脑胶质瘤的规范化化疗课件

脑胶质瘤的规范化化疗

脑胶质瘤的规范化化疗

脑胶质瘤的规范化化疗课件�

胶质瘤的化疗开始于70年代末期：亚硝基脲类单药或联合方案（PCV）为主。�

2005年EORTC/NCIC前瞻性随机对照临床研究结果及

几项Meta分析证实：化疗可以延长恶性脑胶质瘤患

者的生存期。�

目前，化疗主要用于新诊断恶性脑胶质瘤的术后辅

助、复发脑胶质瘤的挽救治疗，并尝试用于新诊断

低级别胶质瘤的术后辅助治疗。�胶质瘤的化疗开始于70年代末期：亚硝基脲类单药或联合方氮芥应用于淋巴瘤

440年代50年代70年代

顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度

形成肿瘤内科学氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解80年代90年代化疗药物发展里程

21世纪

分子靶点类药物

生物反应调节剂，辅助治疗，

超大剂量化疗＋造血细胞支持辅助和新辅助化疗概念形成氮芥应用于淋巴瘤40年代50年代70年代 顺铂、阿霉素等应用�

一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�

二、低级别胶质瘤的化疗�

三、复发恶性胶质瘤的化疗�

四、分子靶向药物治疗�

五、病例报告�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗[1]Fineetal[2]Stewart[3]SpiegeletalDateofmeta-analysis199320022007Trialsanalyzed,n161216Patientsanalyzed,n>30003004>3000AgentsusedVariousVariousVariousAbsoluteincreaseinsurvival,%�1year10.16.015.015.0**�2year8.64.017.017.0**Meta-analyses

of

Chemotherapy

Trials1.

Fine

HA,

et

al.

Cancer.

1993;71:2585-2597.

2.

Stewart

LA.

Lancet.

2002;359:1011-1018.3.

Spiegel

BM,

et

al.

CNS

Drugs.

2007;21:775-787.*TMZ

treatment

group

only.[1][2][3]Dateofmeta-analysis19脑胶质瘤的规范化化疗课件脑胶质瘤的规范化化疗课件首次在前瞻性随机对照研究中证实了化疗能够延长新诊断GBM的生存时间首次在前瞻性随机对照研究中证实了化疗脑胶质瘤的规范化化疗课件

2yearsurvivalUnmeth,

RTUnmeth,

RT/TMZMeth,

RTMeth,

RT/TMZ

2

%

13.8

%

22.7

%46.0

%�

但MGMT启动子缺乏甲基化的患者未能从

TMZ化疗中获益（P=0.06）

Unmeth,RT 2%�但MGMT启动子缺乏甲基化半数以上的胶质瘤MGMT表达阳性半数以上的胶质瘤MGMT表达阳性脑胶质瘤的规范化化疗课件脑胶质瘤的规范化化疗课件准确认识MGMT表达与化疗�

MGMT表达检测–

启动子甲基化–

mRNA–

蛋白–

酶活性�

MGMT阳性表达意义–

对甲基化类耐药�

MGMT阴性表达的意义–

对甲基化类可能不耐药准确认识MGMT表达与化疗�MGMT表达检测–启动

MGMT

Modulation

�

MGMT

depletion

strategies

–

Protracted

temozolomide

dosing[1]

–

Metronomic

therapy[2]

�

MGMT

pseudosubstrate

depletion

strategies

–

O6-benzylguanine

(O6BG)

–

Phase

I

trial

of

O6BG

plus

temozolomide:

O6BG

depleted

tumor

DNA

repair

protein

AGT

activity

at

48

hours[3]

–

Current

phase

II

trial

of

O6BG

+

BCNU

wafer:

results

pending[4]1.

Wick

A,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2007;25:3357-3361.

2.

Sul

J,

et

al.

2007

ASCO.Abstract

2031.

3.

Quinn

JA,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2005;23:7178-7187.

4.

Quinn

JA,et

al.

2007

ASCO.

Abstract

2036. etal.2007ASCO.Abstract2

Enhanced

MGMT

depletion

with

alternativetemozolomide

dosing

regimensATMZ：75-175mg/m2/d,

7

days

on/

7

days

offB

TMZ：85-125mg/m2/d

21

days

on/

7

days

off�Tolcher

AW,

et

al.

Br

J

Cancer

88:1004-1011,

2003 ATMZ：75-175mg/m2/d,BTMZ：8Temozolomide

and

MGMT

Depletion:Alternative

dosing

Schedules�Hegi

Me,

et

al.

J

Clin

Oncol,2008,26:

4189–4199.�HegiMe,etal.JClinOncol,Temozolomide

and

MGMT

Depletion:Alternative

dosing

Schedules

（continue）�Hegi

Me,

et

al.

J

Clin

Oncol,2008,26:

4189–4199.�HegiMe,etal.JClinOncol,Phase

III

RTOG

0525:

Conventional

TMZ

vsDose-Intensive

TMZ

in

New

GBMRTOG

Summaries.

Available

at:

.Accessed

November

10,

2008.RTOGSummaries.Availableat:

(N)All

eligible

(1120)

Randomized

(833)

Arm

1

(411)

Arm

2

(422)MGMT

Methylated

(245)MGMT

Un-Methylated

(517)

MGMT-M

Arm

1(122)

MGMT-M

Arm

2

(123)

MGMT-UM

Arm

1

(254)

MGMT-UM

Arm

2

(263)OS

(m)

16.0

17.7

18.9

16.8

23.2

16.0

23.5

21.9

16.6

15.4PFS

(m)

7.5

8.2

7.5

8.8

10.5

7.8

8.8

11.7

7.1

8.2

RTOG

0525:

OS

and

PFS

Gilbert

MR,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2011;29(suppl):

Abstract

2006.Stupp

et

al.

Median

OS

MGMT-M

23.4

m

vs.MGMT-UM

12.6

mApprox

30%

patients

with

MGMT

methylated

in

bothgroups (N)OS(m)PFS(m) Stuppe分类2级3级4级组1组2组1组2组1组2贫血*17214400白细胞减少症5269133373中性粒细胞减少症*2531162987淋巴瘤细胞减少症522641761031血小板减少症24262018138疲乏85109123300恶心/呕吐43515800*组1有1例5级毒性

治疗相关性不良事件：辅助治疗期（TMZ单用，组

1=351；组2=369）■3-4级不良事件在组2（ddTMZ）更常见-194比120，p<0.0001-大部分是淋巴细胞减少症（105比51）和疲乏（33比12）分类2级3级4级组1组2组1组2组1组2贫血*1721440

RTOG

0525：结论�

替莫唑胺剂量增强辅助化疗与获得批准的替莫唑胺标准方案

相比，没有显著改善新诊断GBM患者的OS或PFS�

-两组的生存率似乎高于原来的EORTC试验�

■证实了MGMT启动子甲基化状态对OS和PFS的预后价值。�-MGMT启动子甲基化状态不能预测剂量增强方案的治疗反应�

■两种方案的耐受性良好�

-剂量增强方案与标准方案相比，AE更多，主要是淋巴瘤细胞减少症和疲乏

�-MGMT启动子甲基化状态不能预测剂量增强方案的治疗反应�

一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�

二、低级别胶质瘤的化疗�

三、复发恶性胶质瘤的化疗�

四、分子靶向药物治疗�

五、病例报告�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗mixed

oligoastrocytoma

(D)

Histopathological

features

of

low-grade

gliomas

diffuse

astrocytoma

(A)

diffuse

astrocytoma

with

gemistocytic

component

(B)

oligodendroglioma

(C)mixedoligoastrocytoma(D)目前如何治疗LGGs仍存在较大争议�

手术：最大限度保全神经功能的前提下尽可能彻底切除肿瘤；�

放疗：逐渐被肯定，可以在术后早期或待肿瘤进展时实施，放疗剂量在45～65

Gy之间疗效相当；�

化疗：逐渐引起重视，虽然目前的证据还不十分充分，

但在过去10年来化疗已越来越多的用于LGGs的治疗，

主要用于复发或具有高危因素的初治LGGs（PCV方案

，TMZ）。目前如何治疗LGGs仍存在较大争议�手术：最大限度保全已经证实的不利预后因素EORTC

22844/22845,

J

Clin

Oncol,

2002,20:2076–

2084已经证实的不利预后因素EORTC22844/22845,可能的不利预后因素EORTC

22844/22845,

J

Clin

Oncol,

2002,20:2076–2084.可能的不利预后因素EORTC22844/22845,J脑胶质瘤的规范化化疗课件N=251单纯放疗组放化疗联合组P5y-PFS46%63%0.0055y-OS63%70%0.7RTOG

9802

：Results�多因素分析显示联合化疗是一个有利预后因素�单纯放疗组有三分之二的患者在疾病进展时接受了化疗，因此该试验实际上是早期和延期化疗的比较。�大部分放化联合组的患者出现了严重影响日常生活的治疗相关毒性，而单纯放疗毒性较少。J

Clin

Oncol(Meeting

Abstracts),2008,26:2006N=251单纯放疗组放化疗联合组P5y-PFS46%63%0脑胶质瘤的规范化化疗课件脑胶质瘤的规范化化疗课件脑胶质瘤的规范化化疗课件Sun

Yat-Sen

University

Cancer

CenterSunYat-SenUniversityCancerSun

Yat-Sen

University

Cancer

CenterSunYat-SenUniversityCancer�

一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�

二、低级别胶质瘤的化疗�

三、复发胶质瘤的化疗�

四、分子靶向药物治疗�

五、病例报告�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗

复发恶性胶质瘤的挽救化疗：

�

1、TMZ

�

2、贝伐单抗单用或联合化疗（

（CPT-11，BCNU，TMZ）

�

3、亚硝脲类

�

4、PCV方案（

（PCZ+CCNU+VCR）

�

5、CPT-11

�

6、CTX

�

7、铂类为基础的方案�

8、VP-16�8、VP-16复发胶质瘤的化疗研究（单药）复发胶质瘤的化疗研究（单药）复发胶质瘤的化疗研究（续）�

多数基于Ⅱ期临床研究结果，方案孰优孰劣无定论复发胶质瘤的化疗研究（续）�多数基于Ⅱ期临床研究结果，方案Probability

of

survivalBCNU

Wafers

for

Recurrent

Gliomas�

BCNU

wafers

significantlyimproved

survival

forpatients

(N

=

222)

withrecurrent

malignant

gliomasrequiring

reoperationassociated

with

BCNUBrem

H,

et

al.

Lancet.

1995;345:1008-1012.MedianSurvivalBCNU:

31

weeksPlacebo:

23

weeks6-MonthSurvivalBCNU:

66%1.000.90.80.70.60.50.40.30.20.1

00

Placebo20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Time

(weeks)�

50%

greater

6-month�

No

clinically

relevant

AEsProbabilityofsurvival�BCN�

一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�

二、低级别胶质瘤的化疗�

三、复发胶质瘤的化疗�

四、分子靶向药物治疗�

五、病例报告�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗37主要的分子靶点抗癌药乳腺癌非小细胞肺癌肠癌

头颈癌非小细胞肺癌肠癌人化抗体小分子化合物嵌合抗体小分子化合物人化抗体HER2/neuEGFR-TKEGFREGFR-TKVEGF赫赛仃易瑞沙爱比妥TarcevaAvastinTranstuzumabGefitinibCetuximabErlotinibBevacizumab非霍奇金淋巴瘤嵌合抗体CD-20(

B淋巴细胞)美罗华RetuximabPDEFR

适应症CML

GIST

结

构小分子化合物

主要靶点Bcr/Abl,

c-kit,

商品名格列卫

名

称Imatinib37主要的分子靶点抗癌药乳腺癌人化抗体HER2/neu赫赛仃PI(3)K

PTENCancer

Genome

Atlas

Research

Network.

Nature.2008;[E-pub

ahead

of

print].Mutation,

homozygous

deletion

in

18%

Mutation,

homozygous

deletion

in

36%Mutation

in

15%

Amplification

in

2%

EGFR

Mutation,amplification

in

45%

ERBB2Mutation

in

8%

PDGFRA

METAmplification

Amplification

in

13%

in

4%

RTK/RAS/PI(3)Ksignaling

altered

in

88%Proliferation

survivaltranslationNF1RAS

Mutation

in

2%AKTFOXO

Mutation

in

1%

p53signalingaltered

in

87%Homozygous

deletion,

mutation

in

49%Amplification

in

14%deletion

in

35%CDKN2A

(ARF)MDM2MDM4

TP53

Mutation,homozygous

Activatedoncogenes

Amplification

in

7%ApoptosisSenescence

RBsignaling

altered

in

78%Homozygous

deletion,

mutation

in

52%

Homozygousdeletion

in

47%

Homozygousdeletion

in

2%Amplification

in

18%Amplificationin

2%Amplificationin

1%Homozygous

deletion,

mutation

in

11%

CDKN2A(P16/INK4a)CDKN2BCDKN2CCDK4CCND2CDK6

RB1G1/S

progressionabc

Frequent

Genetic

Alterations

in

GBMPI(3)KPTENCancerGenomeAtlasResults

of

Targeted

Therapy���������RTK

(imatinib,

gefitinib,

erlotinib,

AEE788,

dasatinib,

XL184)FTI

tipifarnib)Avb3

integrins

cilengitide)Multikinase

(sorafenib,

sunitinib)SRC

(dasatinib)mTOR

(temsirolimus,

sirolimus,

everolimus)PI3K

(XL765,

BEZ235)PKC

(enzastaurine,

tamoxifen)VEGF/R

(PTK,

AEE788,

pazopanib,

bevacizumab,

AZD2171,

aflibercept,CT-322)

�RTK(imatinib,gefitinib,erlVredenburgh,

J.

J.

et

al.

J

Clin

Oncol;

25:4722-4729

2007

标准TMZ/RT方案失败后CPT-11+

Bevacizumab治疗

Example

of

Imaging

Response

ORR

63%，6m-PFS：30%（Ⅳ级）和

56%（Ⅲ级），MST:

40w，8/32出现血

栓退组，无出血性事件。Vredenburgh

J

et

al.

Clin

Ca

Res

13:1253,

2007Vredenburgh,J.J.etal.JCl

AVAGLIO:

贝伐珠单抗用于

GBM

一线治疗的III

期研究（RTOG

0825）–

主要终点：OS，

PFS–

次要终点：1

年、2

年生存率

安全性，健康相关生活质量替莫唑胺

6

个周期结束后将继续以贝伐珠单抗单药治疗至疾病进展

–主要终点：OS，PFS替莫唑胺6个周期结束

Phase

I/IIa

study

of

cilengitide

and

temozolomide

with

concomitant

radiotherapy

followed

by

cilengitide

and

temozolomide

maintenance

therapy

in

patients

with

newly

diagnosed

glioblastoma.�

n=52�

cilengitide

500

mg

,iv,

twice

weekly

+

TMZ/RT�

6m-PFS

:

69%

,

12m-PFS:

33%

，mPFS

:

8

m

1ys-OS:

68%

，

2ys-OS:

35%

，mOS:

16.1

m�

PFS

and

OS：

methylation

(13.4

and

23.2

m)

unmethylation

(3.4

and

13.1

m).�

StuppR

et

al.

J

Clin

Oncol.

2010

Jun

1;28(16):2712-8. �StuppRetal.JClinO脑胶质瘤的规范化化疗课件脑胶质瘤的规范化化疗课件Patients

(n)BRAIN

Study:

Select

Adverse

EventsWith

Bevacizumab

in

GBMFriedman

HS,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2009;27:4733-4740.30235443053025201510HTNHemorrhage/bleedingWoundhealingATEProteinuriaVTE�Select

adverse

events

(all

grades)

in

patients

receiving

bevacizumab

alone

(n

=

84)

35Patients(n)FriedmanHS,etal

bevacizumab

Control

armChemoradiation

+

temozolomide

+

placebo

Patientswith

newlydiagnosed

GBMRTOG

0825:

Ph

III

Chemoradiation

+TMZ

±

Bev

in

Newly

Diagnosed

Pts�

Double-blind,

placebo-controlled

phase

III

trial�

Study

initiation

planned

for

early

2009

Randomization

Experimental

arm

Chemoradiation

+

temozolomide

+ bevacizumab Patients

The

Role

of

EGFR

in

Glioblastoma�

EGFR

frequently

activated

in

GBM

via

overexpression

or

amplification

–

Amplification

seen

in

>

40%

and

overexpression

in

>

60%[1]

–

Focal

amplifications

with

or

without

EGFR

point

mutations

–

EGFRvIII

missing

exons

2-7

most

common

EGFR

mutant

–

Implicated

in

RT

resistance�

EGFR

inhibitors

being

studied

for

GBM

treatment–

Cetuximab–

Gefitinib–

Erlotinib–

Lapatinib–

Vandetanib–

CDX-110

anti-EGFRvIII

vaccine1.

Cancer

Genome

Atlas

Research

Network.

Nature.

2008;455:1061-1068. –Cetuximab–Lapatinib1.Nimotuzumab

尼妥珠单抗（商品名：泰欣生）�

泰欣生®是一个针对EGFR的单抗药物，通过与EGFR胞

外区域3A表位结合，竞争性抑制配体与EGFR的结合，

使受体失去活性：–

IgG1型单克隆抗体，分子量为150KD–

人源化程度高：95％人的成分–

激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞–

比内源性配体亲合力更高（Kd=10-9）Nimotuzumab尼妥珠单抗（商品名：泰欣生）�泰尼妥珠单抗治疗儿童和青少年难治和复发性恶性神经胶质瘤的Ⅱ期临床研究（德国）�

2007年ASCO：尼妥珠单抗单药，8.7％PR，6.5％SD，OS

4.4月�

2008年ASCO：尼妥珠单抗联合放疗，mPFS

177天，mOS

292天尼妥珠单抗联合放疗、化疗（古巴）�

Ramos

TC等研究：尼妥珠单抗联合放疗：成人恶性胶质瘤：n=29，

尼妥珠单抗200mg/次/周，共6周，MST：22.17月

（Cancer

Biol

Ther

2006,

5:375–9）�

SIOP第39届年会：单药或联合放/化疗，尼妥珠单抗100mg/次/周，共6

周，之后每2周1次。28例完成为期9个月的可评估治疗（脑干肿瘤13，

HGG11，室鼓膜母细胞瘤3，LGG1）。CR11，PR4，SD10，PD3，

疾病控制率89%。

22例存活，OS

78%。尼妥珠单抗治疗儿童和青少年难治和复发性恶性神经�20

血脑屏障？

虽然血脑屏障会妨碍大分子

单抗药物向脑部病变部位的

传递，但手术、放射线以及

肿瘤本身可以影响血脑屏障

的完整性，实现泰欣生向脑

部病变部位的传递，促使药

物被肿瘤有效吸收。

免疫显像法检测99mTc标记的泰欣

生颅内分布情况显示，原肿瘤部位

放射性活性选择性集聚Tania

Crombet

Ramos,

et

al.

Cancer

Biology

&

Therapy（2006）TaniaCrombetRamos,etal.Ca2004年，欧盟医药

管理局（EMEA）人

用药物临床前评审

中心、美国FDA正式

批准尼妥珠单抗治

疗神经胶质瘤的孤

儿药地位并准予进

行临床研究。2004年，欧盟医药�

尼妥珠单抗200mg/次/周，连续用8周后改为每2周1次�

MGMT（-）患者：TMZ

5/28d�

MGMT（+）患者：TMZ

75

mg/m2

/d，d1-21cycles

repeated

every

28

days尼妥珠单抗联合替莫唑胺治疗复发恶性胶质瘤的多中心Ⅱ期临床研究（中山大学肿瘤防治中心）�尼妥珠单抗200mg/次/周，连续用8周后改为每2周1

�

恶性胶质瘤的EGFR基因扩增和蛋白过表达常见，理论上

是一个十分有希望的治疗靶点，但临床上只有很少数的

恶性胶质瘤患者对EGFR拮抗剂治疗有效，需要进一步研

究其特定分子遗传学特征，进行个体化治疗。

恶性胶质瘤最常见

的EGFR突变类型：

EGFRvIII�Hui

K.

Gan,et

al.Journal

of

Clinical

Neuroscience,2009,

16

:748–754 �HuiK.Gan,etal.JournalofMellinghoff

IK,

et

al.

N

Engl

J

Med

2005;353:2012-24.

联合表达EGFRvⅢ和PTEN与GBM对EGFR-TKIs的临床疗效呈显著性正相关MellinghoffIK,etal.NEngl�

胶质瘤化疗效果还有很大空间可以提高�

以分子特征为依据的个体化化疗�

新的药物的开发�

分子靶向药物脑胶质瘤化疗的前景�胶质瘤化疗效果还有很大空间可以提高脑胶质瘤化疗的前景女,63岁,左侧额顶区复发GBM，MGMT（+）既往4次手术、r刀、TMZ5d、CPT-11化疗后肿瘤进展TMZ21d/28d+尼妥珠单抗同期化放疗结束后1月TMZ21d/28d+尼妥珠单抗化疗2程后�

Case

1女,63岁,左侧额顶区TMZ21d/28d+尼妥TMZ21dCase

2�

女性，45岁，GBM，MGMT（-），既往手术、放疗和TMZ5d辅助化疗结束后14个月肿瘤复发�

接受尼妥珠单抗

联合TMZ5d方案化

疗2程后PRCase2�女性，45岁，GBM，MGMT（-），既�

接受尼妥珠单抗

联合TMZ5d方案化

疗4程后PR�

接受尼妥珠单抗

联合TMZ5d方案化

疗6程后CR�

尼妥珠单抗相关皮疹�接受尼妥珠单抗�接受尼妥珠单抗�尼妥珠单Case

3�

罗XX，男，19岁,2007.2.28左颞顶基底节占位外院第1次手术

部分切除，术后病理：多形性黄色细胞胶质瘤WHO2级，术后

于2007.

4.19

行r刀治疗

(中心剂量35GY)，TMZ5d化疗3程。�

2008.1.14肿瘤局部复发再次手术，术后病理：胶质瘤2-3级

，MGMT（+）。术后于2008.4.7-5.13行局部放疗50Gy和r刀治

疗，2008.10-2009.2给予TMZ化疗5程，

2009.3复查脑MRI疑

假性PD�

2009.4-2009.9改为TMZ21天方案化疗共7程，疗效评价PR。�

之后定期随访，至2010.12肿瘤稳定Case3�罗XX，男，19岁,2007.2.28左2007.2.23第1次术前

2007.4.19术后1月余，

2007.11.9肿瘤进展

r刀治疗前2008.3.14第2次术

后2个月2008.10.8局部放疗和

r刀治疗后2月，

TMZ5d化疗前2008.12.11TMZ5d化

疗2程后2008.3.4TMZ5d化疗

5程后肿瘤进展？

2007.2.23第1次术前2007.4.19术后1月TMZ21天方案化疗前（2009-3）TMZ21天方案化疗4程后（2009-7）TMZ21天方（2009-3）TMZ21天方案（2009-72010-6停TMZ化疗9个月2010-12停TMZ化疗15个月2010-6停TMZ化疗92010-12停TMZ化疗

Case

4

患者刘xx，男，33岁。2006

年5月无明显诱因出现癫痫发

作2次，外院头颅MRI示：右

额叶占位。

2006-8-10

(手术前)

术后病理回报：（右额叶）胶质

细胞瘤Ⅲ级。免疫组化检测：

MGMT（+），EGFR（±），GFAP

（+），Ki67（+）。药敏试验：

卡铂、泰素、VM-26均敏感。06-8-25(术后48h)06-8-25(术后48h)(4程CE化疗后)

2006年9月至11月行局部放疗

60Gy，放疗结束后给予CE方案

化疗（卡铂+VM-26）

。

2006-11-24

(放疗后化疗前)

2007-01-30

(2程CE化疗后)

2007-04-06(4程CE化疗后)07-7-13（6程化疗后）08-9-23（停化疗14月后）

09-5-19（停化疗22月后）10-12-3（停化疗41月后）目前已随访4年余，患者肿瘤无复发，一般情况好。

07-7-13（6程化疗后） 09-5-19（停化疗22月后THANKSTHANKS谢谢！放映结束感谢各位的批评指导！让我们共同进步谢谢！放映结束让我们共同进步知识回顾KnowledgeReview知识回顾KnowledgeReview此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！此课件下载可自行编辑修改，供参考！脑胶质瘤的规范化化疗

脑胶质瘤的规范化化疗

脑胶质瘤的规范化化疗课件�

胶质瘤的化疗开始于70年代末期：亚硝基脲类单药或联合方案（PCV）为主。�

2005年EORTC/NCIC前瞻性随机对照临床研究结果及

几项Meta分析证实：化疗可以延长恶性脑胶质瘤患

者的生存期。�

目前，化疗主要用于新诊断恶性脑胶质瘤的术后辅

助、复发脑胶质瘤的挽救治疗，并尝试用于新诊断

低级别胶质瘤的术后辅助治疗。�胶质瘤的化疗开始于70年代末期：亚硝基脲类单药或联合方氮芥应用于淋巴瘤

440年代50年代70年代

顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度

形成肿瘤内科学氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解80年代90年代化疗药物发展里程

21世纪

分子靶点类药物

生物反应调节剂，辅助治疗，

超大剂量化疗＋造血细胞支持辅助和新辅助化疗概念形成氮芥应用于淋巴瘤40年代50年代70年代 顺铂、阿霉素等应用�

一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�

二、低级别胶质瘤的化疗�

三、复发恶性胶质瘤的化疗�

四、分子靶向药物治疗�

五、病例报告�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗[1]Fineetal[2]Stewart[3]SpiegeletalDateofmeta-analysis199320022007Trialsanalyzed,n161216Patientsanalyzed,n>30003004>3000AgentsusedVariousVariousVariousAbsoluteincreaseinsurvival,%�1year10.16.015.015.0**�2year8.64.017.017.0**Meta-analyses

of

Chemotherapy

Trials1.

Fine

HA,

et

al.

Cancer.

1993;71:2585-2597.

2.

Stewart

LA.

Lancet.

2002;359:1011-1018.3.

Spiegel

BM,

et

al.

CNS

Drugs.

2007;21:775-787.*TMZ

treatment

group

only.[1][2][3]Dateofmeta-analysis19脑胶质瘤的规范化化疗课件脑胶质瘤的规范化化疗课件首次在前瞻性随机对照研究中证实了化疗能够延长新诊断GBM的生存时间首次在前瞻性随机对照研究中证实了化疗脑胶质瘤的规范化化疗课件

2yearsurvivalUnmeth,

RTUnmeth,

RT/TMZMeth,

RTMeth,

RT/TMZ

2

%

13.8

%

22.7

%46.0

%�

但MGMT启动子缺乏甲基化的患者未能从

TMZ化疗中获益（P=0.06）

Unmeth,RT 2%�但MGMT启动子缺乏甲基化半数以上的胶质瘤MGMT表达阳性半数以上的胶质瘤MGMT表达阳性脑胶质瘤的规范化化疗课件脑胶质瘤的规范化化疗课件准确认识MGMT表达与化疗�

MGMT表达检测–

启动子甲基化–

mRNA–

蛋白–

酶活性�

MGMT阳性表达意义–

对甲基化类耐药�

MGMT阴性表达的意义–

对甲基化类可能不耐药准确认识MGMT表达与化疗�MGMT表达检测–启动

MGMT

Modulation

�

MGMT

depletion

strategies

–

Protracted

temozolomide

dosing[1]

–

Metronomic

therapy[2]

�

MGMT

pseudosubstrate

depletion

strategies

–

O6-benzylguanine

(O6BG)

–

Phase

I

trial

of

O6BG

plus

temozolomide:

O6BG

depleted

tumor

DNA

repair

protein

AGT

activity

at

48

hours[3]

–

Current

phase

II

trial

of

O6BG

+

BCNU

wafer:

results

pending[4]1.

Wick

A,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2007;25:3357-3361.

2.

Sul

J,

et

al.

2007

ASCO.Abstract

2031.

3.

Quinn

JA,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2005;23:7178-7187.

4.

Quinn

JA,et

al.

2007

ASCO.

Abstract

2036. etal.2007ASCO.Abstract2

Enhanced

MGMT

depletion

with

alternativetemozolomide

dosing

regimensATMZ：75-175mg/m2/d,

7

days

on/

7

days

offB

TMZ：85-125mg/m2/d

21

days

on/

7

days

off�Tolcher

AW,

et

al.

Br

J

Cancer

88:1004-1011,

2003 ATMZ：75-175mg/m2/d,BTMZ：8Temozolomide

and

MGMT

Depletion:Alternative

dosing

Schedules�Hegi

Me,

et

al.

J

Clin

Oncol,2008,26:

4189–4199.�HegiMe,etal.JClinOncol,Temozolomide

and

MGMT

Depletion:Alternative

dosing

Schedules

（continue）�Hegi

Me,

et

al.

J

Clin

Oncol,2008,26:

4189–4199.�HegiMe,etal.JClinOncol,Phase

III

RTOG

0525:

Conventional

TMZ

vsDose-Intensive

TMZ

in

New

GBMRTOG

Summaries.

Available

at:

.Accessed

November

10,

2008.RTOGSummaries.Availableat:

(N)All

eligible

(1120)

Randomized

(833)

Arm

1

(411)

Arm

2

(422)MGMT

Methylated

(245)MGMT

Un-Methylated

(517)

MGMT-M

Arm

1(122)

MGMT-M

Arm

2

(123)

MGMT-UM

Arm

1

(254)

MGMT-UM

Arm

2

(263)OS

(m)

16.0

17.7

18.9

16.8

23.2

16.0

23.5

21.9

16.6

15.4PFS

(m)

7.5

8.2

7.5

8.8

10.5

7.8

8.8

11.7

7.1

8.2

RTOG

0525:

OS

and

PFS

Gilbert

MR,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2011;29(suppl):

Abstract

2006.Stupp

et

al.

Median

OS

MGMT-M

23.4

m

vs.MGMT-UM

12.6

mApprox

30%

patients

with

MGMT

methylated

in

bothgroups (N)OS(m)PFS(m) Stuppe分类2级3级4级组1组2组1组2组1组2贫血*17214400白细胞减少症5269133373中性粒细胞减少症*2531162987淋巴瘤细胞减少症522641761031血小板减少症24262018138疲乏85109123300恶心/呕吐43515800*组1有1例5级毒性

治疗相关性不良事件：辅助治疗期（TMZ单用，组

1=351；组2=369）■3-4级不良事件在组2（ddTMZ）更常见-194比120，p<0.0001-大部分是淋巴细胞减少症（105比51）和疲乏（33比12）分类2级3级4级组1组2组1组2组1组2贫血*1721440

RTOG

0525：结论�

替莫唑胺剂量增强辅助化疗与获得批准的替莫唑胺标准方案

相比，没有显著改善新诊断GBM患者的OS或PFS�

-两组的生存率似乎高于原来的EORTC试验�

■证实了MGMT启动子甲基化状态对OS和PFS的预后价值。�-MGMT启动子甲基化状态不能预测剂量增强方案的治疗反应�

■两种方案的耐受性良好�

-剂量增强方案与标准方案相比，AE更多，主要是淋巴瘤细胞减少症和疲乏

�-MGMT启动子甲基化状态不能预测剂量增强方案的治疗反应�

一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�

二、低级别胶质瘤的化疗�

三、复发恶性胶质瘤的化疗�

四、分子靶向药物治疗�

五、病例报告�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗mixed

oligoastrocytoma

(D)

Histopathological

features

of

low-grade

gliomas

diffuse

astrocytoma

(A)

diffuse

astrocytoma

with

gemistocytic

component

(B)

oligodendroglioma

(C)mixedoligoastrocytoma(D)目前如何治疗LGGs仍存在较大争议�

手术：最大限度保全神经功能的前提下尽可能彻底切除肿瘤；�

放疗：逐渐被肯定，可以在术后早期或待肿瘤进展时实施，放疗剂量在45～65

Gy之间疗效相当；�

化疗：逐渐引起重视，虽然目前的证据还不十分充分，

但在过去10年来化疗已越来越多的用于LGGs的治疗，

主要用于复发或具有高危因素的初治LGGs（PCV方案

，TMZ）。目前如何治疗LGGs仍存在较大争议�手术：最大限度保全已经证实的不利预后因素EORTC

22844/22845,

J

Clin

Oncol,

2002,20:2076–

2084已经证实的不利预后因素EORTC22844/22845,可能的不利预后因素EORTC

22844/22845,

J

Clin

Oncol,

2002,20:2076–2084.可能的不利预后因素EORTC22844/22845,J脑胶质瘤的规范化化疗课件N=251单纯放疗组放化疗联合组P5y-PFS46%63%0.0055y-OS63%70%0.7RTOG

9802

：Results�多因素分析显示联合化疗是一个有利预后因素�单纯放疗组有三分之二的患者在疾病进展时接受了化疗，因此该试验实际上是早期和延期化疗的比较。�大部分放化联合组的患者出现了严重影响日常生活的治疗相关毒性，而单纯放疗毒性较少。J

Clin

Oncol(Meeting

Abstracts),2008,26:2006N=251单纯放疗组放化疗联合组P5y-PFS46%63%0脑胶质瘤的规范化化疗课件脑胶质瘤的规范化化疗课件脑胶质瘤的规范化化疗课件Sun

Yat-Sen

University

Cancer

CenterSunYat-SenUniversityCancerSun

Yat-Sen

University

Cancer

CenterSunYat-SenUniversityCancer�

一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�

二、低级别胶质瘤的化疗�

三、复发胶质瘤的化疗�

四、分子靶向药物治疗�

五、病例报告�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗

复发恶性胶质瘤的挽救化疗：

�

1、TMZ

�

2、贝伐单抗单用或联合化疗（

（CPT-11，BCNU，TMZ）

�

3、亚硝脲类

�

4、PCV方案（

（PCZ+CCNU+VCR）

�

5、CPT-11

�

6、CTX

�

7、铂类为基础的方案�

8、VP-16�8、VP-16复发胶质瘤的化疗研究（单药）复发胶质瘤的化疗研究（单药）复发胶质瘤的化疗研究（续）�

多数基于Ⅱ期临床研究结果，方案孰优孰劣无定论复发胶质瘤的化疗研究（续）�多数基于Ⅱ期临床研究结果，方案Probability

of

survivalBCNU

Wafers

for

Recurrent

Gliomas�

BCNU

wafers

significantlyimproved

survival

forpatients

(N

=

222)

withrecurrent

malignant

gliomasrequiring

reoperationassociated

with

BCNUBrem

H,

et

al.

Lancet.

1995;345:1008-1012.MedianSurvivalBCNU:

31

weeksPlacebo:

23

weeks6-MonthSurvivalBCNU:

66%1.000.90.80.70.60.50.40.30.20.1

00

Placebo20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Time

(weeks)�

50%

greater

6-month�

No

clinically

relevant

AEsProbabilityofsurvival�BCN�

一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�

二、低级别胶质瘤的化疗�

三、复发胶质瘤的化疗�

四、分子靶向药物治疗�

五、病例报告�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗37主要的分子靶点抗癌药乳腺癌非小细胞肺癌肠癌

头颈癌非小细胞肺癌肠癌人化抗体小分子化合物嵌合抗体小分子化合物人化抗体HER2/neuEGFR-TKEGFREGFR-TKVEGF赫赛仃易瑞沙爱比妥TarcevaAvastinTranstuzumabGefitinibCetuximabErlotinibBevacizumab非霍奇金淋巴瘤嵌合抗体CD-20(

B淋巴细胞)美罗华RetuximabPDEFR

适应症CML

GIST

结

构小分子化合物

主要靶点Bcr/Abl,

c-kit,

商品名格列卫

名

称Imatinib37主要的分子靶点抗癌药乳腺癌人化抗体HER2/neu赫赛仃PI(3)K

PTENCancer

Genome

Atlas

Research

Network.

Nature.2008;[E-pub

ahead

of

print].Mutation,

homozygous

deletion

in

18%

Mutation,

homozygous

deletion

in

36%Mutation

in

15%

Amplification

in

2%

EGFR

Mutation,amplification

in

45%

ERBB2Mutation

in

8%

PDGFRA

METAmplification

Amplification

in

13%

in

4%

RTK/RAS/PI(3)Ksignaling

altered

in

88%Proliferation

survivaltranslationNF1RAS

Mutation

in

2%AKTFOXO

Mutation

in

1%

p53signalingaltered

in

87%Homozygous

deletion,

mutation

in

49%Amplification

in

14%deletion

in

35%CDKN2A

(ARF)MDM2MDM4

TP53

Mutation,homozygous

Activatedoncogenes

Amplification

in

7%ApoptosisSenescence

RBsignaling

altered

in

78%Homozygous

deletion,

mutation

in

52%

Homozygousdeletion

in

47%

Homozygousdeletion

in

2%Amplification

in

18%Amplificationin

2%Amplificationin

1%Homozygous

deletion,

mutation

in

11%

CDKN2A(P16/INK4a)CDKN2BCDKN2CCDK4CCND2CDK6

RB1G1/S

progressionabc

Frequent

Genetic

Alterations

in

GBMPI(3)KPTENCancerGenomeAtlasResults

of

Targeted

Therapy���������RTK

(imatinib,

gefitinib,

erlotinib,

AEE788,

dasatinib,

XL184)FTI

tipifarnib)Avb3

integrins

cilengitide)Multikinase

(sorafenib,

sunitinib)SRC

(dasatinib)mTOR

(temsirolimus,

sirolimus,

everolimus)PI3K

(XL765,

BEZ235)PKC

(enzastaurine,

tamoxifen)VEGF/R

(PTK,

AEE788,

pazopanib,

bevacizumab,

AZD2171,

aflibercept,CT-322)

�RTK(imatinib,gefitinib,erlVredenburgh,

J.

J.

et

al.

J

Clin

Oncol;

25:4722-4729

2007

标准TMZ/RT方案失败后CPT-11+

Bevacizumab治疗

Example

of

Imaging

Response

ORR

63%，6m-PFS：30%（Ⅳ级）和

56%（Ⅲ级），MST:

40w，8/32出现血

栓退组，无出血性事件。Vredenburgh

J

et

al.

Clin

Ca

Res

13:1253,

2007Vredenburgh,J.J.etal.JCl

AVAGLIO:

贝伐珠单抗用于

GBM

一线治疗的III

期研究（RTOG

0825）–

主要终点：OS，

PFS–

次要终点：1

年、2

年生存率

安全性，健康相关生活质量替莫唑胺

6

个周期结束后将继续以贝伐珠单抗单药治疗至疾病进展

–主要终点：OS，PFS替莫唑胺6个周期结束

Phase

I/IIa

study

of

cilengitide

and

temozolomide

with

concomitant

radiotherapy

followed

by

cilengitide

and

temozolomide

maintenance

therapy

in

patients

with

newly

diagnosed

glioblastoma.�

n=52�

cilengitide

500

mg

,iv,

twice

weekly

+

TMZ/RT�

6m-PFS

:

69%

,

12m-PFS:

33%

，mPFS

:

8

m

1ys-OS:

68%

，

2ys-OS:

35%

，mOS:

16.1

m�

PFS

and

OS：

methylation

(13.4

and

23.2

m)

unmethylation

(3.4

and

13.1

m).�

StuppR

et

al.

J

Clin

Oncol.

2010

Jun

1;28(16):2712-8. �StuppRetal.JClinO脑胶质瘤的规范化化疗课件脑胶质瘤的规范化化疗课件Patients

(n)BRAIN

Study:

Select

Adverse

EventsWith

Bevacizumab

in

GBMFriedman

HS,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2009;27:4733-4740.30235443053025201510HTNHemorrhage/bleedingWoundhealingATEProteinuriaVTE�Select

adverse

events

(all

grades)

in

patients

receiving

bevacizumab

alone

(n

=

84)

35Patients(n)FriedmanHS,etal

bevacizumab

Control

armChemoradiation

+

temozolomide

+

placebo

Patientswith

newlydiagnosed

GBMRTOG

0825:

Ph

III

Chemoradiation

+TMZ

±

Bev

in

Newly

Diagnosed

Pts�

Double-blind,

placebo-controlled

phase

III

trial�

Study

initiation

planned

for

early

2009

Randomization

Experimental

arm

Chemoradiation

+

temozolomide

+ bevacizumab Patients

The

Role

of

EGFR

in

Glioblastoma�

EGFR

frequently

activated

in

GBM

via

overexpression

or

amplification

–