肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系课件

肠道微生物菌群与消化道肿瘤的关系演讲人小刺猬知识库肠道微生物菌群与消化道肿瘤的关系演讲人小刺猬知识库1壹概论叁肠道微生物菌群的功能及作用机制贰人群的菌群情况的影响因素肆肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系伍总结陆参考文献目录CONTENTS壹概论叁肠道微生物菌群的功能及作用机制贰人群的菌群情况的影响201概论01概论3概论人体肠道作为一个多元化的微生态系统，其中共生着100多万亿个微生物菌群，约有1000多种，是人体细胞的10倍。肠道微生物固有的微生物基因有300多万个，是人体基因的100多倍，这些微生物基因帮助人体微生物适应多变的环境，与人类相互作用，对人类健康产生了巨大影响，其中有积极的作用，同时又伴随着潜在的威胁。01研究发现，人体肠道中的优势菌群主要有拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)，这两种细菌占总细菌量的70%以上，其他主要的细菌主要有变形菌门(Proteobacteria)、梭菌门(Fusobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)及蓝藻细菌(Cyanobacteria)［1］。02概论人体肠道作为一个多元化的微生态系统，其中共生着100多万4有研究报道，中国居民肠道中主要菌群是考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)。人体胃和小肠的特殊环境pH值极低，大多数微生物无法存活，因此在胃和小肠中的微生物数量较低［2］，而小肠回肠末端、大肠结肠和直肠部分则栖息着数量巨大的微生物，每克结肠内容物中微生物的数量能达到1011～1012［14］。概论有研究报道，中国居民肠道中主要菌群是考拉杆菌属(Phasco5人群的菌群情况的影响因素02人群的菌群情况的影响因素026研究还发现，婴儿肠道菌群群落结构与成年人差异极大，肠道微生物的丰度和多样性均低于成年人［4］。1～2周婴儿肠道菌群主要是革兰阴性条件致病菌肠杆菌科(Enterobacteriaceae)［5］，直到1～2岁时其肠道菌群群落结构逐渐“成人化”。研究表明，肠道微生物的变化随着年龄增长呈现一定规律，如双岐杆菌、乳杆菌及拟杆菌的数量会相对减少，而厌氧菌的数量会增加。对于双歧杆菌，婴儿肠道中＞青年和中年;对于乳杆菌、奇异菌、拟杆菌和梭菌，青年肠道中数量＞中年，＞＞婴儿;对于脱硫弧菌和普拉梭菌，中年肠道中数量＞青年，＞＞高于婴儿，表明处于不同生理年龄时期的健康人其肠道菌群存在差异［6］。不同年龄人群的菌群情况研究还发现，婴儿肠道菌群群落结构与成年人差异极大，肠道微生物7Benno等研究日本Yuzurihara长寿村的老人和东京市老人的肠道微生物群落结构，发现二者的肠道微生物存在显著差异，长寿村老人肠道内拟杆菌的含量明显偏低，Yuzurihara地区老人的膳食纤维摄入量显著高于东京老人，主要饮食上的差异是东京老人喝咖啡和绿茶，而长寿村老人只喝绿茶。不同生活方式人群的菌群情况Benno等研究日本Yuzurihara长寿村的老人和东8肠道微生物菌群的功能及作用机制03肠道微生物菌群的功能及作用机制039肠道微生物菌群的功能及作用机制

肠道微生物的一系列作用主要是通过产生短链脂肪酸及维生素K等物质实现的，这些营养物质人体自身无法编码生成，只有通过肠道微生物才可以获取［10］。研究发现，肠道微生物菌群会激活人体免疫系统，主要原因可能是肠道微生物菌群对于人体肠道上皮细胞的分化具有促进作用，另一方面，肠道微生物菌群还可以调节人体能量存储与代谢。肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物的一系列10营养代谢作用在人体营养代谢过程中，当人体的一些必须营养物质无法通过生化途径代谢产生，也无法自身合成时，肠道微生物则发挥重要作用，将正常小鼠肠道菌群移植到无菌小鼠体内后，发现无菌小鼠身体的脂肪增加了60%，这可能是由于正常的肠道菌群参与了小鼠体内能量的合成过程［13］。肠道微生物菌群的功能及作用机制营养代谢作用在人体营养代谢过程中，当人体的一些必须营养物质无11免疫调节作用美国密歇根大学研究组发现肠道微生物P．mirabilis能够促进肠道NLＲP3的激活以及IL-1b的分泌，最终实现人体的免疫调节作用［14］。肠道微生物菌群的功能及作用机制免疫调节作用美国密歇根大学研究组发现肠道微生物P．mira12保护作用肠道微生物执行的最主要功能是保护作用。肠道微生物构成了人体的一道重要防线，可以有效防止外源微生物侵入，对宿主的组织进行有效保护，人体肠道细胞可以产生抗生物肽(抗生物肽或抗菌肽是先天免疫反应进化过程中相对保守的成分，所有生物类别都有抗生物肽)，其能破坏包括肠道共生菌和外源性病原菌的细胞膜结构［15］。肠道微生物菌群的功能及作用机制保护作用肠道微生物执行的最主要功能是保护作用。肠道微生物构成1304肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系04肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系14肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系肠道微生物菌群与结直肠癌的关系肠道微生物菌群与胃癌的关系肠道微生物菌群与肝癌的关系肠道微生物菌群与食管癌的关系肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系肠道微生物菌群与结直肠癌的关系15肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系肠道微生物菌群与结直肠癌的关系2015年，多家单位联合发表研究成果，揭示肠道微生物群落结构多样性与结直肠腺瘤及结直肠癌具有相关性［16］。01研究发现，具核梭杆菌能促进结肠癌肿瘤生长并且抑制T细胞介导的免疫反应，具核梭杆菌的DNA含量与结直肠癌患者的短期生存相关，是一种潜在的预后标记，并预测如果以食物、益生菌和抗生素中的胃肠道菌群为靶向，可以为结直肠癌预防及治疗提供科学依据［17］。02肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系肠道微生物菌群与结直肠癌的关系16肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物菌群与胃癌的关系胃是消化道系统中最特别的一个器官，胃酸的分泌使其pH值极低，因此胃具有独特的肠道微生态环境，因而其群落多样性与其他消化道器官也不尽相同。01通过研究将健康人群和胃息肉患者及胃癌患者肠道微生物群落结构特征进行对比发现，三者肠道微生物存在显著差异［18］，此外牛抗幽门螺杆菌抗体对O型血幽门螺杆菌感染具有清除作用，研究发现，除H．pylori外，其他螺杆菌属也可在人类胃内定殖，如海尔曼螺杆菌属。02肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物菌群与胃癌的关系胃是17肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物菌群与肝癌的关系研究发现，益生菌可用于治疗或预防肝癌的发生［19］，改变肠道菌群已经作为辅助治疗方式用来减少细菌移位及预防肝癌发生。01二氯乙酸钠(DCA)刺激肝星状细胞表型的肝肠循环，导致肝脏促炎因子及肿瘤生长因子的产生，进而促进肝癌，通过抗生素使产DCA细菌减少，则会减少肝癌进展，这表明肝星状细胞中的DCA衰老相关分泌表型轴可以促进肥胖相关的肝癌，阻断DCA或者耗尽肠道微生物可以减少肝癌的发生［20］。02肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物菌群与肝癌的关系研究18肠道微生物菌群与食管癌的关系研究发现，食管癌患者术后，如果给予患者肠内营养物质，患者肠道菌群发生显著改变，有助于维持肠道稳态，使用抗生素的食管癌患者肠道微生物较未使用抗生素的患者发生显著变化，抗生素会破坏肠道菌群，引起肠道微生态失调［21］。肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物菌群与食管癌的关系研究发现，食管癌患者术后，如果给1905总结05总结20总结肠道微生物在人体健康中发挥着重要作用，对人体健康产生重大影响，参与人体新陈代谢的各个环节。肠道微生物与消化道肿瘤疾病存在一定的相关性，甚至作为诊断疾病的标志物，随着以后的发展，以后通过菌群治疗将成为可能。总结肠道微生物在人体健康中发挥着重要作用，对人体健康产生重大2107参考文献07参考文献22参考文献［1］郭壮．应用焦磷酸测序技术对不同人群肠道微生物群落结构的研究［D］．无锡:江南大学，2013．［2］GuoZ，ZhangJ，WangZ，etal．IntestinalMicrobiotaDistinguishGoutPatientsfromHealthyHumans［J］．ScientificＲeports，2016，6:20602．［3］WangM，AhrnéS，JeppssonB，etal．Comparisonofbacterialdiversityalongthehumanintestinaltractbydirectcloningandsequencingof16SrＲNAgenes［J］．FEMSMicrobiologyEcology，2005，54(2):219-231．［4］PalmerC，BikEM，DiGiulioDB，etal．DevelopmentoftheHumanInfantIntestinalMicrobiota［J］．PLoSBiology，2007，5(7):e177．［5］EstakiM，PitherJ，BaumeisterP，etal．Cardiorespiratoryfitnessasapredictorofintestinalmicrobialdiversityanddistinctmetagenomicfunctions［J］．Microbiome，2016，1(4):42．［6］徐洁．四川地区不同年龄健康人肠道菌群的比较研究［D］．呼和浩特:内蒙古农业大学，2012．［7］WuGD，ChenJ，HoffmannC，etal．Linkinglong-termdietarypatternswithgutmicrobialenterotypes［J］．Science，2011，334(6052):105-108．［8］MaiV，KatkiHA，HarmsenH，etal．Effectsofacontrolleddietandblackteadrinkingonthefecalmicrofloracompositionandthefecalbileacidprofileofhumanvolunteersinadouble-blindedrandomizedfeedingstudy［J］．JournalofNutrition，2004，134(2):473-478．［9］BlautM，CollinsMD，WellingGW，etal．Molecularbiologicalmethodsforstudyingthegutmicrobiota:theEUhumangutfloraproject［J］．BritishJournalofNutrition，2002，S2(87):203-211．［10］LeBlancJG，MilaniC，deGioriGS，etal．Bacteriaasvitaminsupplierstotheirhost:agutmicrobiotaperspective［J］．CurrentOpinioninBiotechnology，2013，2(24):160-168．参考文献［1］郭壮．应用焦磷酸测序技术对不同人群肠道微生物群23参考文献［11］VriezeA，HollemanF，ZoetendalEG，etal．Theenvironmentwithin:howgutmicrobiotamayinfluencemetabolismandbodycomposition［J］．Diabetologia，2010，53(4):606-613．［12］García-LópezＲ，Pérez-BrocalV，Diez-DomingoJ，etal．Gutmicrobiotainchildrenvaccinatedwithrotavirusvaccine［J］．ThePediatricInfectiousDiseaseJournal，2012，31(12):1300-1302．［13］BckhedF，DingH，WangT，etal．Thegutmicrobiotaasanenvironmentalfactorthatregulatesfatstorage［J］．ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica，2004，44(101):15718-15723．［14］SeoSU，KamadaN，Muoz-PlanilloＲ，etal．DistinctCommensalsInduceInterleukin-1betaviaNLＲP3InflammasomeinInflammatoryMonocytestoPromoteIntestinalInflammationinＲesponsetoInjury［J］．Immunity，2015，42(4):744-755．［15］HooperLV．Dosymbioticbacteriasubverthostimmunity?［J］．NatureＲeviewsMicrobiology，2009，5(7):367-374．［16］FengQ，LiangS，JiaH，etal．Gutmicrobiomedevelopmentalongthecolorectaladenoma-carcinomasequence［J］．NatureCommunications，2015，6:6528．［17］MimaK，NishiharaＲ，QianZＲ，etal．Fusobacteriumnucle_x0002_atumincolorectalcarcinomatissueandpatientprognosis［J］．Gut，2016，65(12):1973-1980．［18］HuD，ZhangF，ZhouJ，etal．Theclearanceeffectofbovineantanti-Helicobacterpyloriantibody-containingmilkinObloodgroupHelicobacterpylori-infectedpatients:arandomizeddouble-blindclinicaltrial［J］．JournalofTranslationalMedicine，2015，13:205．［19］TaoX，WangN，QinW．GutMicrobiotaandHepatocellularCarcinoma［J］．GastrointestinalTumors，2015，2(1):33-40．［20］ＲayK．Gutmicrobiota:Obesity-inducedmicrobialmetabolitepromotesHCC［J］．NatureＲeviewsGastroenterologyandHepatology，2013，10(8):442．［21］王明钊，罗宜人，王茂龙，等．围手术期应用肠内营养及抗生素对食管癌患者术后肠道菌群的影响［J］．中华临床营养杂志，2012，20(5):296-301．参考文献［11］VriezeA，HollemanF，Z24感谢聆听感谢聆听25肠道微生物菌群与消化道肿瘤的关系演讲人小刺猬知识库肠道微生物菌群与消化道肿瘤的关系演讲人小刺猬知识库26壹概论叁肠道微生物菌群的功能及作用机制贰人群的菌群情况的影响因素肆肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系伍总结陆参考文献目录CONTENTS壹概论叁肠道微生物菌群的功能及作用机制贰人群的菌群情况的影响2701概论01概论28概论人体肠道作为一个多元化的微生态系统，其中共生着100多万亿个微生物菌群，约有1000多种，是人体细胞的10倍。肠道微生物固有的微生物基因有300多万个，是人体基因的100多倍，这些微生物基因帮助人体微生物适应多变的环境，与人类相互作用，对人类健康产生了巨大影响，其中有积极的作用，同时又伴随着潜在的威胁。01研究发现，人体肠道中的优势菌群主要有拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)，这两种细菌占总细菌量的70%以上，其他主要的细菌主要有变形菌门(Proteobacteria)、梭菌门(Fusobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)及蓝藻细菌(Cyanobacteria)［1］。02概论人体肠道作为一个多元化的微生态系统，其中共生着100多万29有研究报道，中国居民肠道中主要菌群是考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)。人体胃和小肠的特殊环境pH值极低，大多数微生物无法存活，因此在胃和小肠中的微生物数量较低［2］，而小肠回肠末端、大肠结肠和直肠部分则栖息着数量巨大的微生物，每克结肠内容物中微生物的数量能达到1011～1012［14］。概论有研究报道，中国居民肠道中主要菌群是考拉杆菌属(Phasco30人群的菌群情况的影响因素02人群的菌群情况的影响因素0231研究还发现，婴儿肠道菌群群落结构与成年人差异极大，肠道微生物的丰度和多样性均低于成年人［4］。1～2周婴儿肠道菌群主要是革兰阴性条件致病菌肠杆菌科(Enterobacteriaceae)［5］，直到1～2岁时其肠道菌群群落结构逐渐“成人化”。研究表明，肠道微生物的变化随着年龄增长呈现一定规律，如双岐杆菌、乳杆菌及拟杆菌的数量会相对减少，而厌氧菌的数量会增加。对于双歧杆菌，婴儿肠道中＞青年和中年;对于乳杆菌、奇异菌、拟杆菌和梭菌，青年肠道中数量＞中年，＞＞婴儿;对于脱硫弧菌和普拉梭菌，中年肠道中数量＞青年，＞＞高于婴儿，表明处于不同生理年龄时期的健康人其肠道菌群存在差异［6］。不同年龄人群的菌群情况研究还发现，婴儿肠道菌群群落结构与成年人差异极大，肠道微生物32Benno等研究日本Yuzurihara长寿村的老人和东京市老人的肠道微生物群落结构，发现二者的肠道微生物存在显著差异，长寿村老人肠道内拟杆菌的含量明显偏低，Yuzurihara地区老人的膳食纤维摄入量显著高于东京老人，主要饮食上的差异是东京老人喝咖啡和绿茶，而长寿村老人只喝绿茶。不同生活方式人群的菌群情况Benno等研究日本Yuzurihara长寿村的老人和东33肠道微生物菌群的功能及作用机制03肠道微生物菌群的功能及作用机制0334肠道微生物菌群的功能及作用机制

肠道微生物的一系列作用主要是通过产生短链脂肪酸及维生素K等物质实现的，这些营养物质人体自身无法编码生成，只有通过肠道微生物才可以获取［10］。研究发现，肠道微生物菌群会激活人体免疫系统，主要原因可能是肠道微生物菌群对于人体肠道上皮细胞的分化具有促进作用，另一方面，肠道微生物菌群还可以调节人体能量存储与代谢。肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物的一系列35营养代谢作用在人体营养代谢过程中，当人体的一些必须营养物质无法通过生化途径代谢产生，也无法自身合成时，肠道微生物则发挥重要作用，将正常小鼠肠道菌群移植到无菌小鼠体内后，发现无菌小鼠身体的脂肪增加了60%，这可能是由于正常的肠道菌群参与了小鼠体内能量的合成过程［13］。肠道微生物菌群的功能及作用机制营养代谢作用在人体营养代谢过程中，当人体的一些必须营养物质无36免疫调节作用美国密歇根大学研究组发现肠道微生物P．mirabilis能够促进肠道NLＲP3的激活以及IL-1b的分泌，最终实现人体的免疫调节作用［14］。肠道微生物菌群的功能及作用机制免疫调节作用美国密歇根大学研究组发现肠道微生物P．mira37保护作用肠道微生物执行的最主要功能是保护作用。肠道微生物构成了人体的一道重要防线，可以有效防止外源微生物侵入，对宿主的组织进行有效保护，人体肠道细胞可以产生抗生物肽(抗生物肽或抗菌肽是先天免疫反应进化过程中相对保守的成分，所有生物类别都有抗生物肽)，其能破坏包括肠道共生菌和外源性病原菌的细胞膜结构［15］。肠道微生物菌群的功能及作用机制保护作用肠道微生物执行的最主要功能是保护作用。肠道微生物构成3804肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系04肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系39肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系肠道微生物菌群与结直肠癌的关系肠道微生物菌群与胃癌的关系肠道微生物菌群与肝癌的关系肠道微生物菌群与食管癌的关系肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系肠道微生物菌群与结直肠癌的关系40肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系肠道微生物菌群与结直肠癌的关系2015年，多家单位联合发表研究成果，揭示肠道微生物群落结构多样性与结直肠腺瘤及结直肠癌具有相关性［16］。01研究发现，具核梭杆菌能促进结肠癌肿瘤生长并且抑制T细胞介导的免疫反应，具核梭杆菌的DNA含量与结直肠癌患者的短期生存相关，是一种潜在的预后标记，并预测如果以食物、益生菌和抗生素中的胃肠道菌群为靶向，可以为结直肠癌预防及治疗提供科学依据［17］。02肠道微生物菌群与消化道肿瘤关系肠道微生物菌群与结直肠癌的关系41肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物菌群与胃癌的关系胃是消化道系统中最特别的一个器官，胃酸的分泌使其pH值极低，因此胃具有独特的肠道微生态环境，因而其群落多样性与其他消化道器官也不尽相同。01通过研究将健康人群和胃息肉患者及胃癌患者肠道微生物群落结构特征进行对比发现，三者肠道微生物存在显著差异［18］，此外牛抗幽门螺杆菌抗体对O型血幽门螺杆菌感染具有清除作用，研究发现，除H．pylori外，其他螺杆菌属也可在人类胃内定殖，如海尔曼螺杆菌属。02肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物菌群与胃癌的关系胃是42肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物菌群与肝癌的关系研究发现，益生菌可用于治疗或预防肝癌的发生［19］，改变肠道菌群已经作为辅助治疗方式用来减少细菌移位及预防肝癌发生。01二氯乙酸钠(DCA)刺激肝星状细胞表型的肝肠循环，导致肝脏促炎因子及肿瘤生长因子的产生，进而促进肝癌，通过抗生素使产DCA细菌减少，则会减少肝癌进展，这表明肝星状细胞中的DCA衰老相关分泌表型轴可以促进肥胖相关的肝癌，阻断DCA或者耗尽肠道微生物可以减少肝癌的发生［20］。02肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物菌群与肝癌的关系研究43肠道微生物菌群与食管癌的关系研究发现，食管癌患者术后，如果给予患者肠内营养物质，患者肠道菌群发生显著改变，有助于维持肠道稳态，使用抗生素的食管癌患者肠道微生物较未使用抗生素的患者发生显著变化，抗生素会破坏肠道菌群，引起肠道微生态失调［21］。肠道微生物菌群的功能及作用机制肠道微生物菌群与食管癌的关系研究发现，食管癌患者术后，如果给4405总结05总结45总结肠道微生物在人体健康中发挥着重要作用，对人体健康产生重大影响，参与人体新陈代谢的各个环节。肠道微生物与消化道肿瘤疾病存在一定的相关性，甚至作为诊断疾病的标志物，随着以后的发展，以后通过菌群治疗将成为可能。总结肠道微生物在人体健康中发挥着重要作用，对人体健康产生重大4607参考文献07参考文献47参考文献［1］郭壮．应用焦磷酸测序技术对不同人群肠道微生物群落结构的研究［D］．无锡:江南大学，2013．［2］GuoZ，ZhangJ，WangZ，etal．IntestinalMicrobiotaDistinguishGoutPatientsfromHealthyHumans［J］．ScientificＲeports，2016，6:20602．［3］WangM，AhrnéS，JeppssonB，etal．Comparisonofbacterialdiversityalongthehumanintestinaltractbydirectcloningandsequencingof16SrＲNAgenes［J］．FEMSMicrobiologyEcology，2005，54(2):219-231．［4］PalmerC，BikEM，DiGiulioDB，etal．DevelopmentoftheHumanInfantIntestinalMicrobiota［J］．PLoSBiology，2007，5(7):e177．［5］EstakiM，PitherJ，BaumeisterP，etal．Cardiorespiratoryfitnessasapredictorofintestinalmicrobialdiversityanddistinctmetagenomicfunctions［J］．Microbiome，2016，1(4):42．［6］徐洁．四川地区不同年龄健康人肠道菌群的比较研究［D］．呼和浩特:内蒙古农业大学，2012．［7］WuGD，ChenJ，HoffmannC，etal．Linkinglong-termdietarypatternswithgutmicrobialenterotypes［J］．Science，2011，334(6052):105-108．［8］MaiV，KatkiHA，HarmsenH，etal．Effectsofacontrolleddietandblackteadrinkingonthefecalmicrofloracompositionandthefecalbileacidprofileofhumanvolunteersinadouble-blindedrandomizedfeedingstudy［J］．JournalofNutrition，2004，134(2):473-478．［9］BlautM，CollinsMD，WellingGW，etal．Molecularbiologicalmethodsforstudyingthegutmicrobiota:theEUhumangutfloraproject［J］．BritishJournalofNutrition，2002，S2(87):203-211．［10］LeBlancJG，MilaniC，deGioriGS，etal．Bacteriaasvitaminsupplierstotheirhost:agutmicrobiotaperspective［J］．CurrentOpinioninBiotechnology，2013，2(24):160-168．参考文献［1］郭壮．应用焦磷酸测序技术对不同人群肠道微生物群48参考文献［11］VriezeA，HollemanF，ZoetendalEG，etal．Theenvironmentwithin:howgutmicrobiotamayinfluencemetabolismandbodycomposition［J］．Diabetologia，2010，53(4):606-613．［12］García-LópezＲ，Pérez-BrocalV，Diez-DomingoJ，etal．Gutmicrobiotainchildrenvaccinatedwithrotavirusvaccine［J］．ThePediatricInfectiousDiseaseJournal，2012，31(12):1300-1302．［13］BckhedF，DingH，WangT，etal．Thegutmicrobiotaasanenvironmentalfactorthatregulatesfatstorage［J］．ProceedingsoftheNationalAcademyof