肾上腺皮质激素类药物修课件

肾上腺皮质激素类药物修肾上腺皮质激素类药物修1（优选）肾上腺皮质激素类药物修（优选）肾上腺皮质激素类药物修2肾上腺皮质位置肾上腺髓质肾上腺皮质肾上腺皮质位置肾上腺髓质肾上腺皮质3肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯球状帯盐皮质激素束状帯

糖皮质激素网状带性激素皮

质肾上腺肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯球状帯4肾上腺皮质分泌的激素球状带15束状带78网状带7盐皮质激素糖皮质激素性激素内外肾上腺皮质分泌的激素盐皮质激素糖皮质激素性激素内外5肾上腺皮质激素类药物球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)氢化可的松(cortisol);影响三大物质代谢及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节网状带：性激素(SexHormones)肾上腺皮质激素类药物球状带：盐皮质激素(Mineraloc6§1糖皮质激素

Glucocorticoids，GCs

§1糖皮质激素

Glucocorticoids，7化学结构化学结构皮质激素的基本结构为甾核活性基团C3酮基、C4～5双键、C20羰基化学结构化学结构皮质激素的基本结构为甾核8糖皮质激素与盐皮质激素比较GCS的特点C17羟基，C11有氧或羟基糖皮质激素与盐皮质激素比较9构效关系ModificationsforantiinflammatoryactionsFCH3CH3构效关系Modificationsforantiinfl10严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。1．双键的引入：其抗炎作用及对糖代谢的影响增加4~5倍，而对电解质代谢的影响减小。②对外毒素和其它毒物无影响3肝脏的活化（可的松，泼尼松）肾上腺结构与功能示意图——产生“四抗”等药理作用生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，②抑制免疫反应中淋巴因子的产生（如IL1、IL2、IFNγ、TNF等）而阻断免疫细胞内信息的传递→抑制免疫过程；d停药过程中适当补充ACTH。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，在炎症反应的早期和后期都有效:早期——减轻红、肿、热、痛；（肾上腺危象和Addison’s病）、2久用骤停反应（停药反应）抑制转录因子活性蛋白表达（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。b减少钙、磷吸收，增加尿排1．双键的引入：其抗炎作用及对糖代谢的影响增加4~5倍，而对电解质代谢的影响减小。

可的松氢化可的松泼尼松龙(强的松龙)泼尼松（强的松）严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。1．双键的引入：其抗炎112．羟基的引入曲安西龙地塞米松抗炎作用加强，水、钠潴留作用几无变化

3．甲基的引入

抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留几无影响，持续时间延长。2．羟基的引入曲安西龙地塞米松抗炎作用加强，水、钠潴留作用124．氟的引入氢化可的松氟轻松其抗炎作用与水、钠潴留作用也显著增加。4．氟的引入氢化可的松氟轻松其抗炎作用与水、钠潴留作用也13小剂量(生理剂量)——调节三大物质、水、电解质代谢大剂量(药理剂量)——产生“四抗”等药理作用

——使三大物质、水、电解质代谢紊乱不良反应临床应用糖皮质激素的药理作用小剂量(生理剂量)不良反应临床应用糖皮质激素的药理作用14

对物质代谢的影响

a作用：血糖↑

，肝糖元、肌糖元含量↑b机理：c大剂量使用后果：

血糖↑

糖尿

诱发加重糖尿病(禁用)胰岛素分泌↑（生理表现）促进脂肪合成，血糖↓1糖代谢：对物质代谢的影响a作用：血糖↑，肝糖元、肌糖元含量152蛋白质代谢

a作用：合成↓

，分解↑b大剂量使用后果：

生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，淋巴组织萎缩，伤口愈合延迟。c防治：

①饮食疗法(高蛋白低糖)②使用同化激素2蛋白质代谢a作用：合成↓，分解↑16肾上腺皮质激素类药物修2久用骤停反应（停药反应）对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等有疗效束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)肾上腺结构与功能示意图③粘附分子及趋化因子的表达↓适用于治疗肾上腺皮质功能不全症4隔日疗法

——长期疗法中对某些慢性病采用隔日法----用于重症抢救，连用时间不超过3~5天。Modificationsforantiinflammatoryactions③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌将一日量每天早晨顿服或将二日量隔日早晨顿服抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留几无影响，持续时间延长。合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌IL-1,2,6,8,及肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNFα)等的基因转录；表现为物质代谢和水盐代谢的紊乱诱发、加重感染（结核病）。过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，3脂肪代谢a作用：促分解，抑合成。b大剂量使用后果：①血中脂肪酸↑，胆固醇↑→动脉硬化→血压↑②激活皮下四肢脂肪酶

四肢脂肪分解脂肪重新分布于面、背及臀部

满月脸、水牛背向心性肥胖

又因胰岛素分泌↑

促进脂肪合成肾上腺皮质激素类药物修3脂肪代谢a作用：促分解，抑合17脂肪重新分布，形成向心性肥胖脂肪重新分布，形成向心性肥胖184水、电解质代谢

a类似醛固酮的作用

保Na+

→水钠潴留→

水肿、血容量↑→

血压↑

排K+

→血K+↓→诱发强心甙中毒b减少钙、磷吸收，增加尿排→

血钙↓、血磷↓→

骨质脱钙

4水、电解质代谢a类似醛固酮的作用b减少钙、磷吸收，19[药动学]脂溶性高1口服易吸收（除氟羟氢化泼尼松）口服吸收速率与脂溶度成正比；2氢化可的松的PB高达90%(80%与CBG结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。

3肝脏的活化（可的松，泼尼松）或灭活（还原、结合反应）。[药动学]脂溶性高20肾上腺皮质激素类药物修课件21[药理作用]抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等糖皮质激素glucocorticoids，GCs[药理作用]22抗炎作用

作用强，影响面大。非特异的对症治疗。在炎症反应的早期和后期都有效:早期——减轻红、肿、热、痛；后期——减少疤痕粘连。抗炎作用的利弊：能减轻炎症反应所致损伤，但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力（停药后发生炎症扩散）。抗炎作用作用强，影响面大。抗炎作用的利弊：23炎症表现早期：血管舒张血浆外渗组织水肿WBC募集红、肿、热、痛功能障碍晚期：纤维母细胞增殖结缔组织增生疤痕生成伤口愈合炎症表现早期：血管舒张红、肿、热、痛晚期：纤维母细胞增殖疤痕24皮质激素分泌的时辰规律——晨高夜低；化学结构皮质激素的基本结构为甾核适用于治疗肾上腺皮质功能不全症a作用：合成↓，分解↑GCS的特点C17羟基，C11有氧或羟基----儿童惊厥。生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，小剂量(生理剂量)③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌PGs的生物合成及作用严重高血压、糖尿病、孕妇、严重精神病、癫痫、病毒或真菌感染、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症等---反复发作的慢性疾病。b减少钙、磷吸收，增加尿排对照组 15/20 17/20 20/20 10/10—诱发加重糖尿病(禁用)严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。3小剂量补充疗法解除血管痉挛，抑制血小板聚集大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少。肾上腺结构与功能示意图----退热，改善毒血症（DIC）；（1）抑制炎性介质的产生与释放：①诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；③粘附分子及趋化因子的表达↓白细胞与血管内皮细胞的粘附↓向炎症部位的游走与渗出↓抗炎作用机制：抑制炎性介质及调节多种细胞因子(cytokine)的产生与释放。②诱导ACE→促进缓激肽降解→血管扩张与疼痛↓→抗炎；皮质激素分泌的时辰规律——晨高夜低；（1）抑制炎性介质的产25PGs的生物合成及作用LTA4

膜磷脂花生四烯酸PLA2COX（环加氧酶）5-HPETE环内过氧化物TXA2合成酶

PGI2PGE2PGF2TXA2甾体抗炎药LTB4LTD4

LTC4LTE4非甾体抗炎药脂氧酶PGI2合成酶××PGs的生物合成及作用LTA4膜磷脂花生四烯酸PLA226抗炎作用机制：（２）调节细胞因子的产生：抑制致炎因子白细胞介素(interleukin,IL)IL-1,2,6,8,及肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNFα)等的基因转录；促进抗炎因子IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1receptorantagonist)的表达。（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。抗炎作用机制：（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗272、抗免疫作用

①巨嗜细胞对抗原的吞噬和处理↓，淋巴细胞的识别↓、淋巴母细胞的增殖↓；②抑制免疫反应中淋巴因子的产生（如IL1、IL2、IFNγ、TNF等）而阻断免疫细胞内信息的传递→抑制免疫过程；③抑制免疫反应的最终后果——炎症抑制免疫反应全过程2、抗免疫作用①巨嗜细胞对抗原的吞噬和处理↓，淋巴细胞的28治疗量抑制细胞免疫，降低过强的免疫反应（变态反应、自身免疫反应及排斥反应等），减轻免疫损伤。大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少。

弊：长期使用可降低机体的自身防御能力，易受感染。治疗量抑制细胞免疫，降低过强的免疫反应

弊：长期使用可降低29对抗内毒素的致死作用

内毒素剂量小鼠死亡数 0.5 2 10 50 100

对照组 15/20 17/20 20/20 10/10—

可的松组 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20

可的松：1mg/鼠/d×8对抗内毒素的致死作用30肾上腺皮质激素类药物修课件313、抗毒作用

糖皮质激素显著提高机体耐受细菌内毒素的能力----退热，改善毒血症（DIC）；特点：①不能直接中和内毒素②对外毒素和其它毒物无影响3、抗毒作用糖皮质激素324、抗休克作用

加强心肌收缩力→CO↑（溶酶体）膜稳定作用----减少“心肌抑制因子”的产生解除血管痉挛，抑制血小板聚集→改善微循环。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：4、抗休克作用

加强心肌收缩力→CO↑335、其他药理作用①

刺激骨髓----血中RBC、中性粒细胞、血小板↑淋巴细胞、单核细胞↓②

刺激CNS----儿童惊厥。③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌----久用致消化性溃疡。5、其他药理作用①

刺激骨髓34[分子机制]与GCs受体（GCR）结合后发挥作用[分子机制]与GCs受体（GCR）结合后发挥作用35

糖皮质激素受体在未激活的情况下与热休克蛋白90结合，当与糖皮质激素结合后，HSP90离开。糖皮质激素受体在未激活的情况下与热休克蛋白90结36

糖皮质激素与其受体结合成复合物二聚体，移行至核内，激活相应的基因转录。糖皮质激素与其受体结合成复合物二聚体，移行至核内，37[分子机制]（1）GCR的活化GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。（2）活化的GCR与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用[分子机制]（1）GCR的活化GCR广泛存在于许多组织的细38GC＋GC-R结合HSP90等蛋白脱离GC•GC-R复合物（活化的GC-R）（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。与特异性DNA位点结合（GRE;nGRE)进入细胞核内基因转录增加或减少mRNA水平改变生物学效应改变相关蛋白的水平GC＋GC-RHSP90等蛋白脱离GC•GC-R复合物39活化的GC-R（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用转录中介因子共调因子or相互作用促进靶基因表达抑制转录因子活性蛋白表达减少IL-2、IL-4、IL5等表达抑制核因子-kB(NF-kB)表达减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达抗炎、抗免疫等效应活化的GC-R（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同40[临床应用]1.（小剂量）替代疗法

适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addison’s病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。[临床应用]1.（小剂量）替代疗法41[临床应用]1（小剂量）替代疗法2.严重感染如中毒性菌痢……目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期，防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。

必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量有效的抗生素；

病毒感染一般不用；抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染严禁使用。[临床应用]1（小剂量）替代疗法必须指出：GC无抗42肾上腺皮质激素类药物修课件43[临床应用]1（小剂量）替代疗法

2.严重感染3自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状[临床应用]1（小剂量）替代疗法44但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力脂肪重新分布，形成向心性肥胖a作用：合成↓，分解↑白细胞与血管内皮细胞的粘附↓合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；2一般剂量的中、长程疗法（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期，防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染严禁使用。诱发加重糖尿病(禁用)②抑制免疫反应中淋巴因子的产生（如IL1、IL2、IFNγ、TNF等）而阻断免疫细胞内信息的传递→抑制免疫过程；是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留几无影响，持续时间延长。及调节多种细胞因子(cytokine)的产生与释放。PGs的生物合成及作用皮质激素分泌的时辰规律——晨高夜低；Modificationsforantiinflammatoryactions④诱发、加重溃疡病。糖皮质激素显著提高机体耐受细菌内毒素的能力[临床应用]

1（小剂量）替代疗法

2.严重感染3自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应

4抗休克（辅助治疗）感染中毒性休克为首选（+抗菌药），过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力[临床应用]1（小剂45[临床应用]

1（小剂量）替代疗法

2.严重感染3自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应

4抗休克（辅助治疗）5血液病急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。[临床应用]1（小剂量）替代疗法46[临床应用]

1（小剂量）替代疗法

2.严重感染3自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应

4抗休克（辅助治疗）5血液病6局部应用对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等有疗效[临床应用]1（小剂量）替代疗法47[不良反应及防治]

1久用可致：①

医源性皮质机能亢进症，表现为物质代谢和水盐代谢的紊乱（库兴综合征），一般停药后消失；用药期间饮食应注意“三高二低”即：高蛋白、高钾、高钙，低糖、低钠。[不良反应及防治]1久用可致：用药期间饮食应注意“三高二48①

医源性皮质机能亢进症（柯兴征，cushingsyndrome）。伤口愈合迟缓。诱发、加重感染（结核病）。④诱发、加重溃疡病。⑤诱发心血管病、精神失常、癫痫等。1久用可致：①

医源性皮质机能亢进症1久用可致：491久用可致：轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应1久用可致：轻度：重度：502久用骤停反应（停药反应）

（1）医源性肾上腺皮质功能不全(2)反跳现象（3）停药症状2久用骤停反应（停药反应）（1）医源性肾上腺皮质功能51下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短反馈长反馈(-)糖皮质激素(-)(-)下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短长52肾上腺皮质激素分泌的调节ACTH糖皮质激素分泌高峰早上8点负反馈抑制促进分泌肾上腺垂体肾上腺皮质激素分泌的调节ACTH糖皮质激素分泌高峰负反馈抑制532久用骤停反应（停药反应）

严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。产生原因：

大量使用GCS

通过负反馈

使垂体前叶ACTH分泌↓肾上腺皮质萎缩

突然停药

外源性GCS消失，内源性GCS不能产生

体内GCS↓〈

生理剂量

2久用骤停反应（停药反应）严重者可发生肾上腺危54①抗应激力下降，医源性皮质机能减退症；*长期应用GCs→下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH分泌↓→肾上腺皮质功能↓；

反跳现象；

“反跳现象”，长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。停药症状。

“停药症状”，出现原来没有的症状－肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。临床表现

①抗应激力下降，医源性皮质机能减退症；临床表现55a有计划的缓慢停药，b尽量采用间歇疗法（隔日疗法），c停药后1-2年遇应激状况，应适当补充皮质激素。d停药过程中适当补充ACTH。

3畸胎。

防治措施：a有计划的缓慢停药，3畸胎。防治措施：56应用注意事项应用注意事项57过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，将一日量每天早晨顿服或将二日量隔日早晨顿服严重高血压、糖尿病、孕妇、严重精神病、癫痫、病毒或真菌感染、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症等肾上腺结构与功能示意图“反跳现象”，长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。淋巴细胞、单核细胞↓生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，在炎症反应的早期和后期都有效:早期——减轻红、肿、热、痛；③粘附分子及趋化因子的表达↓1（小剂量）替代疗法GCS的特点C17羟基，C11有氧或羟基（肾上腺危象和Addison’s病）、（停药后发生炎症扩散）。氢化可的松(cortisol);影响三大物质代谢及其他可的松组 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；④诱发、加重溃疡病。急性淋巴细胞性白血病，再障，——产生“四抗”等药理作用弊：长期使用可降低机体的自身防御能力，----退热，改善毒血症（DIC）；严重高血压、糖尿病、孕妇、严重精神病、癫痫、病毒或真菌感染、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症等禁忌症过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，严重高血压、糖尿病58[糖皮质激素的给药方法]

根据病情可采用以下方法1大剂量突击疗法----用于重症抢救，连用时间不超过3~5天。2一般剂量的中、长程疗法---反复发作的慢性疾病。

3小剂量补充疗法----替代治疗。[糖皮质激素的给药方法]

根据病情可采用以下方法1大59（优选）肾上腺皮质激素类药物修风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状（1）医源性肾上腺皮质功能不全因，低血容量休克补液。ModificationsforantiinflammatoryactionsPGs的生物合成及作用PGs的生物合成及作用“反跳现象”，长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，移植排斥反应[糖皮质激素的给药方法]

根据病情可采用以下方法②激活皮下四肢脂肪酶1（小剂量）替代疗法③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌①

医源性皮质机能亢进症（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GC•GC-R复合物（活化的GC-R）皮质激素分泌的时辰规律——晨高夜低；4隔日疗法

——长期疗法中对某些慢性病采用隔日法定义：将一日量每天早晨顿服或将二日量隔日早晨顿服

根据：皮质激素分泌的时辰规律——晨高夜低；优点：可减轻对垂体—肾上腺皮质轴的负反馈，避免医源性皮质机能不全的发生。（优选）肾上腺皮质激素类药物修4隔日疗法

——长期疗法中60肾上腺皮质激素类药物修肾上腺皮质激素类药物修61（优选）肾上腺皮质激素类药物修（优选）肾上腺皮质激素类药物修62肾上腺皮质位置肾上腺髓质肾上腺皮质肾上腺皮质位置肾上腺髓质肾上腺皮质63肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯球状帯盐皮质激素束状帯

糖皮质激素网状带性激素皮

质肾上腺肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯球状帯64肾上腺皮质分泌的激素球状带15束状带78网状带7盐皮质激素糖皮质激素性激素内外肾上腺皮质分泌的激素盐皮质激素糖皮质激素性激素内外65肾上腺皮质激素类药物球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)氢化可的松(cortisol);影响三大物质代谢及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节网状带：性激素(SexHormones)肾上腺皮质激素类药物球状带：盐皮质激素(Mineraloc66§1糖皮质激素

Glucocorticoids，GCs

§1糖皮质激素

Glucocorticoids，67化学结构化学结构皮质激素的基本结构为甾核活性基团C3酮基、C4～5双键、C20羰基化学结构化学结构皮质激素的基本结构为甾核68糖皮质激素与盐皮质激素比较GCS的特点C17羟基，C11有氧或羟基糖皮质激素与盐皮质激素比较69构效关系ModificationsforantiinflammatoryactionsFCH3CH3构效关系Modificationsforantiinfl70严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。1．双键的引入：其抗炎作用及对糖代谢的影响增加4~5倍，而对电解质代谢的影响减小。②对外毒素和其它毒物无影响3肝脏的活化（可的松，泼尼松）肾上腺结构与功能示意图——产生“四抗”等药理作用生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，②抑制免疫反应中淋巴因子的产生（如IL1、IL2、IFNγ、TNF等）而阻断免疫细胞内信息的传递→抑制免疫过程；d停药过程中适当补充ACTH。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，在炎症反应的早期和后期都有效:早期——减轻红、肿、热、痛；（肾上腺危象和Addison’s病）、2久用骤停反应（停药反应）抑制转录因子活性蛋白表达（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。b减少钙、磷吸收，增加尿排1．双键的引入：其抗炎作用及对糖代谢的影响增加4~5倍，而对电解质代谢的影响减小。

可的松氢化可的松泼尼松龙(强的松龙)泼尼松（强的松）严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。1．双键的引入：其抗炎712．羟基的引入曲安西龙地塞米松抗炎作用加强，水、钠潴留作用几无变化

3．甲基的引入

抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留几无影响，持续时间延长。2．羟基的引入曲安西龙地塞米松抗炎作用加强，水、钠潴留作用724．氟的引入氢化可的松氟轻松其抗炎作用与水、钠潴留作用也显著增加。4．氟的引入氢化可的松氟轻松其抗炎作用与水、钠潴留作用也73小剂量(生理剂量)——调节三大物质、水、电解质代谢大剂量(药理剂量)——产生“四抗”等药理作用

——使三大物质、水、电解质代谢紊乱不良反应临床应用糖皮质激素的药理作用小剂量(生理剂量)不良反应临床应用糖皮质激素的药理作用74

对物质代谢的影响

a作用：血糖↑

，肝糖元、肌糖元含量↑b机理：c大剂量使用后果：

血糖↑

糖尿

诱发加重糖尿病(禁用)胰岛素分泌↑（生理表现）促进脂肪合成，血糖↓1糖代谢：对物质代谢的影响a作用：血糖↑，肝糖元、肌糖元含量752蛋白质代谢

a作用：合成↓

，分解↑b大剂量使用后果：

生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，淋巴组织萎缩，伤口愈合延迟。c防治：

①饮食疗法(高蛋白低糖)②使用同化激素2蛋白质代谢a作用：合成↓，分解↑76肾上腺皮质激素类药物修2久用骤停反应（停药反应）对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等有疗效束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)肾上腺结构与功能示意图③粘附分子及趋化因子的表达↓适用于治疗肾上腺皮质功能不全症4隔日疗法

——长期疗法中对某些慢性病采用隔日法----用于重症抢救，连用时间不超过3~5天。Modificationsforantiinflammatoryactions③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌将一日量每天早晨顿服或将二日量隔日早晨顿服抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留几无影响，持续时间延长。合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌IL-1,2,6,8,及肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNFα)等的基因转录；表现为物质代谢和水盐代谢的紊乱诱发、加重感染（结核病）。过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，3脂肪代谢a作用：促分解，抑合成。b大剂量使用后果：①血中脂肪酸↑，胆固醇↑→动脉硬化→血压↑②激活皮下四肢脂肪酶

四肢脂肪分解脂肪重新分布于面、背及臀部

满月脸、水牛背向心性肥胖

又因胰岛素分泌↑

促进脂肪合成肾上腺皮质激素类药物修3脂肪代谢a作用：促分解，抑合77脂肪重新分布，形成向心性肥胖脂肪重新分布，形成向心性肥胖784水、电解质代谢

a类似醛固酮的作用

保Na+

→水钠潴留→

水肿、血容量↑→

血压↑

排K+

→血K+↓→诱发强心甙中毒b减少钙、磷吸收，增加尿排→

血钙↓、血磷↓→

骨质脱钙

4水、电解质代谢a类似醛固酮的作用b减少钙、磷吸收，79[药动学]脂溶性高1口服易吸收（除氟羟氢化泼尼松）口服吸收速率与脂溶度成正比；2氢化可的松的PB高达90%(80%与CBG结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。

3肝脏的活化（可的松，泼尼松）或灭活（还原、结合反应）。[药动学]脂溶性高80肾上腺皮质激素类药物修课件81[药理作用]抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等糖皮质激素glucocorticoids，GCs[药理作用]82抗炎作用

作用强，影响面大。非特异的对症治疗。在炎症反应的早期和后期都有效:早期——减轻红、肿、热、痛；后期——减少疤痕粘连。抗炎作用的利弊：能减轻炎症反应所致损伤，但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力（停药后发生炎症扩散）。抗炎作用作用强，影响面大。抗炎作用的利弊：83炎症表现早期：血管舒张血浆外渗组织水肿WBC募集红、肿、热、痛功能障碍晚期：纤维母细胞增殖结缔组织增生疤痕生成伤口愈合炎症表现早期：血管舒张红、肿、热、痛晚期：纤维母细胞增殖疤痕84皮质激素分泌的时辰规律——晨高夜低；化学结构皮质激素的基本结构为甾核适用于治疗肾上腺皮质功能不全症a作用：合成↓，分解↑GCS的特点C17羟基，C11有氧或羟基----儿童惊厥。生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，小剂量(生理剂量)③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌PGs的生物合成及作用严重高血压、糖尿病、孕妇、严重精神病、癫痫、病毒或真菌感染、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症等---反复发作的慢性疾病。b减少钙、磷吸收，增加尿排对照组 15/20 17/20 20/20 10/10—诱发加重糖尿病(禁用)严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。3小剂量补充疗法解除血管痉挛，抑制血小板聚集大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少。肾上腺结构与功能示意图----退热，改善毒血症（DIC）；（1）抑制炎性介质的产生与释放：①诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；③粘附分子及趋化因子的表达↓白细胞与血管内皮细胞的粘附↓向炎症部位的游走与渗出↓抗炎作用机制：抑制炎性介质及调节多种细胞因子(cytokine)的产生与释放。②诱导ACE→促进缓激肽降解→血管扩张与疼痛↓→抗炎；皮质激素分泌的时辰规律——晨高夜低；（1）抑制炎性介质的产85PGs的生物合成及作用LTA4

膜磷脂花生四烯酸PLA2COX（环加氧酶）5-HPETE环内过氧化物TXA2合成酶

PGI2PGE2PGF2TXA2甾体抗炎药LTB4LTD4

LTC4LTE4非甾体抗炎药脂氧酶PGI2合成酶××PGs的生物合成及作用LTA4膜磷脂花生四烯酸PLA286抗炎作用机制：（２）调节细胞因子的产生：抑制致炎因子白细胞介素(interleukin,IL)IL-1,2,6,8,及肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNFα)等的基因转录；促进抗炎因子IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1receptorantagonist)的表达。（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。抗炎作用机制：（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗872、抗免疫作用

①巨嗜细胞对抗原的吞噬和处理↓，淋巴细胞的识别↓、淋巴母细胞的增殖↓；②抑制免疫反应中淋巴因子的产生（如IL1、IL2、IFNγ、TNF等）而阻断免疫细胞内信息的传递→抑制免疫过程；③抑制免疫反应的最终后果——炎症抑制免疫反应全过程2、抗免疫作用①巨嗜细胞对抗原的吞噬和处理↓，淋巴细胞的88治疗量抑制细胞免疫，降低过强的免疫反应（变态反应、自身免疫反应及排斥反应等），减轻免疫损伤。大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少。

弊：长期使用可降低机体的自身防御能力，易受感染。治疗量抑制细胞免疫，降低过强的免疫反应

弊：长期使用可降低89对抗内毒素的致死作用

内毒素剂量小鼠死亡数 0.5 2 10 50 100

对照组 15/20 17/20 20/20 10/10—

可的松组 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20

可的松：1mg/鼠/d×8对抗内毒素的致死作用90肾上腺皮质激素类药物修课件913、抗毒作用

糖皮质激素显著提高机体耐受细菌内毒素的能力----退热，改善毒血症（DIC）；特点：①不能直接中和内毒素②对外毒素和其它毒物无影响3、抗毒作用糖皮质激素924、抗休克作用

加强心肌收缩力→CO↑（溶酶体）膜稳定作用----减少“心肌抑制因子”的产生解除血管痉挛，抑制血小板聚集→改善微循环。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：4、抗休克作用

加强心肌收缩力→CO↑935、其他药理作用①

刺激骨髓----血中RBC、中性粒细胞、血小板↑淋巴细胞、单核细胞↓②

刺激CNS----儿童惊厥。③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌----久用致消化性溃疡。5、其他药理作用①

刺激骨髓94[分子机制]与GCs受体（GCR）结合后发挥作用[分子机制]与GCs受体（GCR）结合后发挥作用95

糖皮质激素受体在未激活的情况下与热休克蛋白90结合，当与糖皮质激素结合后，HSP90离开。糖皮质激素受体在未激活的情况下与热休克蛋白90结96

糖皮质激素与其受体结合成复合物二聚体，移行至核内，激活相应的基因转录。糖皮质激素与其受体结合成复合物二聚体，移行至核内，97[分子机制]（1）GCR的活化GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。（2）活化的GCR与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用[分子机制]（1）GCR的活化GCR广泛存在于许多组织的细98GC＋GC-R结合HSP90等蛋白脱离GC•GC-R复合物（活化的GC-R）（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。与特异性DNA位点结合（GRE;nGRE)进入细胞核内基因转录增加或减少mRNA水平改变生物学效应改变相关蛋白的水平GC＋GC-RHSP90等蛋白脱离GC•GC-R复合物99活化的GC-R（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用转录中介因子共调因子or相互作用促进靶基因表达抑制转录因子活性蛋白表达减少IL-2、IL-4、IL5等表达抑制核因子-kB(NF-kB)表达减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达抗炎、抗免疫等效应活化的GC-R（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同100[临床应用]1.（小剂量）替代疗法

适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addison’s病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。[临床应用]1.（小剂量）替代疗法101[临床应用]1（小剂量）替代疗法2.严重感染如中毒性菌痢……目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期，防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。

必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量有效的抗生素；

病毒感染一般不用；抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染严禁使用。[临床应用]1（小剂量）替代疗法必须指出：GC无抗102肾上腺皮质激素类药物修课件103[临床应用]1（小剂量）替代疗法

2.严重感染3自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状[临床应用]1（小剂量）替代疗法104但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力脂肪重新分布，形成向心性肥胖a作用：合成↓，分解↑白细胞与血管内皮细胞的粘附↓合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；2一般剂量的中、长程疗法（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期，防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染严禁使用。诱发加重糖尿病(禁用)②抑制免疫反应中淋巴因子的产生（如IL1、IL2、IFNγ、TNF等）而阻断免疫细胞内信息的传递→抑制免疫过程；是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留几无影响，持续时间延长。及调节多种细胞因子(cytokine)的产生与释放。PGs的生物合成及作用皮质激素分泌的时辰规律——晨高夜低；Modificationsforantiinflammatoryactions④诱发、加重溃疡病。糖皮质激素显著提高机体耐受细菌内毒素的能力[临床应用]

1（小剂量）替代疗法

2.严重感染3自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应

4抗休克（辅助治疗）感染中毒性休克为首选（+抗菌药），过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力[临床应用]1（小剂105[临床应用]

1（小剂量）替代疗法

2.严重感染3自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应

4抗休克（辅助治疗）5血液病急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。[临床应用]1（小剂量）替代疗法106[临床应用]

1（小剂量）替代疗法

2.严重感染3自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应

4抗休克（辅助治疗）5血液病6局部应用对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等有疗效[临床应用]1（小剂量）替代疗法107[不良反应及防治]

1久用可致：①

医源性皮质机能亢进症，表现为物质代谢和水盐代谢的紊乱（库兴综合征），一般停药后消失；用药期间饮食应注意“三高二低”即：高蛋白、高钾、高钙，低糖、低钠。[不良反应及防治]1久用可致：用药期间饮食应注意“三高二108①

医源性皮质机能亢进症（柯兴征，cushingsyndrome）。伤口愈合迟缓。诱发、加重感染（结核病）。④诱发、加重溃疡病。⑤诱发心血管病、精神失常、癫痫等。1久用可致：①

医源性皮质机能亢进症1久用可致：1091久用可致：轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应1