细胞生物学分化课件

细胞分化

CellDifferentiation北京大学基础医学院细胞生物学系细胞分化

CellDifferentiation内容要求掌握细胞分化的概念、指标及特点掌握细胞分化潜能的类型掌握细胞决定的概念内容要求掌握细胞分化的概念、指标及特点熟悉细胞分化的调节机制熟悉细胞分化的影响因素了解细胞分化与肿瘤之间的关系了解胚胎早期发育的过程熟悉细胞分化的调节机制背景人用肉眼只能分辨相距0.1-0.2mm之间的两个物体1665年，英国科学家Hooke利用光学显微镜观察到植物细胞壁；1677年，荷兰科学家观察到人和哺乳动物的细胞。光学显微镜的分辨率为0.2um1931年，诞生了第一台电子显微镜。目前电子显微镜的分辨率可达到10-10um背景人用肉眼只能分辨相距0.1-0.2mm之间的两个细胞生物学分化课件生物体(多个、多种细胞)受精卵(单细胞)细胞生长、增殖细胞分化细胞体积增大、数量增加形成不同类型细胞生物体(多个、多种细胞)受精卵(单细胞)细胞生长、增殖细胞分实验路线

模式生物基因敲除自体/异体移植基因导入观察、分析现象，找出规律利用手术或药物干扰动物的发育，从所导致的异常结果来推断正常的作用性质是阐明发育机制的主要途径。实验路线细胞生物学分化课件模式生物无脊椎动物：果蝇：易繁殖、成本低廉线虫：秀丽隐杆线虫------生命周期仅2.5天、细胞数目少易于追踪。脊椎动物：

两栖类：非洲爪蟾、蝾螈、蜥蜴------取卵方便鱼类：斑马鱼------世代周期短（3个月）、胚胎透明鸟类：鸡------胚胎发育与哺乳动物接近、鸡胚在体外发育哺乳类：小鼠------胚胎发育与人类接近，世代周期仅2个月模式生物无脊椎动物：哺乳动物早期发育期间细胞分化的主要阶段受精卵桑椹胚囊胚内细胞团上皮滋养层神经沟外胚层中胚层脊索内胚层三胚层胚胎哺乳动物早期发育期间细胞分化的主要阶段受精卵桑椹胚囊胚内细胞基本概念桑椹胚：在8细胞时期胚胎发生紧密化，形成一个实心的球体。紧密化后的胚胎至32细胞时期称为桑椹胚。基本概念基本概念

囊胚（胚泡）：卵裂后期，桑椹胚体积进一步增大，外周细胞分裂较快形成囊胚壁，称滋养层；内部细胞分裂较慢，形成内细胞团，中间出现囊腔，称囊胚腔。此时的胚胎称为囊胚或胚泡。基本概念基本概念

原肠作用：胚胎细胞通过剧烈而又有序的运动，使囊胚细胞重新组合，形成三胚层胚胎结构的过程。基本概念受精卵桑椹期内细胞团滋养外胚层外胚层（神经、表皮）中胚层（脊索、血细胞、肌肉）内胚层（消化道、肝脏、胰腺）胎盘ES细胞胚胎细胞的分化细胞分化与个体发育受精卵桑椹期内细胞团滋养外胚层外胚层（神经、表皮）中胚层（脊第一节、概述第一节、概述(一)细胞分化的概念一般概念：细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上稳定性差异的过程。(一)细胞分化的概念

分子水平概念：细胞分化是基因选择性表达的结果，表现为不同类型的细胞合成出不同的特异性蛋白质。例如:红细胞---血红蛋白肌细胞---肌动蛋白和肌球蛋白浆细胞---抗体分子水平概念：基因差异表达基因差异表达(二)细胞分化的指标三大指标：形态结构、生化特性和生理机能成熟的红细胞：中间凹陷、圆盘状、无核产生血红蛋白能携带氧和二氧化碳肌细胞：梭形产生收缩蛋白(肌动蛋白和肌球蛋白)能收缩(二)细胞分化的指标三大指标：形态结构、生化特性和生理机能小肠上皮细胞红细胞成纤维细胞不同类型细胞形态各异（扫描电镜图）小肠上皮细胞红细胞成纤维细胞不同类型细胞形态各异（扫描电镜图(三) 细胞分化的特点稳定性

细胞一旦受到某种刺激、开始向某一方向分化后，即使引起细胞分化的因素不再存在，分化仍然继续进行，不会自发地逆转到未分化状态。分化过程基本上是不可逆的，导致个体发育的不可逆性。增殖、分化发育衰老受精卵胚胎成体死亡(三) 细胞分化的特点稳定性增殖、分化发育衰老受精卵胚胎成体2.可逆性：在一定条件下，细胞分化又是可逆的。2.可逆性：野生胡萝卜植株实验野生胡萝卜植株实验非洲爪蟾的核移植实验非洲爪蟾的核移植实验克隆羊实验—证明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性。克隆羊Dolly克隆羊实验—证明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性。克隆羊实验克隆羊实验第二节、细胞分化潜能第二节、细胞分化潜能全能细胞（totipotentcell）：

在一定条件下，有能力重新形成完整的个体或者分化形成该个体任何种类的细胞。胚胎细胞的分化潜能全能细胞（totipotentcell）：胚胎细胞的分化潜多能细胞

(pluripotentcell)：

发生潜能上出现一定的局限性，只具有演变为多种细胞类型的能力，这种细胞称为多能细胞。胚胎细胞的分化潜能胚胎细胞的分化潜能单能细胞(unipotentcell)：仅具有分化形成某一种类型能力的细胞被称为单能细胞。胚胎细胞的分化潜能胚胎细胞的分化潜能普遍规律：

在胚胎发育过程中，细胞分化潜能具有逐渐由全能转变为多能，最后趋向于单能的分化趋势。普遍规律：细胞决定(CellDetermination)：

细胞在出现特异形态特征之前已经确定了未来发育方向的能力。细胞决定(CellDetermination)：移植实验显示细胞的决定状态原肠胚早期预定发育为表皮组织的区域移植至另一胚胎预定发育为脑组织的区域，供体表皮细胞在受体胚胎中将发育为脑组织；原肠胚晚期预定发育为表皮组织的区域移植至另一胚胎预定发育为脑组织的区域，供体表皮细胞在受体胚胎中将发育为表皮。移植实验显示细胞的决定状态原肠胚早期预定发育为表皮组织的区域细胞生物学分化课件

成虫盘(器官芽):

成虫盘是幼虫体内处于未分化状态的细胞团，变态后由成虫盘产生相应的腿、翅、触角等成体的不同结构，他们是预先向某种特定类型分化的已决定的细胞团。成虫盘(器官芽):果蝇成虫盘（imaginaldisc）果蝇成虫盘（imaginaldisc）细胞生物学分化课件胚胎细胞分化潜能的决定

细胞区域决定：

细胞在分化成一种细胞类型之前，细胞已经具有了分化成与该细胞所在位置类型相同细胞的能力。胚胎细胞分化潜能的决定小鸡胚胎翅芽嫁接实验显示区域决定早期的腿芽细胞已经具有了腿的决定，但没有不可逆的定向为腿的特定部分；最终定向为何种组织和器官与最终发育时的位置有关。小鸡胚胎翅芽嫁接实验显示区域决定早期的腿芽细胞已经具有了腿的第三节、细胞分化的调节机制第三节、细胞分化的调节机制基因组DNA转录primaryRNA剪接mRNA穿过核膜翻译降解蛋白质基因组DNA转录primaryRNA剪接mRNA穿过核膜翻转录水平的调控翻译水平的调控细胞分化基因表达的调控转录水平的调控细胞分化基因表达的调控基因功能分类：管家基因(housekeepinggene)：维持细胞基本活动所必需的结构与功能蛋白质的编码基因。奢侈基因(luxurygene)：细胞特异性蛋白质编码基因，对细胞分化起重要作用，对细胞的生存无直接影响。基因功能分类：组合调控：一组调节蛋白对某一基因表达共同协调的调节方式。组合调控：组合调控对细胞分化的作用组合调控对细胞分化的作用组合调控在器官发育中的作用组合调控在器官发育中的作用RNA的差异：杂交实验检测primaryRNA是否具有组织特异性。从肝细胞cDNA文库中任选15个克隆(每个克隆含一个基因)，分别与提取的肝、肾、脑组织primaryRNA杂交，检测其是否能够杂交配对。结果：肝primaryRNA与15个克隆均杂交，而能与肾、脑primaryRNA杂交克隆数明显减少。RNA的差异：第四节、细胞分化的影响因素第四节、细胞分化的影响因素影响细胞分化的因素不对称分裂细胞间的相互诱导相邻细胞的侧向抑制信号分子的梯度效应细胞的内在程序影响细胞分化的因素不对称分裂（一）不对称分裂

不对称分裂会造成两个子细胞的不同，一些重要的分子（决定子）在分裂时不均等的被分配到两个子细胞中；

决定子：卵裂时，受精卵的细胞质物质在子细胞中的分配是不均匀的，这些特殊细胞质组分被称为决定子。（一）不对称分裂不对称分裂会造成两个不对称分裂存在于细胞质中不对称分配的分子直接或间接的改变所在子细胞基因表达的格局；含有生殖细胞决定子的细胞将来发育为生殖细胞；不对称分裂细胞生物学分化课件（二）细胞间相互诱导

诱导式相互作用（inductiveinteraction）:

胚胎细胞发育过程中，相邻细胞的信号使群体内的一个或多个细胞性状发生改变，这种过程被称为诱导式相互作用。（二）细胞间相互诱导诱导式相互作用（inductive细胞生物学分化课件细胞间相互诱导

诱导式相互作用特点：诱导式相互作用具有时间和空间的限制。举例：中胚层脊索诱导外胚层分化为神经管。细胞间相互诱导诱导式相互作用胚胎细胞间的多级相互诱导初级诱导：神经管形成脑的部位诱导两侧形成视环次级诱导：视环再诱导紧邻外胚层细胞分化为晶状体三次诱导：晶状体诱导表面上皮细胞分化为透明角膜胚胎细胞间的多级相互诱导初级诱导：胚胎细胞间的多级相互诱导

依次诱导（sequentialinduction）：

这种渐进性的产生更复杂格局的策略被称为依次诱导。发育动物主要通过这种方式规划身体，在最初构划出大致轮廓后，随发育的过程，一次又一次的精雕细琢。胚胎细胞间的多级相互诱导5～6天胚龄鸡胚眼部结构电镜扫描图5～6天胚龄鸡胚眼部结构电镜扫描图（三）相邻细胞的侧向抑制侧向抑制（lateralinhibition）：经过细胞间的相互诱导，一群细胞中的一部分细胞被诱导成不同的细胞之后，获得了与周围细胞不同的性状，同时向邻近的细胞传递一种信号，阻止他们成为与自己一样的细胞，这种现象被称为侧向抑制。（三）相邻细胞的侧向抑制侧向抑制（lateralinhi相邻细胞的侧向抑制实验举例：发育中的蛙胚置于含成体蛙心碎片的培养液中，胚胎不能产生正常的心脏。发育中的蛙胚置于含成体蛙脑碎片的培养液中，胚胎不能产生正常的脑。相邻细胞的侧向抑制实验举例：（四）信号分子的梯度效应梯度效应：不同浓度的信号分子可使细胞进入不同的分化途径。这种效应称为梯度效应。实验举例：

胚胎肢芽一侧的特化细胞分泌一种信号分子，扩散后形成梯度，控制肢芽拇指到小指细胞的分化。（四）信号分子的梯度效应梯度效应：细胞生物学分化课件（五）细胞的内在程序细胞的内在程序：细胞改变性状是细胞内在控制的，不需要诱导信号触发。实验举例：出生7天的小鼠眼神经胶质祖细胞在恒定的环境中培养，8个分裂周期后将分化为少突神经胶质细胞。这与其在胚胎中发育的时间相同。（五）细胞的内在程序细胞的内在程序：第五节、细胞分化与肿瘤第五节、细胞分化与肿瘤肿瘤细胞是异常分化的细胞。个体发育是细胞有控生长与逐步分化的结果，而肿瘤则是生长失控与去分化的结果。

细胞分化与肿瘤肿瘤细胞是异常分化的细胞。细胞分化与肿瘤癌角质层生发层基膜血管转移癌角质层生发层基膜血管转移肿瘤生成与基因表达基因编码错误抑癌基因抑制原癌基因激活肿瘤生成与基因表达基因编码错误

以药物或生物制剂控制细胞分化和增殖是肿瘤治疗的主要方向。目前，利用分化诱导剂诱导肿瘤细胞分化已作为肿瘤治疗的一种辅助疗法。细胞分化与肿瘤治疗细胞分化与肿瘤治疗内容回顾掌握细胞分化的概念、指标及特点掌握细胞分化潜能的类型掌握细胞决定的概念熟悉影响细胞分化的因素内容回顾掌握细胞分化的概念、指标及特点参考书医学细胞生物学（第二版）北京大学医学出版社周柔丽主编医学细胞生物学（第一版）科学出版社汤雪明主编医学细胞生物学（第一版）人民卫生出版社宋金丹主编医学细胞生物学（第一版）高等教育出版社胡以平主编医学分子细胞生物学（第一版）复旦大学出版社左伋主编发育生物学（第二版）高等教育出版社张红卫主编参考书医学细胞生物学（第二版）北京大学医学出版社思考题简述细胞分化的影响因素有哪些？利用细胞分化的相关知识分析肿瘤的治疗思路。思考题简述细胞分化的影响因素有哪些？细胞分化

CellDifferentiation北京大学基础医学院细胞生物学系细胞分化

CellDifferentiation内容要求掌握细胞分化的概念、指标及特点掌握细胞分化潜能的类型掌握细胞决定的概念内容要求掌握细胞分化的概念、指标及特点熟悉细胞分化的调节机制熟悉细胞分化的影响因素了解细胞分化与肿瘤之间的关系了解胚胎早期发育的过程熟悉细胞分化的调节机制背景人用肉眼只能分辨相距0.1-0.2mm之间的两个物体1665年，英国科学家Hooke利用光学显微镜观察到植物细胞壁；1677年，荷兰科学家观察到人和哺乳动物的细胞。光学显微镜的分辨率为0.2um1931年，诞生了第一台电子显微镜。目前电子显微镜的分辨率可达到10-10um背景人用肉眼只能分辨相距0.1-0.2mm之间的两个细胞生物学分化课件生物体(多个、多种细胞)受精卵(单细胞)细胞生长、增殖细胞分化细胞体积增大、数量增加形成不同类型细胞生物体(多个、多种细胞)受精卵(单细胞)细胞生长、增殖细胞分实验路线

模式生物基因敲除自体/异体移植基因导入观察、分析现象，找出规律利用手术或药物干扰动物的发育，从所导致的异常结果来推断正常的作用性质是阐明发育机制的主要途径。实验路线细胞生物学分化课件模式生物无脊椎动物：果蝇：易繁殖、成本低廉线虫：秀丽隐杆线虫------生命周期仅2.5天、细胞数目少易于追踪。脊椎动物：

两栖类：非洲爪蟾、蝾螈、蜥蜴------取卵方便鱼类：斑马鱼------世代周期短（3个月）、胚胎透明鸟类：鸡------胚胎发育与哺乳动物接近、鸡胚在体外发育哺乳类：小鼠------胚胎发育与人类接近，世代周期仅2个月模式生物无脊椎动物：哺乳动物早期发育期间细胞分化的主要阶段受精卵桑椹胚囊胚内细胞团上皮滋养层神经沟外胚层中胚层脊索内胚层三胚层胚胎哺乳动物早期发育期间细胞分化的主要阶段受精卵桑椹胚囊胚内细胞基本概念桑椹胚：在8细胞时期胚胎发生紧密化，形成一个实心的球体。紧密化后的胚胎至32细胞时期称为桑椹胚。基本概念基本概念

囊胚（胚泡）：卵裂后期，桑椹胚体积进一步增大，外周细胞分裂较快形成囊胚壁，称滋养层；内部细胞分裂较慢，形成内细胞团，中间出现囊腔，称囊胚腔。此时的胚胎称为囊胚或胚泡。基本概念基本概念

原肠作用：胚胎细胞通过剧烈而又有序的运动，使囊胚细胞重新组合，形成三胚层胚胎结构的过程。基本概念受精卵桑椹期内细胞团滋养外胚层外胚层（神经、表皮）中胚层（脊索、血细胞、肌肉）内胚层（消化道、肝脏、胰腺）胎盘ES细胞胚胎细胞的分化细胞分化与个体发育受精卵桑椹期内细胞团滋养外胚层外胚层（神经、表皮）中胚层（脊第一节、概述第一节、概述(一)细胞分化的概念一般概念：细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上稳定性差异的过程。(一)细胞分化的概念

分子水平概念：细胞分化是基因选择性表达的结果，表现为不同类型的细胞合成出不同的特异性蛋白质。例如:红细胞---血红蛋白肌细胞---肌动蛋白和肌球蛋白浆细胞---抗体分子水平概念：基因差异表达基因差异表达(二)细胞分化的指标三大指标：形态结构、生化特性和生理机能成熟的红细胞：中间凹陷、圆盘状、无核产生血红蛋白能携带氧和二氧化碳肌细胞：梭形产生收缩蛋白(肌动蛋白和肌球蛋白)能收缩(二)细胞分化的指标三大指标：形态结构、生化特性和生理机能小肠上皮细胞红细胞成纤维细胞不同类型细胞形态各异（扫描电镜图）小肠上皮细胞红细胞成纤维细胞不同类型细胞形态各异（扫描电镜图(三) 细胞分化的特点稳定性

细胞一旦受到某种刺激、开始向某一方向分化后，即使引起细胞分化的因素不再存在，分化仍然继续进行，不会自发地逆转到未分化状态。分化过程基本上是不可逆的，导致个体发育的不可逆性。增殖、分化发育衰老受精卵胚胎成体死亡(三) 细胞分化的特点稳定性增殖、分化发育衰老受精卵胚胎成体2.可逆性：在一定条件下，细胞分化又是可逆的。2.可逆性：野生胡萝卜植株实验野生胡萝卜植株实验非洲爪蟾的核移植实验非洲爪蟾的核移植实验克隆羊实验—证明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性。克隆羊Dolly克隆羊实验—证明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性。克隆羊实验克隆羊实验第二节、细胞分化潜能第二节、细胞分化潜能全能细胞（totipotentcell）：

在一定条件下，有能力重新形成完整的个体或者分化形成该个体任何种类的细胞。胚胎细胞的分化潜能全能细胞（totipotentcell）：胚胎细胞的分化潜多能细胞

(pluripotentcell)：

发生潜能上出现一定的局限性，只具有演变为多种细胞类型的能力，这种细胞称为多能细胞。胚胎细胞的分化潜能胚胎细胞的分化潜能单能细胞(unipotentcell)：仅具有分化形成某一种类型能力的细胞被称为单能细胞。胚胎细胞的分化潜能胚胎细胞的分化潜能普遍规律：

在胚胎发育过程中，细胞分化潜能具有逐渐由全能转变为多能，最后趋向于单能的分化趋势。普遍规律：细胞决定(CellDetermination)：

细胞在出现特异形态特征之前已经确定了未来发育方向的能力。细胞决定(CellDetermination)：移植实验显示细胞的决定状态原肠胚早期预定发育为表皮组织的区域移植至另一胚胎预定发育为脑组织的区域，供体表皮细胞在受体胚胎中将发育为脑组织；原肠胚晚期预定发育为表皮组织的区域移植至另一胚胎预定发育为脑组织的区域，供体表皮细胞在受体胚胎中将发育为表皮。移植实验显示细胞的决定状态原肠胚早期预定发育为表皮组织的区域细胞生物学分化课件

成虫盘(器官芽):

成虫盘是幼虫体内处于未分化状态的细胞团，变态后由成虫盘产生相应的腿、翅、触角等成体的不同结构，他们是预先向某种特定类型分化的已决定的细胞团。成虫盘(器官芽):果蝇成虫盘（imaginaldisc）果蝇成虫盘（imaginaldisc）细胞生物学分化课件胚胎细胞分化潜能的决定

细胞区域决定：

细胞在分化成一种细胞类型之前，细胞已经具有了分化成与该细胞所在位置类型相同细胞的能力。胚胎细胞分化潜能的决定小鸡胚胎翅芽嫁接实验显示区域决定早期的腿芽细胞已经具有了腿的决定，但没有不可逆的定向为腿的特定部分；最终定向为何种组织和器官与最终发育时的位置有关。小鸡胚胎翅芽嫁接实验显示区域决定早期的腿芽细胞已经具有了腿的第三节、细胞分化的调节机制第三节、细胞分化的调节机制基因组DNA转录primaryRNA剪接mRNA穿过核膜翻译降解蛋白质基因组DNA转录primaryRNA剪接mRNA穿过核膜翻转录水平的调控翻译水平的调控细胞分化基因表达的调控转录水平的调控细胞分化基因表达的调控基因功能分类：管家基因(housekeepinggene)：维持细胞基本活动所必需的结构与功能蛋白质的编码基因。奢侈基因(luxurygene)：细胞特异性蛋白质编码基因，对细胞分化起重要作用，对细胞的生存无直接影响。基因功能分类：组合调控：一组调节蛋白对某一基因表达共同协调的调节方式。组合调控：组合调控对细胞分化的作用组合调控对细胞分化的作用组合调控在器官发育中的作用组合调控在器官发育中的作用RNA的差异：杂交实验检测primaryRNA是否具有组织特异性。从肝细胞cDNA文库中任选15个克隆(每个克隆含一个基因)，分别与提取的肝、肾、脑组织primaryRNA杂交，检测其是否能够杂交配对。结果：肝primaryRNA与15个克隆均杂交，而能与肾、脑primaryRNA杂交克隆数明显减少。RNA的差异：第四节、细胞分化的影响因素第四节、细胞分化的影响因素影响细胞分化的因素不对称分裂细胞间的相互诱导相邻细胞的侧向抑制信号分子的梯度效应细胞的内在程序影响细胞分化的因素不对称分裂（一）不对称分裂

不对称分裂会造成两个子细胞的不同，一些重要的分子（决定子）在分裂时不均等的被分配到两个子细胞中；

决定子：卵裂时，受精卵的细胞质物质在子细胞中的分配是不均匀的，这些特殊细胞质组分被称为决定子。（一）不对称分裂不对称分裂会造成两个不对称分裂存在于细胞质中不对称分配的分子直接或间接的改变所在子细胞基因表达的格局；含有生殖细胞决定子的细胞将来发育为生殖细胞；不对称分裂细胞生物学分化课件（二）细胞间相互诱导

诱导式相互作用（inductiveinteraction）:

胚胎细胞发育过程中，相邻细胞的信号使群体内的一个或多个细胞性状发生改变，这种过程被称为诱导式相互作用。（二）细胞间相互诱导诱导式相互作用（inductive细胞生物学分化课件细胞间相互诱导

诱导式相互作用特点：诱导式相互作用具有时间和空间的限制。举例：中胚层脊索诱导外胚层分化为神经管。细胞间相互诱导诱导式相互作用胚胎细胞间的多级相互诱导初级诱导：神经管形成脑的部位诱导两侧形成视环次级诱导：视环再诱导紧邻外胚层细胞分化为晶状体三次诱导：晶状体诱导表面上皮细胞分化为透明角膜胚胎细胞间的多级相互诱导初级诱导：胚胎细胞间的多级相互诱导

依次诱导（sequentialinduction）：

这种渐进性的产生更复杂格局的策略被称为依次诱导。发育动物主要通过这种方式规划身体，在最初构划出大致轮廓后，随发育的过程，一次又一次的精雕细琢。胚胎细胞间的多级相互诱导5～6天胚龄鸡胚眼部结构电镜扫描图5～6天胚龄鸡胚眼部结构电镜扫描图（三）相邻细胞的侧向抑制侧向抑制（lateralinhibition）：经过细胞间的相互诱导，一群细胞中的一部分细胞