糖尿病大课医学课件-

糖尿病DiabetesMellitus沈兴平糖尿病1中国糖尿病患病率逐年增长中国糖尿病防治指南中国糖尿病流行病学调查结果(患病率)患病率（%）中国糖尿病患病率逐年增长中国糖尿病防治指南中国糖尿病流行病学22002年中国糖尿病流行情况2002年中国居民营养与健康状况调查综合报告中国不同地区18岁以上居民糖尿病患病率患病率（%）2002年中国糖尿病流行情况2002年中国居民营养与健康状况32007年糖尿病流行情况

糖尿病患病人数（百万）印度中国美国俄罗斯德国40.939.8/home/index.cfm?node=37

截至2007年，215个国家或地区共约有2亿4千6百万糖尿病患者2007年糖尿病流行情况糖尿病患病人数（百4糖尿病的定义

糖尿病(DM)是胰岛素(Ins)分泌的缺陷或∕和Ins作用障碍，导致的一组以慢性血浆葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢性疾病群。

糖尿病的定义糖尿病(DM)是胰岛素(Ins)分泌的缺5

慢性高血糖可导致多种组织，特是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭显著高血糖的症状有多尿、烦渴、多食及体重减轻慢性高血糖可导致多种组织，特6

多基因遗传与环境因素相互作用的常见的慢性代谢病

Ins绝对或相对不足，或靶细胞对Ins敏感性降低(受体或受体后缺陷)

糖、脂肪、蛋白三大代谢紊乱和继发水电解质代谢紊乱

多基因遗传与环境因素相互作用的常7共同标志----高血糖严重并发症：致死、致残的主要原因---慢性并发症：心、脑、大血管、肾、视网膜、神经病变---急性并发症：酮症酸中毒、非酮症高渗综合征、乳酸性酸中毒共同标志----高血糖8糖尿病病因不详

DM是复合病因的综合征发病与遗传、自身免疫及环境因素有关糖尿病病因不详DM是复合病因的综合征9糖尿病分型糖尿病分型10EtiologicClassificationofDiabetesMellitus1.Type1diabetes(T1DM)ImmunemediatedIdiopathic2.Type2diabetes(T2DM)3.Otherspecifictypes4.GestationaldiabetesmellitusEtiologicClassificationofDi11T1DM

由于-细胞的破坏，导致胰岛素分泌量的绝对不足

自身免疫介导的糖尿病

85-90%的病人血中可查出一种或多种针对-C的抗体

T1DM由于-细胞的破坏，导致胰岛素分泌量的自身12T1DM

起病可急可缓

发病多在儿童及青少年期，

但任何年龄均可发病

大约占糖尿病总数的5%-10%T1DM起病可急可缓发病多在儿13成人隐匿自身免疫糖尿病(LADA)属自身免疫性1型DM起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生发病时非肥胖胰岛B细胞自身抗体(GAD抗体，ICA和/或IAA)阳性多具有1型DM感基因成人隐匿自身免疫糖尿病(LADA)属自身免疫性1型DM14

T2DM

Type2Diabetes

mayrangefrompredominantlyinsulinresistancewithrelativeinsulindeficiencytoapredominantlysecretorydefectwithinsulinresistance80%ofpatientsareovereatingT2DMTy15T2DM有很强的遗传倾向性，涉及多种基因，具有异质性

可能包括多种不同的病因

大约占糖尿病总数的90-95%T2DM

T2DM有很强的遗传倾向性，涉及多种基可能包括多种不同16OtherSpecificTypesOfDM

Resultfromspecificgeneticsyndromes,surgery,drugs,malnutrition,infection,otherillnesses.

Accountfor1%~2%ofalldiagnosedDM

OtherSpecificTypesOfDMRes17OtherSpecificTypesofDM

A.Geneticdefectsof-cellfunctionMODY线粒体基因突变糖尿病OtherSpecificTypesofDMA.18

发生在青少年的成人型糖尿病

（MODY）

单基因突变致胰岛B细胞功能遗传缺陷引起的DM

具有2型DM表现，有三代或以上家族发病史，发病年龄一般在25岁以前，呈常染色体显性遗传和无酮症倾向的共同特点MODY的病因有遗传异质性，到目前为止已定位6种突变基因

发生在青少年的成人型糖尿病

19线粒体基因突变糖尿病线粒体DNA3243A-G突变母系遗传发病早，自身抗体阴性常伴神经性耳或神经肌肉表现线粒体基因突变糖尿病线粒体DNA3243A-G突变20B.GeneticdefectsininsulinactionC.DiseaseoftheexocrinepancreasD.EndocrinopathiesOtherspecifictypesofDMB.Geneticdefectsininsuli21OtherspecifictypesofDME.Drug-orchemical-mediatedDMF.InfectionsG.Uncommonformsofimmune-mediateddiabetesH.Othergeneticsyndromes sometimesassociatedwithDMOtherspecifictypesofDME.22

GestationalDiabetesMellitus(GDM)

Developsin2to5%ofallpregnancies

DisappearswhenapregnancyisoverAnydegreeofglucoseintolerancewithonsetoffirstrecognitionduringpregnency

分娩6周后应再次进行检查，以确定其分型(DM,IFT,IGT,Normal)GestationalDiabetesMell23

GDM的筛查和诊断标准

24-28周孕妇需进行50g葡萄糖筛查试验,1小时血糖>7.8mmoL/L者应进行100g葡萄糖诊断试验。在100g葡萄糖诊断试验中,4次血糖测定值只要有任意2个或2个以上≥以上标准即可诊断。GDM的筛查和诊断标准24-28周孕妇需进行50g葡24对于年龄<25岁,体重正常,无糖尿病家族史或糖尿病高危群体中的孕妇,无须常规筛查,对于年龄≥25岁或虽＜25岁但有肥胖、一级亲属中有糖尿病或高危种群的孕妇,必须在怀孕24-28周进行筛查。对于年龄<25岁,体重正常,无糖尿病家25

糖尿病临床阶段

无论何种病因类型，在糖尿病自然病程中患者的血糖控制状态可能经过的阶段：正常血糖正常糖耐量阶段高血糖阶段——IGT及(或)IFG；糖尿病。糖尿病进展中可经过不需胰岛素、为代谢控制而需胰岛素、为生存而需胰岛素三个过程。患者的血糖控制状态可在阶段间逆转、可进展或停止于某一阶段。糖尿病临床阶段26T1DM的病理生理遗传易感性环境因素免疫因素T1DM的病理生理遗传易感性环境因素免疫27T1DM的病理生理

发病初期：胰岛中有大量单核细胞浸润---“胰岛炎”。

临床诊断时：

胰腺内仅有少数胰岛尚留有“胰岛炎”的改变，大多数胰岛呈现出“假性萎缩”。T1DM的病理生理发病初期：临28T1DM的病理生理

推测：当临床上出现1型糖尿病的典型表现时，免疫攻击反应在完全破坏β细胞后已经平息。当受破坏的β细胞数量达到一定程度，残存的β细胞再也不能分泌出足够的胰岛素以维持代谢平衡时，病人即出现1型糖尿病的临床症状。T1DM的病理生理推测：29T1DM的病理生理

导致T1DM发生的自身免疫反应与病人的基因易感性及环境因素有关。当具有易感基因的个体（如HLADQB1*0302，DQB1*0201）在受到某种病毒感染或某些β细胞毒性物质的破坏后，即使仅有少部分的β细胞受到轻微损伤，仍可由此而激发针对自身β细胞的免疫攻击反应。

T1DM的病理生理导致T1DM发生的自身免疫30

致DM多肽暴露于免疫系统

CD4+TC活化细胞毒性TC以及巨噬细胞活化

胰岛-C破坏血中出现多种针对-C标志物的抗体(ICAs,IAAs,GAD,IA-2)白介素-2，干扰素-NO,氧自由基,破坏性细胞因子等致DM多肽暴露于免疫系统CD4+TC活化细胞31T1DM自然病程细胞(T细胞)自身免疫胰岛素1相分泌缺如(IVGTT)糖耐量异常(OGTT)自身抗体(ICA,IAA,Anti-GAD65,IA2Ab,etc.)

环境触发因素临床病变时间B细胞数量糖尿病糖尿病前期基因型易感性胰岛炎B细胞损伤岛炎B细胞损伤遗传易感性启动.加速调节100%T1DM自然病程细胞(T细胞)自身免疫胰岛素1相分泌缺322型糖尿病（T2DM）的自然病程

2型糖尿病（T2DM）的自然病程

330304560遗传因素

胰岛素抵抗

胰岛素缺陷

肥胖

宫内发育迟缓正常IGT未诊断的糖尿病T2DM30－50％的患者在诊断时已出现晚期糖尿病并发症环境因素

后天获得性的肥胖

久坐的生活方式

吸烟

外源性的毒素T2DM发病模式图年龄诊断0304560遗传因素正常IGT未诊断的糖尿病T2DM30－34

遗传因素

60％的患者有家族史患者的1级亲属发生DM的危险是普通人群的3-4倍单卵双生子发病一致性高达90％遗传因素

60％的患者有家族史35糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因(70%)未知的1型糖尿病基因(15%)未知的LADA基因(10%)MODY(4%)胰岛素受体基因(<1%)MIDD(<1%)Wolfram(<1%)糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因未知的1型糖尿病未知的LA36T2DM的致病基因分类抵抗胰岛素胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓胰岛素抵抗

胰岛素缺陷肥胖

宫内生长迟缓T2DMT2DM的单基因亚组T2DM的寡/多基因亚组T2DM的致病基因分类抵抗胰岛素胰岛素缺陷肥胖胰岛素抵抗37

环境因素

肥胖热量摄入过多体力活动不足吸烟衰老……环境因素

肥胖38胰岛素抵抗和-细胞功能减退：T2DM的发病机制胰岛素抵抗(机体对胰岛素的反应减退)T2DM(高血糖)-细胞功能减退(机体胰岛素生成不足)过早死亡

主要由心血管疾病引起胰岛素抵抗和-细胞功能减退：胰岛素抵抗T2DM39

T2DM发病机理

—

胰岛素(效应)抵抗(IR)

机体对一定量（一定浓度）Ins的生物学效应减低，主要指机体Ins介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括Ins的敏感性、反应性T2DM发病机理机体对一定量（40组织器官水平的IR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖异生↑糖分解↑NO↓组织器官水平的IR骨骼肌糖利用↓41

胰岛素抵抗:

遗传性的与获得性的影响遗传性获得性少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的较少运动饮食过量老龄化用药高血糖FFA升高胰岛素抵抗胰岛素抵抗:

遗传性的与获得性的影响遗传42

对血糖变化不能作出灵敏分泌反应

第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失代偿状态

T2DM发病机理

—细胞缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应T2DM发病43

T2DM之胰岛素分泌缺陷T2DM之胰岛素分泌缺陷44急性胰岛素应答（AIR）急性胰岛素应答（AIR）45糖尿病大课医学课件-46

Ins第一时相快速释放的临床意义

（细胞膜上的Ins等待释放）

维持正常血糖平衡所必需正常肝脏Ins化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是DM的早期缺陷，导致餐后血糖和Ins升高Ins第一时相快速释放的临床意义

47

细胞数量减少

尸检发现肥胖和非肥胖T2DM患者的细胞凋亡分别增加3倍和10倍，而胰岛新生和细胞复制没有增加细胞数量减少48

β-细胞功能障碍的多种原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白质糖基化-细胞胰岛素抵抗脂毒性GLK和其他MODY突变细胞凋亡药物?LADA胰岛淀粉样变MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.β-细胞功能障碍的多种原因高血糖蛋白质糖基化49脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖胰岛素抵抗细胞功能异常游离脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性

IR与细胞功能异常相关联脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出50

IGT是T2DM前的餐后高血糖状态●IGT

定义:

OGTT服糖后2hr

PG在

7.0到11.0mM之间

诊断中存在的问题:

OGTT服糖后2hr

PG个体之间的

CV约为

0.30

IGT个体的异质性:

一些人是真正的

NGT,一些人是真正的IGT

一些人是假阴性的糖尿病

进展的危险性:

5年后再测定:

1/3糖尿病

1/3IGT

1/3NGT

意味着IGT不总是进展为2型糖尿病

(BMJ

1990,301:397-402)

●●●IGT是T2DM前的餐后高血糖状态●IGT定义:O51

空腹血糖异常(IFG)

WHO1999

定义

:

空腹血糖大于6.1mmol/l但是小于7.0mmol/l

将来DM和/或心血管疾病的危险人群

前瞻性的研究数据很少，但是提示发展为DM的可能性低于IGT

IGT个体显示的心血管危险因素高于IFG

空腹血糖异常(IFG)WHO1999定52从糖耐量正常到T2DM的进展模式从糖耐量正常到T2DM的进展模式53

IGT和IFG为发生DM的危险因素为发生心血管病的危险标志IGT和IFG5420100102030T2DM的自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minnesota.糖尿病病程相对细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126mg/dL空腹餐后20100102030T2DM的自然病程Adapted55AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-12582型糖尿病的自然史020406080100-12-10-8-6-4-20246细胞功能衰竭细胞功能(%)诊断后年数UKPDSAdaptedfromUKPDS16:Diabete56胰岛素抵抗与β细胞功能胰岛素抵抗血糖正常IGTb-细胞功能衰竭T2DM胰岛素分泌胰岛素分泌b-细胞功能下降胰岛素抵抗与β细胞功能胰岛素抵抗血糖正常IGTb-细胞功能衰57病理生理病理生理58

脂毒性学说

脂毒性学说59遗传高脂饮食体力活动↓功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA↑脂肪肝肝糖异生、糖输出↑糖尿病骨骼肌TG↑葡萄糖利用↓胰腺TG沉积Β细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗异位脂肪沉积遗传高脂饮食体力活动↓功能正常的脂肪细胞缺乏FFA↑脂肪肝糖60

FFA促进β-细胞凋亡

TrendsEndocrinolMetab.1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NOβ-细胞凋亡FFAiNOSFFA促进β-细胞凋亡TrendsEndo61

高糖毒性学说

高糖毒性学说62长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS)ROS抑制了细胞内GAPDH，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、AGE、PKC途径和己糖胺途径等4大代谢途径，造成细胞功能异常长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性63临床表现临床表现64代谢紊乱症状群三多一少皮肤瘙痒视力模糊代谢紊乱症状群三多一少65

50%的T2DM患者在诊断时已发现并发症视网膜病变青光眼或白内障肾脏病变神经病变小血管病变大血管病变脑血管疾病冠心病外周血管疾病UKProspectiveDiabetesStudyGroup.UKPDS33.Lancet1998;352:837–853.50%的T2DM患者在诊断时已发现并发症视网膜病变青光66反应性低血糖反应性低血糖67并发症DKAHSS并发症DKA68并发症感染并发症感染69

ChronicComplicationsofDiabetes

Macrovasculardisease―coronaryarterydisease―cerebrovasculardisease―peripheralvasculardisease

Microvasculardisease―diabeticnephropathy―diabeticretinopathy―diabeticneuropathyChronicComplicationsof70糖尿病慢性并发症概况脑血管病冠心病周围血管病小（微）血管病变大（中）血管病变弱特异性强（一般管腔直径<100微米）(基底膜增厚为主）其他（一般管腔直径>500微米）（动脉粥样硬化为主）视网膜病变肾病变神经病变糖尿病慢性并发症概况脑血管病冠心病周围小（微）血管病变大（中71糖尿病大课医学课件-72MacrovascularComplicationsMacrovascularComplications73

糖尿病大血管病变危险因素LDL水平增高高血压年龄吸烟蛋白糖基化氧化应激PKC活性增强高凝状态遗传易感性强一般人群AS高危因素脂质三联征高INS血症糖尿病糖尿病微量白蛋白尿餐后代谢紊乱男性糖尿病大血管病变危险因素LDL水平增高高血压年龄吸烟蛋白74CoronaryarterydiseaseMacrovascularComplicationsCoronaryarterydiseaseMacro75

DM心血管病变临床特点冠心病：无症状心肌缺血、不典型心绞痛 无痛性心肌梗死、非Q波性心梗 造影多支病变、介入治疗预后差 男女性别差异缩小心脏自主神经病变：静息性心动过速、体位性低血压DM性心肌病：心衰治疗效果差、静脉输液耐受差

（心肌微血管狭窄以及间质纤维化使心室顺应性明显下降）DM心血管病变临床特点冠心病：无症状心肌缺76

MACROVASCULARCOMPLICATIONS

CerebrovascularDiseaseDiabetesandhematologicchangesPersonswithdiabetesoftenexhibit:―Highhematocrit―Bloodhyperviscosity―Increasedplateletaggregation―Alteredredbloodcelldeformability―ReductioninfibrinolysisMACROVASCULARCOMPLICA77

糖尿病性脑血管病变临床特点人种差异：东方人种糖尿病脑血管病更突出

性别差异：糖尿病女性脑血管病相对增多病种差异：缺血性远多于出血性、多发性腔隙性脑梗塞突出预后差异：感染、高渗昏迷、易复发、脑功能障碍、痴呆糖尿病性脑血管病变临床特点人种差异：东方人种糖尿病脑血78MACROVASCULARCOMPLICATIONS—CerebrovascularDisease

PreventionReductionofelevatedbloodpressure―Normalizationoflipidlevels―Smokingcessation―Weightcontrol―ModerationofalcoholintakePreventionofCVDinpatientswithtype2diabetesalsoreliesongoodglycemiccontrolMACROVASCULARCOMPLICATIONS—79PeripheralVascularDiseaseMacrovascularComplicationsPeripheralVascularDiseaseM80

MACROVASCULARCOMPLICATIONSPeripheralVascularDiseaseMACROVASCULARCOMPLICAT81

MACROVASCULARCOMPLICATIONS

PeripheralVascularDiseaseSymptomsIntermittentclaudicationcharacterizedbylegpainonexertionthatisrelievedbyrestMayseverelylimitthedistanceapatientcanwalk

LegpainatrestMACROVASCULARCOMPLICA82

MACROVASCULARCOMPLICATIONS

PeripheralVascularDiseaseSigns―Acoldlimbwithreducedperipheralpulses―Dystrophicskinwithlossofhair―Atrophyofsubcutaneousfattytissues―Audiblebruitsovertheabdominalaortaorfemoralpulses―Legelevationmaycausevenouscollapse,indicativeofpoorperipheralflow

ThereisprolongedvenousfillingtimeonreturningthelegtoitsoriginalpositionMACROVASCULARCOMPLICA83糖尿病大课医学课件-84

DiabeticMicrovascularcomplicationsDiabeticMicrovascularc85

MICROVASCULARCOMPLICATIONDiabeticNephropathyMICROVASCULARCOMPLICATION86慢性肾衰的主要病因70年代:

1.慢性肾炎2.间质性肾炎3.糖尿病肾病90年代:

1.糖尿病肾病(USA:40%)

2.高血压肾损害(USA:33%)

3.慢性肾炎(USA:10%)

4.慢性间质性肾炎

5.缺血性肾病

6.其它:囊性肾病变(如PKD)慢性肾衰的主要病因70年代:

1.慢性肾炎2.间质性肾炎87慢性肾衰竭病因构成的变化趋势19901992199419961998020406080100120140糖尿病高血压肾小球肾炎多囊肾AJKD,2002慢性肾衰竭病因构成的变化趋势199019921994199688

PATHOGENESIS

Thestagesindiabeticnephropathy

Physicalchangesintheglomerulus

increasesinurinaryproteinlevels

decliningglomerulusfiltrationrateThecourseofrenalinjuryindiabetesvariesbetweenindividuals.Theextentofphysiologicperturbationscorrelateswithprogressivepathologicglomerularchanges.PATHOGENESISThestagesindi89PATHOGENESISPHYSICALCHANGESINTHEGLOMERULUSPATHOGENESISPHYSICALCHANGES90PATHOGENESIS

PHYSICALCHANGESINTHEGLOMERULUSPATHOGENESISPHYSICALCHANGES91PATHOGENESISINCREASESINURINARYALBUMINLEVELSPATHOGENESISINCREASESINURIN92PATHOGENESISDECLININGOFGFRPATHOGENESISDECLININGOFGFR93ClinicalFeaturesClinicalFeatures94尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死亡DN发展的过程。箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向‘死亡’的箭头的宽度代表在此DN阶段患者发生死亡的可能性。DN临床特征尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死亡DN95高血糖细胞外液血浆和系膜蛋白糖基化膜选择性肾血流量增生水份(细胞间液)基底膜增厚微量白蛋白尿超滤过肾脏超负荷糖尿病对肾脏的影响高血糖细胞外液血浆和系膜蛋白糖基化膜选择性肾血流量增生水96AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20(6):535.时间(年)052030糖尿病开始

蛋白尿开始终末期肾病结构改变(肾小球基底膜增夺取系膜扩展)高血压糖尿病肾病的自然进程明显肾病(Scr,升高GFR降低)初期肾病(高滤过,微白蛋白尿,血压升高)临床前的肾病AdaptedfromBreyerJAetal.97分期时间特点I增生高滤期诊断糖尿病2年以内GFR升高血、尿化验正常肾血流量(RPF)升高II无症状期>2年早期的形态学的损伤(基底膜

增厚，系膜区扩张)III早期肾病期10-20年开始出现微量白蛋白尿GFR正常高血压(50%)较显著的肾小球病变IV临床肾病期15-20年显性肾病持续蛋白尿GFR下降RPF下降高血压(60%)V终末肾衰期20-40年GFR<10ml/分高血压(90%)糖尿病肾病的分期分期时间特点I增生高滤期诊断糖尿病2年以内GFR升高II无症98

DN临床分期（1）I期：GFR增加2540%；肾脏体积增加25%，无临床症状II期：正常白蛋白尿期---UAE正常(<30mg/24h)。基膜增厚，系膜基质增加；GFR升高；血压多正常III期：早期DN；UAE30300mg/24h;GFR下降至正常；肾小球基底膜增厚和系膜基质增加明显；血压轻度升高；肾小球出现结节型和弥漫型病变并出现肾小球数目减少UAE：尿白蛋白排泄量GFR：肾小球滤过率DN临床分期（1）I期：GFR增加2540%；肾脏体99

DN临床分期（2）IV期：临床DN。大量蛋白尿(>0.5g/day),为非选择性，血压升高。GBM明显增厚；破坏的肾小球增加(平均36%)；出现DN“三联征”---大量尿蛋白、水肿、高血压V期：终末期肾功能衰竭。肾小球基膜广泛增厚，血管腔进行性狭窄，更多的肾小球破坏，GFR<10ml/min,导致氮质血症和肾功能衰竭。DN临床分期（2）IV期：临床DN。大量蛋白尿(>100白蛋白尿的定义

尿白蛋白排泄率尿白蛋白肌酐

mg/24hrg

/ming

/mg正常白蛋白尿<30<20<20微量白蛋白尿303002020020200大量白蛋白尿>300>200>200

正常人尿白蛋白排泄率平均10±3mg/24hr或7±2g

/min白蛋白尿的定义尿白蛋白排泄率尿白蛋101ManagementManagement102ManagementManagement103MICROVASCULARCOMPLICATION

DiabeticRetinopathyMICROVASCULARCOMPLICATIO104EpidemiologyEpidemiology105SignsSigns106MICROVASCULARCOMPLICATION

DiabeticNeuropathyMICROVASCULARCOMPLICATION107

PathogenesisPathogen108

PathogenesisPathogene109

ClassificationClassific110DiffuseNeuropathiesDistalSymmetricPolyneuropathy

ClassificationDiffuseNeuropathiesDistalSym111ProximalMotorNeuropathyDiffuseNeuropathies

ClassificationProximalMotorNeuropathyDiffu112CranialNeuropathyFocalNeuropathies-mononeuritis

ClassificationCranialNeuropathyFocalNeuro113FocalNeuropathies-mononeuritisClassificationFocalNeuropathies-mononeuriti114

AutonomicNeuropathies

ClassificationAutonomicNeuropathies115AutonomicNeuropathies

ClassificationAutonomicNeuropathies116AutonomicNeuropathies

ClassificationAutonomicNeuropathies117AutonomicNeuropathies

ClassificationAutonomicNeuropathies118AutonomicNeuropathies

ClassificationAutonomicNeuropathies119MICROVASCULARCOMPLICATION

DiabeticCardiomyopathyMICROVASCULARCOMPLICATION120DiabeticCardiomyopathy糖尿病大课医学课件-121实验室检查实验室检查122尿糖尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索尿糖阴性不排除糖尿病的可能尿糖123肾糖阈↓（），血糖正常，尿糖阳性肾小球硬化症GFR↓，肾糖阈↑，尿糖假阴性肾糖阈↓（），血糖正常，尿糖阳性124血糖

血糖升高是诊断DM的主要依据

葡萄糖氧化酶

血清和血浆血糖比全血血糖高15%血糖125葡萄糖耐量试验

IFG应作意义葡萄糖耐量试验126

OGTT时早期Ins分泌OGTT中NGT者血清Ins30分钟达峰值，此反映Ins早期分泌IGT、早期DM、Ins峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)Ins分泌增高(高血糖刺激所致)OGTT时早期Ins分泌OGTT127糖尿病大课医学课件-128糖化血红蛋白A1(GHbA1)GHbA1有a,b,c三种，GHbA1c为主意义：反映取血前8-12周血糖的总水平

不能作为诊断糖尿病的依据糖化血红蛋白A1(GHbA1)129糖化血血浆白蛋白

反映取血前2-3周内血糖的总水平

不能作为诊断糖尿病的依据糖化血血浆白蛋白130

血浆Ins和c肽空腹基础Ins水平约35-145pmol/L(5-20mU/L)c肽和Ins以等分子数从胰岛细胞生成及释放c肽清除率慢，肝对c肽摄取率低，周围血中c肽/Ins比例>5，且不受外源性Ins影响，较好反映胰岛B细胞功能血浆Ins和c肽空腹基础Ins水平约35-145p131正常人：

口服葡萄糖后，血浆Ins水平30-60分钟达高峰，为基础值的5-10倍，3-4小时恢复基础水平。c肽升高5-6倍正常人：132其他其他133FPG3.9-6.0mmol/L正常；IFG6.1-6.9mmol/LIFG5.6-6.9mmol/L(2003.11)OGTT2hPG<7.7mmol/L正常糖耐量；OGTT7.8-11.0mmol/LIGTOGTT≥7.0mmol/L应考虑DMIFG或IGT的诊断应根据3个月内的两次OGTT结果,用其平均值来判断.FPG3.9-6.0mmol/L正常；134糖尿病诊断标准有DM症状并且随机血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/L) 或者空腹血浆葡萄糖浓度≥

126mg/dl（7.0mmol/L) 或者OGTT2小时血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/L)需要在另一天对上述结果进行核实ADARecommandation,2003糖尿病诊断标准需要在另一天对上述结果进行核实ADARec135诊断时应注意：除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准血糖为静脉血浆葡萄糖随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系诊断时应注意：除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显136空腹指无能量摄入至少8小时随机血糖不能用于诊断IGT和IFG诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行尿糖测定不能用于诊断空腹指无能量摄入至少8小时137鉴别诊断尿糖阳性药物对糖耐量的影响继发性糖尿病鉴别诊断尿糖阳性138

治疗治疗原则早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化DM现代治疗

医学营养治疗、运动治疗、血糖监测、药物治疗和DM教育全面治疗心血管危险因素治疗治疗原则139

2型糖尿病代谢控制目标

血浆葡萄糖HbAlc*血压体重指数(BMI)总胆固醇HDL-C甘油三酯LDL-Cmmol/l%mmHgkg/m2

mmol/lmmol/lmmol/l公式计算空腹:非空腹:理想4.4-6.14.4-8.0<6.5<130/80M<25F<24<4.5>1.1<1.5<2.5一般≤7.0≤10.06.5-7.5>130/80<140/90M<27F<26≥4.51.1-0.9<2.22.5-4.0差>7.0>10.0>7.5>140/90M≥27F≥26≥6.0<0.9≥2.2>4.0IDF－WPR2002*：非糖尿病个体该值<6.2％2型糖尿病代谢控制目标血浆葡萄糖mmol/l空腹:理140全世界多数糖尿病指南建议

HbA1C的控制目标ADA(美国)1HbA1C

＜7%IDF8HbA1C

＜6.5%全球合作组9HbA1C

＜6.5%CDA(加拿大)4HbA1C≤7%AACE(美国)2HbA1C≤6.5%ALAD(拉美)5HbA1C＜

6–7%APPG(亚太)6HbA1C＜6.5%澳大利亚7HbA1C≤7%1ADA.DiabetesCare.2004;27Suppl1:S15-34.

2AACE.EndocrPract.2002;8Suppl1:40-82.

3EuropeanDiabetesPolicyGroup.DiabetMed.1999;16:716-30.

4CDA.CanJDiabetes.2003;27Suppl2:S1-152.5ALAD.RevAsocLatDiab.2000;8Suppl1:101-67.

6Asian-PacificType2DiabetesPolicyGroup.Type2Diabetes:PracticalTargetsandTreatments.2005.7NSWHealthDepartment.ThePrinciplesofCareandGuidelinesfortheClinicalManagementofDiabetesMellitusinAdults.1996.8IDF.GlobalguidelineforType2diabetes.2005.

9DelPratoS,etal.IntJClinPract.2005;59:1345-55.10中国糖尿病防治指南2003欧洲糖尿病政策小组3HbA1C≤

6.5-7.5%中国10HbA1C＜6.5%全世界多数糖尿病指南建议

HbA1C的控制目标ADA(美国141与糖尿病相关的死亡21%心肌梗塞14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1C1%微血管并发症如肾病和失明37%HbA1C的降低可减少并发症的风险StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.与糖尿病21%心肌梗塞14%截肢或致命性43%12%卒中H142我国2型糖尿病患者血糖控制的现状潘长玉中国区合作调查组.国外医学内分泌分册2005;25(3):174-8.HbA1C＜6.5%6.5%≤HbA1C≤7.5%HbA1C＞7.5%我国2型糖尿病患者血糖控制的现状潘长玉中国区合作调查组.国143

UKPDS显示：随着2型糖尿病的进展，

传统单药治疗无法持久控制HbA1CUKPDSGroup.UKPDS34.Lancet1998;352:854–65.*当

FPG>15mmol/Ｌ或出现高血糖症状即更换治疗随机化后时间(年)06789246810HbA1C(%)正常上限=6.2%格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素0传统治疗（主要是单纯饮食控制＊）UKPDS显示：随着2型糖尿病的进展，

传统单药治疗无法144

糖尿病的营养治疗

糖尿病的营养治疗145

营养治疗是治疗糖尿病的基本措施单纯饮食治疗饮食治疗+口服降糖药饮食治疗+注射胰岛素饮食、运动、药物三者科学的结合，再加上掌握糖尿病的知识就能有效的控制病情营养治疗是治疗糖尿病的基本措施单纯饮食治疗146DM饮食治疗的原则合理控制总热能，热能摄入量以达到或维持理想体重为宜平衡膳食，选择多样化、营养合理的食物放宽对主食类食物的限制，减少单糖及双糖的食物限制脂肪摄入量适量选择优质蛋白质增加膳食纤维摄入增加维生素、矿物质摄入提倡少食多餐，定时定量进餐DM饮食治疗的原则合理控制总热能，热能摄入量以达到或维持理想147

饮食治疗原则合理控制总热量是糖尿病营养治疗的首要原则目标：热量供给以维持或略低于标准体重肥胖者减轻体重消瘦者增加体重饮食治疗原则合理控制总热量是糖尿病营养治疗的首要原则148

每日热量分配脂肪30%蛋白质15%碳水化合物55%每日热量分配脂肪30%蛋白质15%碳水化合物149

糖尿病的运动治疗

糖尿病的运动治疗150规律运动的益处促进血液循环缓解轻中度高血压减轻体重提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗改善血糖规律运动的益处促进血液循环151规律运动的益处降低LDL-C和甘油三酯,升高HDL-C减少血小板凝集因子，减少血栓形成减少心血管疾病危险性增加肌肉的力量与灵活性使身材匀称，自我感觉健康规律运动的益处降低LDL-C和甘油三酯,升高HDL-C152

糖尿病自我血糖监测糖尿病自我血糖监测153糖尿病大课医学课件-154PharmacologicTherapyPharmacologicTherapy155PharmacologicTherapyPharmacologicTherapy156PharmacologicTherapy磺脲类药物PharmacologicTherapy磺脲类药物157磺酰脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2磺酰脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受158

磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛b细胞分泌Ins可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使Ins分泌部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏IR 减轻肌肉组织IR磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛b细胞分泌Ins可159磺脲类药物药代动力学化学成份

格列本脲

格列齐特

格列吡嗪

格列吡嗪

控释片

格列喹酮

达峰时间

3-4

3-4

1-2

6-12

2-3

半

衰

期

6-12

6-12

2-4

2-4

3

维持时间

16-24

10-20

8-12

8-12

清除途径

50%－尿

50%－粪便

60-70%－尿

20%－粪便

90%－尿

10%－粪便

90%－尿

10%－粪便

5%－尿

95%－粪便

代谢物

代谢物有降糖作用

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

磺脲类药物药代动力学化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪160磺脲类降糖药剂量及用法

日剂量

日服次数格列本脲 1.75/15mg 1－2次格列吡嗪

2.5-30mg

1－2次格列齐特

40－240mg 1－2次格列喹酮 15－120mg 2－3次格列美脲 1－8mg 1次磺脲类降糖药剂量及用法 日剂量 日服次数161

磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）—低血糖发生往往不象Ins引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖162适用于b细胞功能尚存的2型DM患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用适用于b细胞功能尚存的2型DM患者163糖尿病大课医学课件-164糖尿病大课医学课件-165PharmacologicTherapy那格列奈瑞格列奈PharmacologicTherapy那格列奈166

瑞格列奈的结合位点去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈的结合位点去极化Ca++K+K+关闭A167可以有效的控制餐后血糖，使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭可以有效的控制餐后血糖，使用方式灵活168

双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收双胍类药物种类169PharmacologicTherapy双胍类PharmacologicTherapy双胍类170二甲双胍药代动力学

摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除二甲双胍药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收171双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加172二甲双胍剂量常用剂量1.5-2.0g/day，最大剂量2.5g/day二甲双胍剂量常用剂量1.5-2.0g/day，173

双胍类药物不良反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见双胍类药物不良反应常见有消化道反应174由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于175α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖α-葡萄糖苷酶抑制剂176

作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---作用机理双葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖177

不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠178噻唑烷二酮类(TZD)

罗格列酮

吡格列酮噻唑烷二酮类(TZD)

179

作用机制

高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ))促进外周组织Ins引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞Ins激活的GLUT-4转位

作用机制高选择性激活PPARγ(peroxiso180TZD的常用剂量

药物 常用剂量罗格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）

RosiglitazonepackageinsertTZD的常用剂量药物 常用剂量Rosiglitazon181TZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64％经粪胆途径排泄23％TZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64％182

不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及Ins合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能不良反应头痛、乏力、腹泻治疗时需监测肝183口服抗糖药失效主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物１个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制口服抗糖药失效主要指磺酰脲类药物失效184口服药物的联合应用联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰竭减轻IR延缓、减少并发症的发生和死亡减少不良反应口服药物的联合应用联合治疗理论基础185口服药物的联合应用

胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）-糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类口服药物的联合应用胰岛素促分泌剂186糖尿病的胰岛素治疗糖尿病的胰岛素治疗187UKPDS：无论采取何种治疗方案，

β细胞功能都进行性下降UKPDS.Diabetes1995;44:1249-1258.UKPDS：无论采取何种治疗方案，

β细胞功能都进行性下降U188

不同物种Ins氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS不同物种Ins氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛189Ins按作用时间分类超短效速效Ins类似物：Aspart,Lispro短效Ins可溶性Ins:Actrapid中效Ins锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效Ins锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，GlarginIns按作用时间分类超短效190糖尿病大课医学课件-191胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的适应证192适应证

1型DM2型DM 口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠DM各种继发性DM(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等适应证1型DM193适应证对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效，可予Ins联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考虑使用Ins治疗适应证对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者194Ins强化治疗适应证1型DM妊娠期DM在理解力和自觉性高的2型DM病人（当用相对简单的Ins治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并DMIns强化治疗适应证1型DM195Ins强化治疗的禁忌证1.有严重低血糖危险增加的病人2.幼年和高年龄患者3.有DM晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者Ins强化治疗的禁忌证1.有严重低血糖危险增加的病人196Ins给药方法皮下注射肌肉注射静脉输注胰岛素泵输注其他研究中的给药方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）Ins给药方法皮下注射197Ins治疗的不良反应低血糖反应水肿（4-6周）眼屈光不正2型DM肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏Ins耐药Ins治疗的不良反应198Ins治疗致低血糖的原因1型DM病程长，缺乏拮抗调节反应强化治疗2型DM肾功能异常高龄/丧失自理能力未按时就餐,药物和过量运动近期体重下降酗酒(抑制拮抗激素反应)肝肾功能异常药物作用(受体阻滞剂,ACEI)Ins治疗致低血糖的原因1型DM2型DM199英国UKPDS结果5102例T2DM治疗研究,强化治疗可使:DM任何并发症发生↓25%微血管病变↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白内障摘除↓24%P=0.046视网膜病变↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.0006英国UKPDS结果5102例T2DM治疗研究,强化治疗可200Ins强化治疗常见方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIUL方案5RI＋NPH＋/－RIRINPHCSIIRIRIRIIns强化治疗常见方案201

强化Ins治疗后FPG高夜间Ins作用不足黎明现象Somogyi效应强化Ins治疗后FPG高202胰岛素泵持续性皮下Ins输注(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前追加剂量人工胰腺一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入Ins胰岛素泵持续性皮下Ins输注(CSII)203ADA/EASD共识(2006)NathanD,etal.Diabetologia2006