘤治疗分子靶向药物的十年启示——Hedgehog抑制剂（基底细胞瘤）PARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）(Orphantumor)罕见肿瘤治疗分子靶向药物的十年启示——Hedgehog抑制剂罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(Orphantumor)：发病极低(<200,000)，少获得研究资助FromEuropeanSocietyforMedicalOncology罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(OrphanHedgehog通路正常情况静息和激活两种状态细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched(Ptch)，从而削弱后者对效应分子Smoothened(Smo)的抑制作用在早期发育过程中调节细胞的生长和分化，但在健康的成年人中呈静息状态调控异常Hedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长，包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌Hedgehog通路正常情况调控异常靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体PTCH和/或SMOCruis和Roche联合研发自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期基底细胞癌患者靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449阻断HedgeGDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetal,NEnglJMed,2009PhaseIstudy33例原位或转移的晚期基底细胞癌患者GDC-0449单药口服给药

PR(16/33)

,CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33)GDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetGDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,2011——PhaseIIreportfrom2011AACRannualconference36例基底细胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服给药，其他12例给予安慰剂GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小GDC-0449预防新的肿瘤的发生多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,20BRCAmutationcancerriskBRCA与乳腺癌重要的DNA损伤修复蛋白BRCA基因产物的缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤的发生有关Courtesy:MyriadGenetics.IncBRCAmutationcancerriskBRCA与临床研究PARP-1抑制剂BSI-201*** Triplenegativebreastcancer

PhaseIII

Braincancer(malignantglioma);uterinePhaseII(endometrial)cancer;ovariancancerAZD2281*** Metastaticbreastcancer

PhaseIIIadvancedovariancancer;

Ovariancancer PhaseIABT-888Metastaticbreastcancer,PhaseIImetastaticmelanoma,braincancerAG-14699

Solidtumors,metastaticbreastcancerPhaseIIadvancedovariancancer

INO-1001

Malignantmelanoma PhaseIIMK-4827

Ovariancancer;advancedsolidtumors

PhaseICEP-9722 advancedsolidcancer Phase

I

Agent

Indication Phaseofdevelopment

临床研究PARP-1抑制剂BSI-201*** Triple广谱型与特异性分子靶向药物十年启示——广谱型与特异性分子靶向药物十年启示——

广谱型抑制剂

特异型抑制剂广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现，但毒副作用大广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果，毒副作用可耐受特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。特异型抑制剂如SU5416SU6668临床试验失败，主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景广谱型抑制剂广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比NatureReviewsDrugDiscovery,2009上市和正在临床研究的代表性广谱型抑制剂NatureReviewsDrugDiscovery,耐药性分子靶向药物的十年来启示——EGFR抑制剂耐药耐药性分子靶向药物的十年来启示——EGFR抑制剂耐药酪氨酸激酶抑制剂耐药性基因突变导致药物不结合

导致其他激酶激活导致磷酸酶功能降低获得性耐药内在性耐药冗余激酶的同步激活激酶下游分子突变癌基因沉默抑制EGFR导致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突变E-cadherin基因沉默酪氨酸激酶抑制剂耐药性获得性耐药内在性耐药冗余激酶的同步激活EGFR突变导致耐药NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突变耐药性突变增敏性突变EGFR酪氨酸790位点的突变(T790M)是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一EGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变EGFR突变导致耐药NatureReviewsCancec-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met扩增EGFR抑制剂耐药EGFR抑制剂敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetNatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路NatureReviewsCancer,2011克服E联合用药及其策略分子靶向药物十年启示——联合用药及其策略分子靶向药物十年启示——联合用药分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导分子靶向药物联合用药其他（与激素、放射治疗联用等）基于药物作用特点的联合用药基于药物作用机制的联合用药基于药物毒性的联合用药基于耐药机制的联合用药基于给药方案的联合用药联合用药策略：联合用药方式：联合用药分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导基于药物作用特分子靶向药物联合用药Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,2010抑制同一作用靶点抑制通路上下游抑制具有代偿功能的不同通路分子靶向药物联合用药Kummaretal.,Natur细胞毒药物重要性分子靶向药物十年启示——主导地位联合用药细胞毒药物重要性分子靶向药物十年启示——主导地位细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位市场份额传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场化疗药市场在2004-2013年内会显示稳定的成长，年均增速8.8%适应症对绝大多数肿瘤有效1470亿美元2200亿美元细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位市场份额适应症1470亿美联合优势：降低有效药物剂量减少毒性

克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响分子靶向药物与细胞毒药物联合用药联合优势：分子靶向药物与细胞毒药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF，抑制肿瘤新生血管生成2004年获得FDA批准上市与多种化疗药物联合用药治疗20余种恶性肿瘤2010年销售额超过60亿美元Bevacizumab临床应用——主要通过与细胞毒类药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用重组的人类单克隆抗体Bevacizumab与细胞毒类药物联用Bevacizumab与细胞毒类药物联用J.

Clin.Oncol.,2011NobenefitfromtheadditionofbevacizumabtotheinfusionalchemotherapyregimenFOLFOX(leucovorin,5-fluorouracilandoxaliplatin)J.

Clin.Oncol.,2011Combinationofbevacizumab(for12

months)withFOLFOX(for6

months)wasassociatedwithaslightbutsignificantdecrementinoverallsurvival联合用药的挑战对分子靶向药物作用机制有待全面了解缺乏高效、标准化的临床前评价体系缺乏有效药物作用靶标的临床评价手段与合理临床方案临床试验的病例数目有限大批新药和新靶点的出现，临床试验明显滞后知识产权限制J.

Clin.Oncol.,2011联合用药的挑战临床毒副作用分子靶向药物十年启示——临床毒副作用分子靶向药物十年启示——分子靶向药物一般不良反应不良反应药物胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targetedkinases间质性肺疾病Gefitinib,mTORinhibitors低镁血症、低钙血症Imatinib心功能不全Trastuzumab,multiTKI,others出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎Motesanib蛋白尿Bevacizumab,multiTKI可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功能减退症Sunitinib(Sorafenib)自身免疫失调Anti-CTLA-4monoclonalantibodies血液系统（例如血小板數目过高）Sunitinib,mTORinhibitors分子靶向药物一般不良反应不良反应药物胃肠道、皮肤Anti-E分子靶向药物严重毒副作用Rapidtumorre-growthandreboundrevascularization(“tumorflare”)aftertherapyisstopped（肿瘤反弹、血管重建）Increaseinmalignantaggressiveness(invasiveness/metastasis)（肿瘤转移）分子靶向药物严重毒副作用55岁妇女，8年前肾癌右肾切除5年后用干扰素alpa，9个月后复发；IL-2用3个月无法耐受停药改用Sunitinib，起始剂量50mg/day，6周一疗程，其中4周用药治疗、2周间歇，期间发生骨转移一项63例病例回顾性调查出现骨转移占9.5%Sunitinib的4/2治疗方案可导致肿瘤flare-up已成为事实TKI治疗前TKI停药期间Sunitinib对RRC治疗给药间歇引起肿瘤转移Wolteretal.,ActaOncol.200955岁妇女，8年前肾癌右肾切除5年后用干扰素alpa，9个VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移2009VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移2009AntiangiogenicTherapyH1F-1Angiogenesisinhibitors:motivatorsofmetastasis?SteegP.NatureMedicine,2003Ahypoxictwistinmetastasis?PeinadoH.NatureCellBiology,2008TumorResponseandElevatedTumorHypoxiaproangiogenicgenesinvasion-relatedgenes(e.g.c-met)metastasis-relatedgenes(e.g."twist")增加/加重肿瘤缺氧状态、导致肿瘤转移复发AntiangiogenicH1F-1Angiogene个体化治疗与生物标志物分子靶向药物十年来启示——个体化治疗与生物标志物分子靶向药物十年来启示全球销售排行榜排名前30位的“重磅炸弹”级药物通常有效性也不过40-60%一种抗肿瘤药物仅对个别肿瘤组织类型的部分患者有一定疗效约1/6的使用者发生不同程度的不良反应，药物不良反应已经成为人类第5大死亡原因遗传因素、环境因素、遗传-环境因素的相互作用，是造成药物反应（药物效应和毒性）个体和种族差异的主要原因个体化治疗的必要性全球销售排行榜排名前30位的“重磅炸弹”级药物通常有效性也不甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别，区分药物反应潜在的“有效人群”、“无效人群”和“毒性人群”，才能科学指导临床合理用药，提供安全、有效的联合用药方案，避免药物不良反应，实现量体裁衣的个体化药物治疗甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别，区分药物反应潜在治疗非小细胞肺癌明星药物——Iressa

选择性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033µMOthercellularkinases：IC50>3

µM2002年7月，Iressa在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌2003年5月，Iressa又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者治疗非小细胞肺癌明星药物——Iressa选择性抑制EGLynch等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中，大约有89％以上的患者其肿瘤中EGFR激酶区是突变的进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了30种以上的EGFR激酶区(exons18-24)的突变非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中EGFR激酶区突变的发生率和与IRESSA有效性，如性别、种族等是一致的Lynchetal2004;Paezetal2004EGFR酪氨酸激酶突变对IRESSA的反应Lynch等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患Iressa成功启示

Iressa的优势人群：EGFR突变型的非小细胞肺癌患者

亚洲人

不抽烟的人群

女性

首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治疗恶性实体肿瘤的有效性分子靶向药物具有局限性，不同类型的肿瘤甚至同一肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物Iressa成功启示Iressa的优势人群：E预测生物标志物疗效监控生物标志物临床症状标志物预测生物标志物疗效监控生物标志物临床症状标志物RightTargetRightMoleculeRightPatientRightBiomarkerRightDose分子靶向药物的研究策略FiveRights(5R)RightTarget分子靶向药物的研究策略FiveRi分子靶向抗肿瘤药物十年分子靶向抗肿瘤药物十年细胞毒分子靶向肿瘤药物

20112011GleevecIressaAvastin细胞毒分子靶向肿瘤药物20112肿瘤治疗新手段——分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向

常规化疗肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。肿瘤治疗新手段——分子靶向药物分子靶向肿瘤分子靶向治肿瘤治疗新手段——分子靶向药物肿瘤分子靶向药物分类作用主要环节作用机制或靶点代表性药物细胞增殖抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、Cyclin活性HMK1275细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)

Marimastat致病基因抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸，SiRNA修复、敲除致病基因

同源重组，基因敲除肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信号传导通路PKCISIS3521RAS途径EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin肿瘤治疗新手段——分子靶向药物肿瘤分子靶向药物分类作用主要环肿瘤治疗新手段——分子靶向药物表3.分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物分子靶向药物作用靶点DNA,RNA或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片断选择特异性差强治疗效果差别很大效果明显不良反应消化道和造血系统少有，但独特反应1997年11月,美国FDA批准Genentech公司的Rituximab（美罗华、利妥昔单抗)用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤（NHL）,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。肿瘤治疗新手段——分子靶向药物表3.分子靶向药物与传统化疗药理想的分子靶向药物高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物理想的分子靶向药物高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理分子靶向治疗的难题寻找特异性靶点肿瘤诊断癌基因突变人源化分子靶向治疗的难题分子靶向治疗的难题寻找特异性靶点肿瘤诊断癌基因突变人源化分子主要靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220032004200520062007美罗华MabThera希罗达Xeloda赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa特罗凯Tarceva爱必妥Erbitux主要靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220肿瘤靶向治疗的概念靶向治疗（targetedtherapy）：针对细胞受体、关键基因和调控分子等特异性位点（靶标）的治疗从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。肿瘤靶向治疗的概念靶向治疗（targetedtherapy内科治疗的新靶点1、抗EGFR单克隆抗体美罗华(淋巴瘤)、赫赛汀(乳腺癌)、C225(转移性结直肠癌)2、EGFR-TK酶抑制剂伊马替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST爱罗替尼（Tarceva）NSCLC吉非替尼（irresa）NSCLC索拉菲尼（Surafinib)肾癌、肝癌索坦（Sutent)（Sunitinib)GISTs,肾癌凡德他尼（Vandetanib,Zactima)NSCLC拉帕替尼(Lapatinib)乳腺癌3、抗肿瘤新生血管制剂血管内皮抑素－恩度NSCLC单克隆抗体－贝伐单抗（Avastin）大肠癌、NSCLC4、促分化和凋亡诱导剂内科治疗的新靶点1、抗EGFR单克隆抗体癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型

耐药性分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗癌基因依赖型肿瘤分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药物十年启示——一种肿瘤、一个基因、一个药物乳腺癌——HER2慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL恶性黑色素瘤——B-RAF癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出癌基因依赖型肿瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLSB-RAFMelanoma,thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddicti乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达讨论：赫赛汀和拉帕替尼乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一讨论：赫赛拉帕替尼体内抗肿瘤的主要作用机制拉帕替尼：小分子的酪氨酸激酶（TK）抑制剂作用靶点：HER1、HER2作用机制：穿过细胞膜、可逆结合到胞质中TK上ATP结合部位，直接抑制TK的磷酸化，从而阻断后续的信号传导，从而提高凋亡、减少细胞增殖VogelC,ChanA,GrilB,etal.JpnJClinOncol2010;40:999-1013讨论：赫赛汀和拉帕替尼？拉帕替尼体内抗肿瘤的主要作用机制拉帕替尼：小分子的酪氨酸激酶曲妥珠单抗曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体。乳腺癌约有1/4的病人Her-2基因过度表达，临床表现为恶性度较高，容易转移和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。大量临床资料证实赫赛汀单用在乳腺癌的有效率是21％，但最精彩的是它与化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，使原来无效的病人再次获得缓解明显的提高了AC（环磷酰胺＋阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存时间。曲妥珠单抗曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌NK细胞：自然杀伤细胞；ECD：胞外域蛋白；ADCC：抗体依赖性细胞毒性；p95HER2：截断型HER2与拉帕替尼双靶点作用机制不同，赫赛汀特异性作用于HER2，疗效确切并避免抗HER1的不良反应1与拉帕替尼只能阻断信号通路途径不同，赫赛汀同时具备免疫途径和信号通路途径2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌3KostyalD,WeltRS,DankoJ,etal.MedOncol.2012.29(3):1486-94.SachdevJC,JahanzebM.ClinBreastCancer.2012.12(1):19-29.3.SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制①激活ADCC，聚集免疫细胞并杀伤肿瘤细胞：赫赛汀与肿瘤细胞表面HER2结合后，末端的Fc片段可与自然杀伤细胞（NK细胞）表面的Fcγ受体结合，激活NK细胞，促进NK细胞对抗体结合肿瘤细胞的杀伤作用SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.②抑制p95HER2形成，阻断信号转导通路：赫赛汀与HER2结合后，蛋白酶无法分解HER2胞外域（ECD），从而抑制p95HER2形成及其后续信号增强，阻止肿瘤细胞增殖和存活赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制①激活ADCC，聚集免赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制

SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.③阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖：赫赛汀与HER结合后，可抑制HER2激活/磷酸化，阻止下游信号通路引发的细胞无限增殖和细胞存活延长等，从而抑制肿瘤细胞增殖④阻止血管生成，抑制肿瘤生长：赫赛汀可抑制促血管生成因子形成、促进抗血管生成因子形成，从而阻止血管生成，抑制肿瘤生长赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制SpectorNL,B赫赛汀®与拉帕替尼作用机制比较赫赛汀®治疗HER2阳性乳腺特异性强、作用途径多赫赛汀拉帕替尼性质单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂靶点HER2HER1、HER2作用途径免疫途径：ADCC作用信号通路：通过不同作用途径特异性攻击HER2靶点仅通过信号通路途径发挥作用作用特点高选择性、高亲和力结合HER2靶点同HER2的结合不受酪氨酸激酶突变的影响，确保疗效非特异性作用于HER2作用途径易受突变及多药耐药等多重环节影响，增加毒性反应赫赛汀®与拉帕替尼作用机制比较赫赛汀®治疗HER2阳性乳腺特靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec2001年丝-苏氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸谷氨酸丝-苏氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子恶性Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤PLX4032Flahertyetal.NEngJMed,2Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潜在问题——耐药性产生40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ代偿MEK下游信号通路Johannessenetal,Nature,201罕见肿瘤治疗分子靶向药物的十年启示——Hedgehog抑制剂（基底细胞瘤）PARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）(Orphantumor)罕见肿瘤治疗分子靶向药物的十年启示——Hedgehog抑制剂罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(Orphantumor)：发病极低(<200,000)，少获得研究资助FromEuropeanSocietyforMedicalOncology罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(OrphanHedgehog通路正常情况静息和激活两种状态细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched(Ptch)，从而削弱后者对效应分子Smoothened(Smo)的抑制作用在早期发育过程中调节细胞的生长和分化，但在健康的成年人中呈静息状态调控异常Hedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长，包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌Hedgehog通路正常情况调控异常靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体PTCH和/或SMOCruis和Roche联合研发自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期基底细胞癌患者靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449阻断HedgeGDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetal,NEnglJMed,2009PhaseIstudy33例原位或转移的晚期基底细胞癌患者GDC-0449单药口服给药

PR(16/33)

,CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33)GDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetGDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,2011——PhaseIIreportfrom2011AACRannualconference36例基底细胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服给药，其他12例给予安慰剂GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小GDC-0449预防新的肿瘤的发生多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,20BRCAmutationcancerriskBRCA与乳腺癌重要的DNA损伤修复蛋白BRCA基因产物的缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤的发生有关Courtesy:MyriadGenetics.IncBRCAmutationcancerriskBRCA与临床研究PARP-1抑制剂BSI-201*** Triplenegativebreastcancer

PhaseIII

Braincancer(malignantglioma);uterinePhaseII(endometrial)cancer;ovariancancerAZD2281*** Metastaticbreastcancer

PhaseIIIadvancedovariancancer;

Ovariancancer PhaseIABT-888Metastaticbreastcancer,PhaseIImetastaticmelanoma,braincancerAG-14699

Solidtumors,metastaticbreastcancerPhaseIIadvancedovariancancer

INO-1001

Malignantmelanoma PhaseIIMK-4827

Ovariancancer;advancedsolidtumors

PhaseICEP-9722 advancedsolidcancer Phase

I

Agent

Indication Phaseofdevelopment

临床研究PARP-1抑制剂BSI-201*** Triple广谱型与特异性分子靶向药物十年启示——广谱型与特异性分子靶向药物十年启示——

广谱型抑制剂

特异型抑制剂广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现，但毒副作用大广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果，毒副作用可耐受特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。特异型抑制剂如SU5416SU6668临床试验失败，主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景广谱型抑制剂广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比NatureReviewsDrugDiscovery,2009上市和正在临床研究的代表性广谱型抑制剂NatureReviewsDrugDiscovery,耐药性分子靶向药物的十年来启示——EGFR抑制剂耐药耐药性分子靶向药物的十年来启示——EGFR抑制剂耐药酪氨酸激酶抑制剂耐药性基因突变导致药物不结合

导致其他激酶激活导致磷酸酶功能降低获得性耐药内在性耐药冗余激酶的同步激活激酶下游分子突变癌基因沉默抑制EGFR导致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突变E-cadherin基因沉默酪氨酸激酶抑制剂耐药性获得性耐药内在性耐药冗余激酶的同步激活EGFR突变导致耐药NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突变耐药性突变增敏性突变EGFR酪氨酸790位点的突变(T790M)是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一EGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变EGFR突变导致耐药NatureReviewsCancec-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met扩增EGFR抑制剂耐药EGFR抑制剂敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetNatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路NatureReviewsCancer,2011克服E联合用药及其策略分子靶向药物十年启示——联合用药及其策略分子靶向药物十年启示——联合用药分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导分子靶向药物联合用药其他（与激素、放射治疗联用等）基于药物作用特点的联合用药基于药物作用机制的联合用药基于药物毒性的联合用药基于耐药机制的联合用药基于给药方案的联合用药联合用药策略：联合用药方式：联合用药分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导基于药物作用特分子靶向药物联合用药Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,2010抑制同一作用靶点抑制通路上下游抑制具有代偿功能的不同通路分子靶向药物联合用药Kummaretal.,Natur细胞毒药物重要性分子靶向药物十年启示——主导地位联合用药细胞毒药物重要性分子靶向药物十年启示——主导地位细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位市场份额传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场化疗药市场在2004-2013年内会显示稳定的成长，年均增速8.8%适应症对绝大多数肿瘤有效1470亿美元2200亿美元细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位市场份额适应症1470亿美联合优势：降低有效药物剂量减少毒性

克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响分子靶向药物与细胞毒药物联合用药联合优势：分子靶向药物与细胞毒药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF，抑制肿瘤新生血管生成2004年获得FDA批准上市与多种化疗药物联合用药治疗20余种恶性肿瘤2010年销售额超过60亿美元Bevacizumab临床应用——主要通过与细胞毒类药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用重组的人类单克隆抗体Bevacizumab与细胞毒类药物联用Bevacizumab与细胞毒类药物联用J.

Clin.Oncol.,2011NobenefitfromtheadditionofbevacizumabtotheinfusionalchemotherapyregimenFOLFOX(leucovorin,5-fluorouracilandoxaliplatin)J.

Clin.Oncol.,2011Combinationofbevacizumab(for12

months)withFOLFOX(for6

months)wasassociatedwithaslightbutsignificantdecrementinoverallsurvival联合用药的挑战对分子靶向药物作用机制有待全面了解缺乏高效、标准化的临床前评价体系缺乏有效药物作用靶标的临床评价手段与合理临床方案临床试验的病例数目有限大批新药和新靶点的出现，临床试验明显滞后知识产权限制J.

Clin.Oncol.,2011联合用药的挑战临床毒副作用分子靶向药物十年启示——临床毒副作用分子靶向药物十年启示——分子靶向药物一般不良反应不良反应药物胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targetedkinases间质性肺疾病Gefitinib,mTORinhibitors低镁血症、低钙血症Imatinib心功能不全Trastuzumab,multiTKI,others出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎Mo