新型抗凝药物带来新思维课件

新型抗凝药物带来的新思维讲者单位名称时间新型抗凝药物带来的新思维讲者1目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究证据和指南推荐比伐卢定替代肝素治疗的优势和获益目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究2凝血酶产生PCI侵入性操作会导致凝血酶不断产生组织因子粘附分子血小板激活血管壁受损产生炎症反应凝血酶产生PCI侵入性操作会导致凝血酶不断产生组织因子粘附分3ⅫⅫa

ⅪⅪaⅢ

ⅨⅨa

ⅦaⅦ

Ca2+ⅧⅩⅩa

ⅤCa2+

ⅡⅡa

(凝血酶原)(凝血酶)

纤维蛋白原纤维蛋白内在凝血途径外在凝血途径凝血酶在凝血途径中发挥重要作用内在凝血途径外在凝血途径凝血酶在凝血途径中发挥重要作用4凝血酶在PCI围术期和血管受损、凝血和血小板激活紧密相关

凝血酶将血管受损、凝血和血小板激活关联起来。血管损伤血小板激活血小板聚集纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶血浆凝血因子凝血酶原组织因子胶原ADP血小板激活CoughlinSR.Nature.2000;407:258-264;

MonroeDMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:1381-1389.凝血酶在PCI围术期和血管受损、凝血和血小板激活紧密相关

凝5ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII6

比伐卢定肝素低分子肝素磺达肝癸钠分子量2180d3000-15000d4000-5000d1728d半衰期25min60-90min270min15-18h是否能抑制结合型凝血酶是否否否抗凝是否独立于AT是否部分否是否需要监测ACT否是，监测较频繁是，无需频繁监测否抗凝疗效是否可预测是否否否HIT风险否是，高是，与肝素相比有所降低是，较低是否激活血小板否是+/-未知不同抗凝药物的比较

比伐卢定肝素低分子肝素磺达肝癸钠分子量2180d3000-7BestPractice&ResearchClinicalHaematology.Vol.17,No.1,pp.105–125,2004比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，充分抑制游离和已结合的凝血酶BestPractice&ResearchClini8

比伐芦定能够同时充分抑制游离和已经结合的凝血酶9比伐芦定对已经结合的凝血酶抑制率可达到100%游离凝血酶结合凝血酶0.5M比伐芦定1.0M比伐芦定比伐芦定对纤维蛋白肽产量的平均抑制率Dataonfile.TheMedicinesCompany,Parsippany,NJ.抑制率

(%)

比伐芦定能够同时充分抑制游离和已经结合的凝血酶9比伐芦定对比伐芦定静脉给药起效快，疗效可预测比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间临床药理学,2014,19(7):785-788Biol.Pharm.Bull.2011,34(12):1841—1848比伐芦定给药开始至静滴结束，ACT值相对稳定，与比伐芦定血药浓度成正比比伐芦定血药浓度比伐芦定静脉给药起效快，疗效可预测比伐芦定给药10min至静10目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究证据和指南推荐比伐卢定替代肝素治疗的优势和获益目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究11比伐卢定的大型高质量RCT研究AUCITYHORIZON-AMIBRIGHT比伐卢定的大型高质量RCT研究AUCITYHORIZON-A12随机-高危ACSACUITY研究设计72小时内造影常规应用阿司匹林和氯吡格雷肝素或依诺肝素+GPI

n=4603比伐芦定+GPI

n=4604仅用比伐芦定n=4,612R*13819例具有中高危、行介入治疗的不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者药物治疗PCICABGStoneGW,etal:AmHeartJ2004;148:764–775*Stratifiedbypre-angiographythienopyridinetreatmentGPI：血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂

随机-高危ACUITY研究设计72小时内造影常规应用肝素或依13ACUITY-PCIMACE事件比伐芦定组发生率更少05101505101520253035天数估计值P(logrank)13.5%肝素钠*+GPI(N=2561)比伐芦定

+GPI(N=2609)0.1015.1%仅用比伐芦定(N=2619)0.04911.7%P=0.001StoneGW:PresentedatTCT;October2006发生率%n=7789(56%)净临床结果ACUITY-PCIMACE事件比伐芦定组发生率更少0511415比伐芦定组严重出血发生率更低Supplementto:StoneGWetal.NEnglJMed.2006;355:2203-2216..AccessedDecember21,2006.StoneGWetal.Lancet.2007;369(9565):907-919.P=0.45P<.001P=0.057PCI后30天内结果在仅用比伐芦定组中，91%的PCI患者接受比伐芦定单一疗法PCISubgroup15比伐芦定组严重出血发生率更低Supplementto:15直接PCI治疗普通肝素

+GPI（阿昔单抗或依替巴肽）比伐芦定(±抢救性GPIIb/IIIa)阿司匹林，氯吡格雷R1:13,000患者适合支架治疗R1:3裸金属支架TAXUS®

支架HORIZONSAMI研究设计多中心、开放标签、随机对照的研究，入选3602例STEMI症状发作12小时以内行直接PCI术的患者术后30天、1年、两年、三年、四年、五年进行随访直接PCI治疗普通肝素+GPI比伐芦定阿司匹林，氯吡格雷16RR=0.99Psup=1.00RR=0.60Psup≤0.0001RR=0.76Psup=0.0061endpoint1endpoint*非CABG术

**MACE事件包括死亡、再发心梗、TVR、卒中StoneGWetal:NEJM2008;358:2218-2230%比伐芦定组MACE和严重出血发生率更低RR=0.99RR=0.60RR=0.76117*主要心血管事件或主要出血（非CABG)风险人群比伐芦定肝素+GPI1800155915141483134318021499145914271281%02468101214161820月份012345678910111218.3%15.7%HR=0.84[0.71,0.98]p=0.03比伐芦定

(n=1800)肝素

+GPI(n=1802)比伐芦定组1年NACE事件发生率更低*主要心血管事件或主要出血（非CABG)风险人群比伐芦定肝素18比伐芦定组3年死亡率/再发心梗事件发生率更低5432100369121518212427303336肝素

+GPI(n=1802)比伐芦定

(n=1800)3年

HR(95%CI)0.72(0.58–0.91)p=0.00530天

HR(95%CI)0.84(0.61–1.16)p=0.3010.6%7.8%%3.8%4.5%月份StoneGW:Lancet2011;PublishedonlineJune13.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2比伐芦定组3年死亡率/再发心梗事件发生率更低5432100319BRIGHT研究：中国原创比伐芦定研究发出全球声音JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323BRIGHT研究：中国原创比伐芦定研究发出全球声音JAMA.20JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323BRIGHT研究设计入选2194位符合急诊PCI的患者仅用比伐芦定（N=735）比伐芦定0.75mg/kg静推+1.75mg/kg/h静滴（如果ACT值<225s则0.3mg/kg静推）.PCI后持续静滴比伐芦定0.2mg/kg/h至少30分钟仅用肝素（N=729）肝素100U/kg静推，如果ACT值<200继续加用。抢救性使用GPI，ACT目标值=250-300肝素联合替罗非班（N=730）肝素60U/kg静推替罗非班10μg/kg静推+0.15μg/kg/min持续静滴18-36小时抢救性使用GPIACT目标值=200-250R术后30天和术后1年进行临床随访JAMA.2015;313(13):1336-1346.21BRITHG研究入组中国2194例患者JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323中国82个中心患者入组随机入组2194例患者自2012年8月22日～2013年6月25日BRITHG研究入组中国2194例患者JAMA.2015;22比伐芦定减少NACE和出血事件JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323（%）P<0.001比伐芦定vs肝素，P=0.009 RI=0.67(0.50-0.90),NNT=23.1比伐芦定vs肝素+替罗非班，P<0.001 RI=0.52(0.39-0.69),NNT=12.3肝素vs肝素+替罗非班，P=0.04 RI=0.78(0.61-0.99),NNT-26.230天时一级终点事件和二级终点事件比伐芦定减少NACE和出血事件JAMA.2015;313(23比伐芦定减少严重出血发生率JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323事件[n(%)]比伐芦定（N=735）肝素钠（N）=729肝素钠+替罗非班（N=730）P值（3组比较）P值（比伐芦定vs肝素钠）P值（比伐芦定vs肝素钠替罗非班联用）总出血30（4.1）55（7.5）90（12.3）<0.0010.005<0.001BARC121(2.9)29（4.0）53（7.3）<0.001BARC25（0.7）15（2.1）22（3.0）0.005BARC3a4（0.5）7（1.0）6（0.8）0.59BARC3b0（0）4（0.5）8（1.1）0.013BARC50（0）0（0）1（0.1）0.67BARC2-59（1.2）26（3.6）37（5.1）<0.0010.003<0.001主要出血（BARC3-5）4（0.5）11（1.5）15（2.1）0.040.070.0130天出血事件比伐芦定减少严重出血发生率JAMA.2015;313(1324比伐芦定不增加支架血栓风险JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.232330天安全终点（%）三组比较，P=0.77P=0.07(三组比较)P=0.04（比伐芦定vs肝素钠）P=0.07（比伐芦定vs依诺肝素）P=0.07(比伐芦定vs肝素钠替罗非班联用)比伐芦定不增加支架血栓风险JAMA.2015;313(1325目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究证据和指南推荐比伐卢定替代肝素治疗的优势和获益目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究26国际权威指南推荐泰加宁替代肝素治疗疾病指南推荐内容推荐级别STEMI2012年ESC

STEMI指南比伐芦定优于肝素+GPIIb/IIIa拮抗剂I,B2013年ACC

STEMI指南对于高出血风险患者，比伐芦定优于UFH+GPIIb/IIIa拮抗剂Ⅱa,B2014年ESC/EACTS血运重建指南比伐芦定0.75mg/kg静推后1.75mg/kg/h静滴直至术后4hⅡa,ANSTEMI2014年ESC/EACTS血运重建指南PCI术中比伐芦定(0.75mg/kg静推继以1.75mg/kg/h静滴直至术后4h)可替代联用普通肝素和GPIIb/IIIa拮抗剂I,A2015年ESCNSTEMI

指南PCI术中比伐芦定替代肝素+GPIIb/IIIa拮抗剂（用法：0.75mg/kg静推，继以1.75mg/kg/h静滴并维持至PCI术后4h)I,A国际权威指南推荐泰加宁替代肝素治疗疾病指南推荐内容推荐级别S27我国指南推荐泰加宁用于PCI围术期，

替代肝素治疗疾病指南推荐内容推荐级别STEMI2012中国经皮冠脉介入指南STEMI患者直接PCI可使用比伐芦定I,B2015中国STEMI

指南比伐芦定0.75mg/kg静推，继以1.75mg/kg/h静滴（合用或不合用替罗非班）并维持至PCI术后3-4h，以减低急性支架血栓形成的风险Ⅱa,ANSTEMI2012中国NSTE-ACS指南对准备行紧急或早期PCI的患者（特别当出血风险较高时），推荐比伐芦定替代肝素+GPIIb/IIIa拮抗剂I,B2012中国经皮冠脉介入指南对有高危出血风险的患者，可以考虑比伐芦定替代肝素；中高危缺血风险患者可使用比伐芦定进行抗凝I,B我国指南推荐泰加宁用于PCI围术期，

替代肝素治疗疾病指南推28REPLACE-2：探索比伐卢定替换肝素的获益29随机分组研究终点：本研究定义的出血、TIMI出血、输血和死亡bivalirudin0.75mg/kgbolus/1.75mg/kg/hinfusion

with“provisional”GPIIb/IIIa(n=2,994)1之前用UFH治疗(n=287)2之前未接受抗凝治疗(n=2,345)2入选人群:急性或择期PCI

(N=6,002)1UFH

65U/kgwithplannedGPIIb/IIIa

(n=3,008)1之前用LMWH治疗(n=258)2之前未接受抗凝治疗(n=2,325)2之前用UFH治疗(n=349)2之前用LMWH治疗(n=313)2AT=antithrombin.1.LincoffMLetal.JAMA.2004;292:696-703.2.GibsonCMetal.AmJCardiol.2007;99:1687-1690.REPLACE-2：探索比伐卢定替换肝素的获益29随机分组研替换成比伐芦定后，患者的出血风险得到减少Regardlessofpriorheparinornot,patientsadministeredbivalirudinhaddecreasedbleedingTherewasasignificantincreaseinmajor/minorprotocolbleedinginpatientsadministeredUFHwithpriorheparintherapy*P=NSforall3-waycomparisonsversusbivalirudinalone;†P<.05vspriortreatmentwithUFHorenoxaparin;

‡naïve=nopriorATtherapyinpreceding48hours.Protocolmajor/minorbleedNaïve→

bivalirudin‡(n=2,345)LMWH→

bivalirudin(n=258)UFH→

bivalirudin(n=287)LMWH→UFH+GPIIb/IIIa(n=313)Naïve→UFH+

GPIIb/IIIa‡(n=2,325)UFH→UFH

+GPIIb/IIIa(n=349)*†GibsonCMetal.AmJCardiol.2007;99:1687-1690.替换成比伐芦定后，患者的出血风险得到减少Regardless30替换成比伐芦定后，患者的TIMI出血风险得到减少31PatientsswitchedfromUFHorenoxaparintobivalirudinhadthelowestratesofTIMIbleedingPatientsadministeredUFHhadhigherratesofbleeding,withhighestratesinpatientsswitching

betweenheparinsTIMImajor/minorbleedNaïve→

bivalirudin†

(n=2,345)LMWH→

bivalirudin(n=258)UFH→

bivalirudin(n=287)LMWH→UFH+GPIIb/IIIa(n=313)Naïve→UFH+GPIIb/IIIa†(n=2,325)UFH→UFH+GPIIb/IIIa(n=349)**P=NSforall3-waycomparisonsversusbivalirudinalone;†naïve=nopriorATtherapyinpreceding48hours.GibsonCMetal.AmJCardiol.2007;99:1687-1690.替换成比伐芦定后，患者的TIMI出血风险得到减少31Pati替换成比伐芦定后，患者的输血风险降低32PatientsswitchedtobivalirudinhadlowerratesoftransfusionsUFHcontinuedonUFH+GPIIb/IIIahadtwicetherateoftransfusionsthannaïveUFHgroup

EnoxaparinswitchedtoUFH+GPIIb/IIIahad3timestherateoftransfusionsthannaïveUFHgroupNon-CABGtransfusion≥2unitsNaïve→bivalirudin‡(n=2,345)UFH→bivalirudin(n=287)UFH→UFH

+GPIIb/IIIa(n=349)LMWH→UFH

+GPIIb/IIIa(n=313)Naïve→UFH+

GPIIb/IIIa‡(n=2,325)LMWH→

bivalirudin(n=258)*†*P=NSforall3-waycomparisonsversusbivalirudinalone;†P<.05versuspriortreatmentwithUFHorenoxaparin;‡naïve=

nopriorATtherapyinpreceding48hours.CABG=coronaryarterybypassgraftsurgery.GibsonCMetal.AmJCardiol.2007;99:1687-1690.替换成比伐芦定后，患者的输血风险降低32Patientss总结凝血酶在PCI围术期血栓形成中发挥重要作用比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，充分抑制游离和已结合的凝血酶比伐芦定具有可预测的抗凝疗效，且ACT稳定比伐芦定具有丰富的循证证据，被国际指南获得一致高级别推荐，替换肝素带来更好的疗效和安全性总结凝血酶在PCI围术期血栓形成中发挥重要作用33新型抗凝药物带来的新思维讲者单位名称时间新型抗凝药物带来的新思维讲者34目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究证据和指南推荐比伐卢定替代肝素治疗的优势和获益目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究35凝血酶产生PCI侵入性操作会导致凝血酶不断产生组织因子粘附分子血小板激活血管壁受损产生炎症反应凝血酶产生PCI侵入性操作会导致凝血酶不断产生组织因子粘附分36ⅫⅫa

ⅪⅪaⅢ

ⅨⅨa

ⅦaⅦ

Ca2+ⅧⅩⅩa

ⅤCa2+

ⅡⅡa

(凝血酶原)(凝血酶)

纤维蛋白原纤维蛋白内在凝血途径外在凝血途径凝血酶在凝血途径中发挥重要作用内在凝血途径外在凝血途径凝血酶在凝血途径中发挥重要作用37凝血酶在PCI围术期和血管受损、凝血和血小板激活紧密相关

凝血酶将血管受损、凝血和血小板激活关联起来。血管损伤血小板激活血小板聚集纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶血浆凝血因子凝血酶原组织因子胶原ADP血小板激活CoughlinSR.Nature.2000;407:258-264;

MonroeDMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:1381-1389.凝血酶在PCI围术期和血管受损、凝血和血小板激活紧密相关

凝38ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII39

比伐卢定肝素低分子肝素磺达肝癸钠分子量2180d3000-15000d4000-5000d1728d半衰期25min60-90min270min15-18h是否能抑制结合型凝血酶是否否否抗凝是否独立于AT是否部分否是否需要监测ACT否是，监测较频繁是，无需频繁监测否抗凝疗效是否可预测是否否否HIT风险否是，高是，与肝素相比有所降低是，较低是否激活血小板否是+/-未知不同抗凝药物的比较

比伐卢定肝素低分子肝素磺达肝癸钠分子量2180d3000-40BestPractice&ResearchClinicalHaematology.Vol.17,No.1,pp.105–125,2004比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，充分抑制游离和已结合的凝血酶BestPractice&ResearchClini41

比伐芦定能够同时充分抑制游离和已经结合的凝血酶42比伐芦定对已经结合的凝血酶抑制率可达到100%游离凝血酶结合凝血酶0.5M比伐芦定1.0M比伐芦定比伐芦定对纤维蛋白肽产量的平均抑制率Dataonfile.TheMedicinesCompany,Parsippany,NJ.抑制率

(%)

比伐芦定能够同时充分抑制游离和已经结合的凝血酶9比伐芦定对比伐芦定静脉给药起效快，疗效可预测比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间临床药理学,2014,19(7):785-788Biol.Pharm.Bull.2011,34(12):1841—1848比伐芦定给药开始至静滴结束，ACT值相对稳定，与比伐芦定血药浓度成正比比伐芦定血药浓度比伐芦定静脉给药起效快，疗效可预测比伐芦定给药10min至静43目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究证据和指南推荐比伐卢定替代肝素治疗的优势和获益目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究44比伐卢定的大型高质量RCT研究AUCITYHORIZON-AMIBRIGHT比伐卢定的大型高质量RCT研究AUCITYHORIZON-A45随机-高危ACSACUITY研究设计72小时内造影常规应用阿司匹林和氯吡格雷肝素或依诺肝素+GPI

n=4603比伐芦定+GPI

n=4604仅用比伐芦定n=4,612R*13819例具有中高危、行介入治疗的不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者药物治疗PCICABGStoneGW,etal:AmHeartJ2004;148:764–775*Stratifiedbypre-angiographythienopyridinetreatmentGPI：血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂

随机-高危ACUITY研究设计72小时内造影常规应用肝素或依46ACUITY-PCIMACE事件比伐芦定组发生率更少05101505101520253035天数估计值P(logrank)13.5%肝素钠*+GPI(N=2561)比伐芦定

+GPI(N=2609)0.1015.1%仅用比伐芦定(N=2619)0.04911.7%P=0.001StoneGW:PresentedatTCT;October2006发生率%n=7789(56%)净临床结果ACUITY-PCIMACE事件比伐芦定组发生率更少0514748比伐芦定组严重出血发生率更低Supplementto:StoneGWetal.NEnglJMed.2006;355:2203-2216..AccessedDecember21,2006.StoneGWetal.Lancet.2007;369(9565):907-919.P=0.45P<.001P=0.057PCI后30天内结果在仅用比伐芦定组中，91%的PCI患者接受比伐芦定单一疗法PCISubgroup15比伐芦定组严重出血发生率更低Supplementto:48直接PCI治疗普通肝素

+GPI（阿昔单抗或依替巴肽）比伐芦定(±抢救性GPIIb/IIIa)阿司匹林，氯吡格雷R1:13,000患者适合支架治疗R1:3裸金属支架TAXUS®

支架HORIZONSAMI研究设计多中心、开放标签、随机对照的研究，入选3602例STEMI症状发作12小时以内行直接PCI术的患者术后30天、1年、两年、三年、四年、五年进行随访直接PCI治疗普通肝素+GPI比伐芦定阿司匹林，氯吡格雷49RR=0.99Psup=1.00RR=0.60Psup≤0.0001RR=0.76Psup=0.0061endpoint1endpoint*非CABG术

**MACE事件包括死亡、再发心梗、TVR、卒中StoneGWetal:NEJM2008;358:2218-2230%比伐芦定组MACE和严重出血发生率更低RR=0.99RR=0.60RR=0.76150*主要心血管事件或主要出血（非CABG)风险人群比伐芦定肝素+GPI1800155915141483134318021499145914271281%02468101214161820月份012345678910111218.3%15.7%HR=0.84[0.71,0.98]p=0.03比伐芦定

(n=1800)肝素

+GPI(n=1802)比伐芦定组1年NACE事件发生率更低*主要心血管事件或主要出血（非CABG)风险人群比伐芦定肝素51比伐芦定组3年死亡率/再发心梗事件发生率更低5432100369121518212427303336肝素

+GPI(n=1802)比伐芦定

(n=1800)3年

HR(95%CI)0.72(0.58–0.91)p=0.00530天

HR(95%CI)0.84(0.61–1.16)p=0.3010.6%7.8%%3.8%4.5%月份StoneGW:Lancet2011;PublishedonlineJune13.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2比伐芦定组3年死亡率/再发心梗事件发生率更低5432100352BRIGHT研究：中国原创比伐芦定研究发出全球声音JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323BRIGHT研究：中国原创比伐芦定研究发出全球声音JAMA.53JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323BRIGHT研究设计入选2194位符合急诊PCI的患者仅用比伐芦定（N=735）比伐芦定0.75mg/kg静推+1.75mg/kg/h静滴（如果ACT值<225s则0.3mg/kg静推）.PCI后持续静滴比伐芦定0.2mg/kg/h至少30分钟仅用肝素（N=729）肝素100U/kg静推，如果ACT值<200继续加用。抢救性使用GPI，ACT目标值=250-300肝素联合替罗非班（N=730）肝素60U/kg静推替罗非班10μg/kg静推+0.15μg/kg/min持续静滴18-36小时抢救性使用GPIACT目标值=200-250R术后30天和术后1年进行临床随访JAMA.2015;313(13):1336-1346.54BRITHG研究入组中国2194例患者JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323中国82个中心患者入组随机入组2194例患者自2012年8月22日～2013年6月25日BRITHG研究入组中国2194例患者JAMA.2015;55比伐芦定减少NACE和出血事件JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323（%）P<0.001比伐芦定vs肝素，P=0.009 RI=0.67(0.50-0.90),NNT=23.1比伐芦定vs肝素+替罗非班，P<0.001 RI=0.52(0.39-0.69),NNT=12.3肝素vs肝素+替罗非班，P=0.04 RI=0.78(0.61-0.99),NNT-26.230天时一级终点事件和二级终点事件比伐芦定减少NACE和出血事件JAMA.2015;313(56比伐芦定减少严重出血发生率JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323事件[n(%)]比伐芦定（N=735）肝素钠（N）=729肝素钠+替罗非班（N=730）P值（3组比较）P值（比伐芦定vs肝素钠）P值（比伐芦定vs肝素钠替罗非班联用）总出血30（4.1）55（7.5）90（12.3）<0.0010.005<0.001BARC121(2.9)29（4.0）53（7.3）<0.001BARC25（0.7）15（2.1）22（3.0）0.005BARC3a4（0.5）7（1.0）6（0.8）0.59BARC3b0（0）4（0.5）8（1.1）0.013BARC50（0）0（0）1（0.1）0.67BARC2-59（1.2）26（3.6）37（5.1）<0.0010.003<0.001主要出血（BARC3-5）4（0.5）11（1.5）15（2.1）0.040.070.0130天出血事件比伐芦定减少严重出血发生率JAMA.2015;313(1357比伐芦定不增加支架血栓风险JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.232330天安全终点（%）三组比较，P=0.77P=0.07(三组比较)P=0.04（比伐芦定vs肝素钠）P=0.07（比伐芦定vs依诺肝素）P=0.07(比伐芦定vs肝素钠替罗非班联用)比伐芦定不增加支架血栓风险JAMA.2015;313(1358目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究证据和指南推荐比伐卢定替代肝素治疗的优势和获益目录比伐芦定的治疗机制和药代动力学优势比伐芦定的临床研究59国际权威指南推荐泰加宁替代肝素治疗疾病指南推荐内容推荐级别STEMI2012年ESC

STEMI指南比伐芦定优于肝素+GPIIb/IIIa拮抗剂I,B2013年ACC

STEMI指南对于高出血风险患者，比伐芦定优于UFH+GPIIb/IIIa拮抗剂Ⅱa,B2014年ESC/EACTS血运重建指南比伐芦定0.75mg/kg静推后1.75mg/kg/h静滴直至术后4hⅡa,ANSTEMI2014年ESC/EACTS血运重建指南PCI术中比伐芦定(0.75mg/kg静推继以1.75mg/kg/h静滴直至术后4h)可替代联用普通肝素和GPIIb/IIIa拮抗剂I,A2015年ESCNSTEMI

指南PCI术中比伐芦定替代肝素+GPIIb/IIIa拮抗剂（用法：0.75mg/kg静推，继以1.75mg/kg/h静滴并维持至PCI术后4h)I,A国际权威指南推荐泰加宁替代肝素治疗疾病指南推荐内容推荐级别S60我国指南推荐泰加宁用于PCI围术期，

替代肝素治疗疾病指南推荐内容推荐级别STEMI2012中国经皮冠脉介入指南STEMI患者直接PCI可使用比伐芦定I,B2015中国STEMI

指南比伐芦定0.75mg/kg静推，继以1.75mg/kg/h静滴（合用或不合用替罗非班）并维持至PCI术后3-4h，以减低急性支架血栓形成的风险Ⅱa,ANSTEMI2012中国NSTE-ACS指南对准备行紧急或早期PCI的患者（特别当出血风险较高时），推荐比伐芦定替代肝素+GPIIb/IIIa拮抗剂I,B2012中国经皮冠脉介入指南对有高危出血风险的患者，可以考虑比伐芦定替代肝素；中高危缺血风险患者可使用比伐芦定进行抗凝I,B我国指南推荐泰加宁用于PCI围术期，

替代肝素治疗疾病指南推61REPLACE-2：探索比伐卢定替换肝素的获益62随机分组研究终点：本研究定义的出血、TIMI出血、输血和死亡bivalirudin0.75mg/kgbolus/1.75mg/kg/hinfusion

with“provisional”GPIIb/IIIa(n=2,994)1之前用UFH治疗(n=287)2之前未接受抗凝治疗(n=2,345)2入选人群:急性或择期PCI

(N=6,002)1UFH

65U/kgwithplannedGPIIb/IIIa

(n=3,008)1之前用LMWH治疗(n=258)2之前未接受抗凝治疗(n=2,325)2之前用UFH治疗(n=349)2之前用LMWH治疗(n=313)2AT=antithrombin.1.LincoffMLetal.JAMA.2004;292:696-703.2.GibsonCMetal.AmJCardiol.2007;99:1687-1690.REPLACE-2：探索比伐卢定替换肝素的获益29随机分组研替换成比伐芦定后，患者的出血风险得到减少Regardlessofpriorheparinornot,patientsadministeredbivalirudinhaddecreasedbleedingTherewasasignificantincreaseinmajor/minorprotocolbleedinginpatientsadministeredUFHwithpriorheparintherapy*P=NSforall3-waycomparisons