多西他赛产品介绍完整版课件

多西他赛产品介绍完整版课件多西他赛，新一代半合成紫杉类衍生物本品英文名：Docetaxel主要成分：多西他赛（多西紫杉醇）药理毒理：体外实验表明，奥名润抗肿瘤谱广，对各类人移植性肿瘤所造成的晚期小鼠肿瘤模型均有抗肿瘤活性在克隆形成试验中，奥名润对新切除的肿瘤细胞也有细胞毒作用奥名润在细胞内浓度高且潴留时间长，对过度表达

P-糖蛋白（多药耐药基因编码）的许多肿瘤细胞株具有活性多西他赛，新一代半合成紫杉类衍生物本品英文名：Docet独特的作用机制：奥名润属微管解聚抑制剂奥名润通过破坏微管和微管蛋白二聚体之间的动态平衡，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的这种细胞毒作用与紫杉醇相似，但稳定微管作用比紫杉醇大2倍，治疗瘤谱也较紫杉醇更广多西他赛--更高的抗癌活性和更广的治疗瘤谱独特的作用机制：奥名润属微管解聚抑制剂多西他赛--更高的多西他赛在乳腺癌治疗中的应用多西他赛在乳腺癌治疗中的应用乳腺癌的发病率正逐年上升全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌近10年来，我国的乳腺癌发病率上升了3.8%，上海、武汉天津、北京、哈尔滨、等地的发病率都占到当地女性恶性肿瘤的第一、二位，死亡率为13.1-8.7/10万发病年龄始于30岁，高峰在40-49岁就诊时的病期相对偏晚乳腺癌的发病率正逐年上升全球每年约有120万妇女患乳腺癌，

目前临床上较为推崇：化疗+生物治疗内分泌治疗化学治疗生物治疗乳腺癌的综合治疗内分泌化学治疗生物治疗乳腺癌的综合治疗乳腺癌化疗进展

70年代：在应用蒽环类药物之前：

CMF方案（环磷酰胺+甲氨碟磷+5-FU）

80年代：蒽环类

联合治疗AC、FAC、AVCMF等 续贯和交替治疗

21世纪：生物反应调节剂与化疗策略相结合90年代：紫杉类药物（紫杉醇/多西紫杉醇） 续贯治疗：ATC或ACT

联合治疗：TA、TAC乳腺癌化疗进展70年代：在应用蒽环类药物之前：治疗回顾

阿霉素曾被广泛用于晚期转移性乳腺癌的治疗

与阿霉素单药相比，含阿霉素的联合化疗具有更高的疗效

与不含阿霉素的联合化疗相比，含阿霉素的化疗方案具有更高的疗效和生存率含阿霉素的联合化疗被认为是转移性乳腺癌（MBC）首次治疗的标准方案治疗回顾阿霉素曾被广泛用于晚期转移性乳腺癌的治疗含多西他赛100mg/m2q3wks,1小时静滴阿霉素75mg/m2q3wks，15-20分钟静滴缓解率：多西他赛组（n=161）

阿霉素组（n=165）ITT治疗患者内脏转移患者

对其它化疗方案耐药患者45.3治疗百分率（%）29.746.329.447.424.7StephenChan,etal.JournalofClinicalOncology.1999;17(8):2341-2354MBC--多西他赛单药治疗的III期

41个中心临床研究（TAX303）多西他赛100mg/m2q3wks,1小时静滴缓MBC--多西他赛单药治疗的III期

41个中心临床研究（TAX303）安全性：多西他赛组（n=161）

阿霉素组（n=165）重度中性粒C减少粒减性发热血小板减少重度液体潴留不可逆CHF78.6%77.8%5.7%12.3%(P.05)4.4%40.4%(P.05)5.0%003.7%CHF=充血性心衰MBC--多西他赛单药治疗的III期安全性：多西他赛组阿MBC--多西他赛单药治疗的III期

41个中心临床研究（TAX303）结论：在转移性乳腺癌治疗中，多西他赛是唯一显示出比阿霉素有明显更高缓解率的单药大规模，多中心临床试验证实：多西他赛治疗转移性乳腺癌具有高度活性多西他赛具有可预期及易于处理的安全特征，阿霉素治疗的相关心脏毒性无法预期，不可逆，故其治疗组有更多的毒性死亡两组终点TTP相近，Doce.组26周VS阿组21周（p=0.45)MBC--多西他赛单药治疗的III期结论：在转移性乳腺癌治国际多中心随机III期临床研究（TAX306）多西他赛+阿霉素与环磷酰胺+阿霉素一线治疗转移性乳腺癌的疗效比较多西他赛联合阿霉素是否可取代传统方案而成为转移性乳腺癌的一线治疗？国际多中心随机III期临床研究多西他赛联合阿霉素是否可取代传MBC患者分为：（50个中心）n=213 AD组：阿霉素50mg/m2+多西他赛75mg/m2 n=210 AC组：阿霉素60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2均为第一天给药，每21天为一周期（随机进入AD组患者预服地塞米松3天，8mg，2次/天，从多西他赛给药前一天开始）终止治疗：--病情进展

--出现无法耐受的毒副作用

--完成了8个周期的化疗

（TAX306）研究设计（TAX306）研究设计比较AC方案，多西他赛+阿霉素具有更高的临床疗效（p=0.012)CRPRORR（%）TAX306：临床缓解率亚组（≥3个器官转移多西他赛阿霉素比较AC方案，多西他赛+阿霉素具有更高的CR比较AC方案，多西他赛+阿霉素具有更高的临床效益(p=0.0153)P=0.0138p=0.0138p=0.0479(周）TAX306：临床效益多西他赛阿霉素中位TTP（周）37.131.91年疾病无进展率29%19%中位至治疗失败时间25.623.7比较AC方案，多西他赛+阿霉素具有更高的P=

两组主要的急性3/4级不良事件是自然状况下的血液学毒性，表现为3/4级粒细胞减少和粒细胞减少性发热

在没有造血生长因子预防性应用下，AD的中性粒细胞减少性发热比例较高，但很少伴感染，不引起意外败血症死亡。

3/4级的严重非血液学毒性均小于10%。AD：腹泻（8%），严重虚弱（8%），水肿（1%）TAX306:安全性结果两组主要的急性3/4级不良事件是自然状况下的血液学比较AC方案，多西他赛+阿霉素的心脏毒性更低

TAX306:安全性结果3.8%2.8%临床充血性心衰发生率

多西他赛与阿霉素之间无药代动力学影响。联用多西他赛，不增加蒽环类引起的心脏毒性，维持了阿霉素的剂量强度，

而紫杉醇在与蒽环类联用时，因其能对阿霉素的药代动力

学产生影响，可导致两药联用时心脏毒性增加比较AC方案，多西他赛+阿霉素的心脏毒性更低TAX306:

AD方案组的疗效显著高于AC组，即使有预后不良因素的患者，AD组也有较高缓解率与紫杉醇不同，多西他赛与蒽环类无相互药代动力学影响，联用多西他赛，并不增加蒽环类引起的心脏毒性

AD组的毒副作用具有可预期及易于处理的安全特征TAX306:结论

多西他赛联合阿霉素是唯一被欧盟批准用于一线治疗局部晚期或转移性乳腺癌的紫杉类联合化疗方案TAX306:结论多西他赛联合阿霉素MBC--多西他赛用于蒽环类治疗失败病人的III期临床研究（TAX304）多西他赛组：多西他赛100mg/m2q3wks,1小时静滴

MV组：丝裂霉素C12mg/m2q6wks，2-5分钟静滴

+长春花缄6mg/m2q3wks,多西他赛组（n=203）MV组（n=189）临床疗效：ORRITT患者中位生存TTP24个月时的生存率28.1%9.5%P<.000111.4月8.7月P=.009719周11周P=.0120%10%J.-M.Nabholtz,etal.JournalofClinicalOncology.1999;17(5):1413-1424MBC--多西他赛用于蒽环类治疗失败多西他赛组：多西他赛10MBC--多西他赛用于蒽环类治疗失败病人的III期临床研究（TAX304）安全特征：多西他赛组4度中性粒细胞减少及其相关并发症的发生率较高，而MV组血小板减少的发生率较高除了多西他赛组虚弱的发生率为16%，其它的重度非血液学不良反应的发生率均低于10%

在蒽环类治疗失败或耐药的MBC患者中，化疗药物（多西他赛）第一个显示出比推荐的抢救化疗方案（MV）有更高的总生存、缓解率，更长的TTPMBC--多西他赛用于蒽环类治疗失败安全特征：多西他赛组4

总结--多西他赛治疗晚期或转移性乳腺癌多西他赛是唯一显示出疗效优于阿霉素的单药在蒽环类治疗失败或耐药的MBC患者中，多西他赛具有确切的疗效和生存效益

以多西他赛/阿霉素为基础的联合化疗（AT，TAC）明显优于标准的蒽环类联合方案（AC，FAC）

--更高的疗效（ORR，TTP，TTF）

--不增加阿霉素心脏毒性

--在预后较差的患者中维持更高的疗效

多西他赛/阿霉素（AT）是唯一被EU批准用于一线治疗局部晚期或转移性乳腺癌的紫杉类联合化疗方案总结--多西他赛治疗多西他赛是唯一显示出疗效优于阿霉素的乳腺癌术后辅助性化疗研究——BCIRG001淋巴结阳性乳腺癌患者的大型临床III期研究多西他赛为基础的术后辅助化疗方案VS传统的FAC方案多西他赛用于乳腺癌的辅助化疗中是否存在优势？乳腺癌术后辅助性化疗研究——BCIRG001多西他赛用于乳腺患者分为：DAC组：多西他赛75mg/m2+阿霉素50mg/m2+环磷酰胺500mg/m2

FAC组：5-FU500mg/m2+阿霉素50mg/m2+环磷酰胺500mg/m2每21天为一周期，6个周期（DAC组预服地塞米松8mg，2次/天，3天，从多西他赛给药前一天开始；预防性使用环丙沙星500mgbid,第5-14天）BCIRG001研究设计

（N=1491)BCIRG001研究设计TACFAC0612182430364248月NumberatRiskTACFAC7457367106786543731522317467296996566053341503105060708090100%无病生存无病生存(ITT)中位随访:33个月82%74%Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)0TACFAC0612182430364248月NumberTACFAC0612182430364248MonthsNumberatRiskTACFAC7457417327187003931712417467387287136783751713315060708090100%Alive总生存(ITT)92%87%中位随访:33月Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)TACFAC0612182430364248MonthsNu血液学毒性

方案要求每3周检测血常规§Gr4中性粒细胞减少同时伴有grade>2的发热需静滴抗生素*p0.05Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)BCIRG001血液学毒性方案要求每3周检测血常规Nabholtzet非血液学毒性

Grade3or4withIncidence>1%

*p0.05非血液学毒性

Grade3or4withInci总结（I）

在33个月中位随访时,TAC方案与FAC方案比较:主要研究终中点:无进展生存--总体 32%降低(p=0.0011)

--淋巴结状态分层 1-3: 50%降低(p=0.0002) 4+:无差异--激素状态分层HR-:38%降低(p=0.005) HR+:32%降低(p=0.02)

复发率次要研究终点:总生存

--总体 24%降低(p=0.11)--淋巴结状态分层 1-3: 54%降低(p=0.006) 4+：无差异*死亡率Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)总结（I）

复发率次要研究终点:总生存*死亡率Nabh总结(II)TAC治疗组粒缺性发热的发生率较高，但并不增加感染和败血症死亡的发生率其它不良反应在两个治疗组发生率相近且易于处理Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)总结(II)TAC治疗组粒缺性发热的发生率较高，但并不Na结论◆BCIRG001临床研究33个月的随访结果表明：淋巴结1-3枚转移的乳腺癌患者术后辅助化疗过程中，多西他赛+阿霉素+环磷酰胺的联合化疗方案疗效，显著高于FAC方案,能显著改善病人的DFS和OS,并且化疗相关不良反应易于处理“在淋巴结1-3枚转移的乳腺癌患者术后辅助化疗过程中，含多西他赛联合方案优于目前标准的FAC方案。有足够理由相信：含多西它赛的联合方案将在未来的乳腺癌辅助治疗中占十分重要的地位.”结论◆BCIRG001临床研究33个月的随访结果表明：多西他赛在非小细胞肺癌治疗中的应用多西他赛在非小细胞肺癌治疗中的应用NSCLC--肿瘤死亡的主要原因肺癌是世界范围内肿瘤相关死亡的主要原因占全部肿瘤死亡人数的三分之一

NSCLC约占全部肺癌的80%左右在所有的病人中，仅1/3可行手术切除

NSCLC预后较差，5年生存仅为15%对多数的转移性NSCLC而言：

5年生存率仅为2%，中位生存期仅5-6个月NSCLC--肿瘤死亡的主要原因肺癌是世界范围内肿瘤相关死NSCLC--化学治疗的共识90年代以前仅顺铂、IFO和丝裂霉素等药物单药疗效15%新药的出现：多西他赛、去甲长春花碱、双氟胞苷、紫杉醇、卡铂等对于不能手术的NSCLC，已证实化疗较最佳支持治疗（BSC）能提高一年生存率及改善患者的QOL含铂方案继续成为晚期NSCLC治疗的基础一线化疗：两药方案优于单药，双药方案优于三药方案NSCLC--化学治疗的共识90年代以前仅顺铂、IFO和丝NSCLC--多西他赛对于初治晚期病人的

II期国际临床研究(单药）研究者剂量可评价的病历数缓解率（%）中位生存期（月）一年生存率（%）Francis10029386.321NRNR634236417145NR10.2111126NRNR5433333163252019NR1001001001001001006010075543937413591162075FossellaKunitohMillerMattsonCernyLatreilleLira-PuertoGobRobinet多西他赛为每三周给药一次，激素预处理mg/m2n=437患者为不可手术的III/IV，NSCLC--多西他赛对于初治晚期病人的研究者剂安全性：在用100mg/m2单药治疗的1327例晚期NSCLC患者中，1070人（约5000周期）可评价安全性平均每人4周期化疗，均不需预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）

100mg/m2治疗的剂量限制性毒性是中性粒细胞减少，但4度中性粒细胞减少持续时间较短（平均7天）且仅有13%患者伴发热NSCLC--多西他赛对于初治病人的国际临床研究（单药）安全性：NSCLC--多西他赛对于初治病人NSCLC--多西他赛对于初治老年病人

II期临床研究(单药）病例入选：高龄（70岁）或伴有其它疾病不适合联合化疗的患者用药方式：多西他赛36mg//m2

每周给药连续6周，每8周重复一次疗效结果：在38位可评价患者中，54%的病例分别为病灶缓解（ORR：20%）或稳定（SD：34%）

1年生存率达27%Cancer.2000;89(2):328-333NSCLC--多西他赛对于初治老年病人病例入选：高龄（7

血液毒性

(%) Grade3 Grade4白细胞减少

3(8) 0血小板减少

0 0贫血

5(13) 0中性粒细胞减少/发热

0 0治疗相关死亡

0 0HainsworthJDetal.Cancer2000;89:328-333.NSCLC--多西他赛对于初治老年病人

II期临床研究(单药）安全性：

血液毒性(%) Grade3 Grade4Hai

毒性（非血液学）

病例数

(%)虚弱/乏力4(10)恶心/呕吐4(10)皮疹1(3)神经病变1(3)过敏反应1(3)水肿0HainsworthJDetal.Cancer2000;89:328-333.NSCLC--多西他赛对于初治老年病人

II期临床研究(单药）安全性：

毒性（非血液学）多西他赛每周方案治疗晚期NSCLC有效

--在这组老年或耐受性较差的患者中，总缓解率为20%(在ECOG0-1患者中，缓解率26%)--1-年生存率27%治疗耐受性较佳，在老年患者甚至PS2（行为状态评分较差）患者中也具有良好的耐受性与其它单药比较，多西他赛每周方案治疗NSCLC具有较高的活性HainsworthJDetal.Cancer2000;89:328-333.NSCLC--多西他赛对于初治老年病人

II期临床研究(单药）结果：多西他赛每周方案治疗晚期NSCLC有效HainswortNSCLC—多西他赛联合化疗方案研究随机的Ⅲ期临床试验（ECOG1594）试验目的：评价多西他赛/顺铂和其他铂类联合方案与ECOG标准方案（紫杉醇135mg/m2，24小时静滴联合顺铂75mg/m2）一线治疗NSCLC的疗效和安全性。NSCLC—多西他赛联合化疗方案研究随机试验目的：试验设计NSCLC—多西他赛联合化疗方案研究随机的Ⅲ期临床试验（ECOG1594）随机分组紫杉醇135mg/m2，24小时静滴联合顺铂75mg/m2第二天21天重复（对照组）双氟胞苷1g/m2第1，8，15天顺铂100mg/m2第1天28天重复多西他赛75mg/m2第一天顺铂75mg/m2第1天21天重复紫杉醇225mg/m2第一天（3小时滴注）卡铂AUC=6第一天21天重复试验设计NSCLC—多西他赛联合化疗方案研究随机随NSCLC—多西它赛联合化疗方案研究随机的Ⅲ期临床试验（ECOG1594）ECOG1594疗效结果参数紫杉醇/顺铂双氟胞苷/顺铂多西它赛/顺铂紫杉醇/卡铂（n=292)(n=288)(n=293)(n=290)中位生存期7.8月8.1月7.4月8.2月一年生存率31%36%31%35%疾病进展期3.5月4.5月3.6月3.3月ECOG1594表明：含多西它赛试验组在总的生存率及疾病进展期与对照组标准方案相比无明显差异，多西它赛/顺铂方案可作为晚期NSCLC一线治疗的一个合理选择。NSCLC—多西它赛联合化疗方案研究随机ECOG1594疗效TAX326:治疗方案随机化多西他赛

75mg/m2IV+

顺铂

75mg/m2IVq3wk多西他赛

75mg/m2IV+卡铂

AUC6IVq3wk去甲长春花碱

25mg/m2IV

d1,8,15,22+顺铂

100mg/m2IVd1q4wk激素预处理:多西他赛治疗组地塞米松

8mgPObid6doses(在TAX静滴前12小时给予首剂)

分层:Stage(IIIBorIV)地理区域GrallaRJ,etal.ProcAmSocClinOncol2002;21:310a.(abstr&poster1196)国际大规模的III期、多中心随机研究TAX326:治疗方案随多西他赛75mg/m2IVTAX326:缓解率(ITT)

多西他赛/顺铂vs去甲长春花碱/顺铂多西他赛/

顺铂

(n=408)去甲长春花碱/

顺铂

(n=404)ORR 32* 25*CR 2 2 PR 30 23SD 43 42 PD 18 21*p=.029(Fisher’sExactTest)参数TAX326:缓解率(ITT)

多西他赛/顺铂vs

多西他赛/ 去甲长春花碱/

参数

顺铂

顺铂

(n=408) (n=404)

中位生存,月

11.3 10.1(95%CI) (10.1-12.4) (9.2-11.3)

生存率,%

1-年生存率

46 41

2-年生存率

21 14

去甲长春花碱/顺铂

vs1.183

泰索帝/顺铂的危险度

(95%CI) (1.008-1.388)

TAX326:生存结果

多西他赛/顺铂vs去甲长春花碱/顺铂TAX326:生存结果

多西他赛/顺铂vs去甲长春花碱/多西他赛/顺铂去甲长春花碱/顺铂累计概率1.00.00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33生存时间

(月)TAX326:生存结果

多西他赛/顺铂

vs去甲长春花碱/顺铂

P=.044,AdjustedLog-Rank（至2002、11）1-年生存：DC46%vsVC41%2-年生存：DC21%vsVC14%GrallaRJ,etal.ProcAmSocClinOncol2002;21:310a.(abstr&poster1196)

FossellaFV.EurJCancer2001;37(suppl6):S154.(abstr&oralpresentation562)多西他赛/顺铂去甲长春花碱/顺铂累计概率1.00 3 6 9

多西他赛/ 多西他赛/ 去甲长春花碱/

顺铂

卡铂

顺铂

%of患者 (n=396)(n=

401)(n=406)血液学毒性

中性粒细胞减少

75 74 79

粒缺性发热

5 4 5

感染

8 11 8

血小板减少

3 7 4

贫血

7* 11* 24非血液学毒性

恶心

10* 6* 16

呕吐

8* 4* 16

TAX326:不良反应(选择)*P<.01vsVC(Fisher’sExactTest).GrallaRJ,etal.ProcAmSocClinOncol2002;21:310a.(abstr&poster1196) 多西他赛/ 多西他赛/ 去甲长春花碱/

TAX326:

Grade3/4非血液学毒性

肺部症状

10 14 12

虚弱

12 11 14

恶心

呕吐

16

疼痛

8 9 8 厌食

5 3 5

腹泻

7 5 3

感觉神经毒性

4 1 4

治疗相关死亡

2 2 210*6*168* 4**P<.01vsVC(Fisher’sExactTest).

†所有事件均不考虑相关性多西他赛/ 多西他赛/ 去甲长春花碱/

顺铂

卡铂

顺铂

(n=406) (n=401)(n=396)

FossellaFV.EurJCancer2001;37(suppl6):S154.(abstr&oralpresentation562)TAX326:

Grade3/4非血液学毒性肺部症状TAX326:

生活质量(QoL)&临床效益分析GrallaRJ,etal.ProcAmSocClinOncol2002;21:310a.(abstr&poster1196)生活质量(QoL)是多维的分析，包括一些不可能受化疗影响的领域.临床效益

评估以前定义的常规症状的主观或缓解控制:行为状态的下降疼痛体重降低

生活质量(QoL)在每一周期治疗前、试验结束和随访中每2个月进行评估:肺癌症状量表

(LCSS)EuroQOL(EQ-5D)TAX326:

生活质量(QoL)&临床效益分析Gral生活质量和临床效益分析

D75+CIS75vsV25x4+CIS100

p-value7%15%<0.01#-6.6-8.00.1354.6-0.320.033*26%28%0.694-3.6-6.50.064-1.0-5.80.016*体重降低

>10%KarnofskyPS改变总体QoL改变:

LCSS EQ5D疼痛评分改变

(LCSS)*#所有参数有利于泰索帝/顺铂,*纵向分析,#Fisher’sExacttest吗啡类镇痛药应用去甲长春花碱/顺铂多西他赛/顺铂生活质量和临床效益分析

D75+CIS75vsV25x生活质量和临床效益分析

D75+CB6(AUC)vsV25x4+CIS100

去甲长春花碱/顺铂多西他赛/卡铂p-value7%15%<0.01*-4.6-8.02.7-0.320.33531%28%0.3550.3-6.50.0164.3-5.8<0.01**有利于多西他赛/卡铂,*纵向分析<0.01*体重

>10%KarnofskyPS改变总体

QoL改变:

LCSS EQ5D疼痛评分改变

(LCSS)吗啡类镇痛药应用生活质量和临床效益分析

D75+TAX326:

生活质量(QoL)和临床效益总结GrallaRJ,etal.ProcAmSocClinOncol2002;21:310a.(abstr&poster1196)++(0.033)+(0.34)疼痛评分++(<0.01)++(<0.01)体重降低

>10%+(0.064)++(0.016)总体

LCSS++(0.016)++(0.001)总体

EQ5D多西他赛/

顺铂

(Pvalue)

去甲长春花碱/顺铂多西他赛/

卡铂

(Pvalue)+,有利于.

++,统计学差异TAX326:

生活质量(QoL)和临床效益总结GralTAX326:结论

与含多西他赛的试验方案相比，去甲长春花碱/顺铂方案有着明显更高的3/4度恶心、呕吐和贫血的发生率多西他赛/顺铂方案的总缓解率明显高于去甲长春花碱/

顺铂（P=0。029）多西他赛/顺铂的试验方案的总生存和2年生存率有优于去甲长春花碱/顺铂的趋势，但无统计学差异在生存期相近的基础上，含多西他赛的试验方案组比去甲长春花碱/顺铂方案组有更好的临床效益和更高的生活质量多西他赛与铂类联合，是一线治疗晚期NSCLC的理想方案NCCN2005TAX326:结论

与含多西他赛的试验方案相比，去甲长

以铂类为基础化疗失败的晚期或转移性NSCLC

多西他赛能提供很好的临床效益和安全性吗?

国际多中心的随机Ⅲ期临床研究（TAX317，TAX320）

TAX317---多西他赛单药与最好的支持治疗（BSC）比较

TAX320----多西他赛单药与去甲长春花碱或IFO比较以铂类为基础化疗失败的晚期或转移性NSCLCNSCLC--多西他赛与最好的支持治疗（BSC）

比较的III期临床研究（TAX317）

更长的中位TTP：多西他赛（n=55)BSC(n=49)P值

中位缓解期（ITT）26周---

中位进展时间（ITT）12周7周0.004NSCLC--多西他赛与最好的支持治疗（BSC）

NSCLC--多西他赛与最好的支持治疗（BSC）

比较的III期临床研究（TAX317）

更高的一年生存率：（%）患者比率50403020104016一年生存率（%）多西他赛75mg/m2BSCNSCLC--多西他赛与最好的支持治疗（BSC）

NSCLC--多西他赛与最好的支持治疗（BSC）

比较的III期临床研究（TAX317）

更好的临床效益和生活质量：（%）患者比率5040302010虚弱疼痛肺部症状运动/感感染觉神经BSC多西他赛75mg/m2NSCLC--多西他赛与最好的支持治疗（BSC）

NSCLC--多西他赛VS去甲长春花碱或

IFO的III期临床研究（TAX320）

该研究为多中心、开放性、平行的三组随机对照入选标准：

--患者曾接受大量治疗，包括铂类及紫杉醇

--从人员资料分析，患者预后差，中位年龄：60岁

--患者有转移性肿瘤，1/3病例有明显的内脏转移（>3个）主要观测指标：生存期J.Clin.Oncol.2000;18(12):2354-62NSCLC--多西他赛VS去甲长春花碱或该研究为多中心、开治疗方式：将患者随机分入：--多西他赛100mg/m2

，75mg/m2

（静滴1小时，每三周重复）--去甲长春花碱/IFO（第1，8，15天/第1-3天）（每三周重复）多西他赛组：在治疗前一天开始口服地塞米松，每次8mg

，BID，连用5个总剂量患者共接受6个周期化疗，或当出现肿瘤进展或发生无法耐受的不良反应时终止治疗NSCLC--多西他赛VS去甲长春花碱或IFO的III期临床研究（TAX320）

治疗方式：NSCLC--多西他赛VS去甲长春花碱治疗效果（ITT）多西他赛去甲长春花碱/IFO1007530/2病例数125/121125/121123/119有效率1年生存率中位缓解期11%

P=.0017%

P=.0361%32周26周39周21%19%32%TAX75mg/m2

组患者的疾病控制率（客观缓解与稳定）为43%而去甲长春花碱/异环磷酰胺组为32%疾病稳定NR36%31%NSCLC--多西他赛VS去甲长春花碱或IFO的III期临床研究（TAX320）

治疗效果（ITT）多西他赛去甲长春花碱/IFO1007530生存情况：患者百分比（%）10504030201年生存率（%）3219TAX75mg/m2

NVB/IFOTAX能显著延长预后极差的NSCLC患者的生存时间P=0.025）

TAX治疗组患者的1年生存率是对照组的1.7倍.NSCLC--多西他赛VS去甲长春花碱或IFO的III期临床研究（TAX320）

0生存情况：患者百分比（%）10504030201年生存率（%安全性资料：与去甲长春花碱/IFO相比，TAX75mg/m2

组所致的严重恶心，呕吐和感觉神经异常的发生率低与去甲长春花碱/IFO相比，接受多西他赛治疗的的患者生存质量更好，表现为患者疲劳、疼痛评分总QOL评分及其他症状评分均有改善（P<0。10）T75mg/m2

T100mg/m2NVB/IFO4度中性粒C减少54%77%31%4度粒减性发热8%12%1%NSCLC--多西他赛VS去甲长春花碱或IFO的III期临床研究（TAX320）

安全性资料：与去甲长春花碱/IFO相比，TAX75总结--多西他赛二线治疗NSCLC

对既往曾接受治疗的NSCLC患者，多西他赛是最有活性的单药，并且被FDA批准为NSCLC二线标准用药

两组Ⅲ期临床研究（TAX317与TAX320）表明，对于曾经接受铂类治疗后病变进展的NSCLC患者，多西他赛治疗向前迈了一步。与BSC相比，延长了中位生存期（9个月vs.4.6个月）及提高了1年生存率（40%vs.16%)。与去甲长春花碱或异环磷酰胺比较，提高了疾病控制率（43%vs.32%)及一年生存率（32%vs.19%）。与BSC或甲长春花碱/异环磷酰胺比较，提供了明显的临床效果，提高了生存质量。总结--多西他赛二线治疗NSCLC对既往曾接受治疗的NSC

多西他赛治疗原发和复发性卵巢癌多西他赛

原发和复发性卵巢癌--多西他赛/卡铂治疗方案在初始26名病人中，有效率为79%，中位TTP为10个月在敏感性复发的30名病人中，有效率为75%，中位TTP为9.4个月毒性报告显示：3/4度白细胞减少为34%（21/26），无3度外周神经毒性发生。研究证实：多西他赛联合卡铂方案的疗效与紫杉醇联合铂类相似，但毒性反应，尤其是神经毒性的发生率和严重性均低于后者，（后者的外周神经毒性常常是剂量限制性毒性）。给药剂量：多西他赛--75mg/m2

，Day1q21d(3-6)

卡铂--AUC5Day2q21d(3-6)原发和复发性卵巢癌--多西他赛/卡铂给药剂量：多西他赛-

多西他赛+奥沙利铂+吉西他滨联合治疗卵巢癌临床II期研究研究设计：多西他赛55mg/m2

（1小时静滴）d1，14天/周期X5奥沙利铂70mg/m2（2小时静滴）d2，14天/周期X5吉西他滨500mg/m2(30分钟滴注）d1，14天/周期X5 （随机进入AD组患者预服地塞米松3天，8mg，2次/天，从多西他赛给药前一天开始）多西他赛+奥沙利铂+吉西他滨研究设计：

结论：

三药联用治疗卵巢癌：

CR：9.5%，PR：48%，总RR：57%

中位总生存为：17.2个月无IV度副作用出现，III度毒性表现为腹泻、恶心3名，骨髓抑制2名，口角炎1名多西他赛+奥沙利铂+吉西他滨联合治疗卵巢癌，前景良好多西他赛+奥沙利铂+吉西他滨联合治疗卵巢癌临床II期研究结论：三药联用治疗卵巢癌：多西他赛+奥沙利铂+吉西他多西他赛在复发/转移性头颈部鳞癌中的

Ⅱ期临床研究

Gedlickac,FormanekM研究设计:

40例病人入选,38例可评估疗效,其中6例先前未接受过治疗!

第一天给予75mg/㎡奥名润，一小时静注！

75mg/㎡顺铂，90分钟静注！每三周一个周期，共六个周期，治疗前均予以激素预处理！Oncology2002;63(2):145-50RelatedArticles,Links多西他赛在复发/转移性头颈部鳞癌中的

Ⅱ期临床研究

多西他赛在复发或转移性头颈部鳞癌中的

Ⅱ期临床研究

疗效:

总有效率为52.5%,其中7例(17.5%)完全缓解,14例(35%)部分缓解!

在先前未经治疗的6位患者中总缓解率为100%,

其中3例(50%)完全缓解,3例(50%)部分缓解!

中位总生存期11个月(范围1～30个月).Oncology2002;63(2):145-50RelatedArticles,Links多西他赛在复发或转移性头颈部鳞癌中的

Ⅱ期临床研究

疗效:多西他赛在复发或转移性头颈部鳞癌中的

Ⅱ期临床研究

安全性:

除脱发外未见严重的非血液系统毒性腹泻2例（5%),呕吐2例（5%),口腔炎1例（2.5%)

常见的不良反应为骨髓抑制

3～4度中性例细胞减少12例（30%），其中败血症

5例（12.5%),3度贫血3例（7.5%)。Oncology2002;63(2):145-50RelatedArticles,Links多西他赛在复发或转移性头颈部鳞癌中的

Ⅱ期临床研究

安全性:多西他赛在复发或转移性头颈部鳞癌中的

Ⅱ期临床研究

结论：

实验数据显示奥名润与顺铂联合用药对头颈部鳞癌有良好的疗效以及良好的安全性和耐受性，

尤其在先前未经治疗的患者中显示出极高的缓解率！

Oncology2002;63(2):145-50RelatedArticles,Links多西他赛在复发或转移性头颈部鳞癌中的

Ⅱ期临床研究

结论：O剂量密度增加，更易于与其他化疗药配伍,作用于具有不同增殖动力学的肿瘤细胞.与药物的频繁接触可使肿瘤细胞有更多的被杀伤机会,并可减少抗药细胞克隆的出现和再生长,从而对肿瘤细胞产生较大程度的抑制。与每3周给药方案相比，每周1次小剂量多西紫杉醇,可明显减轻该药的骨髓抑制作用，减少其他支持治疗,安全性提高，同时增加了治疗的总剂量强度。多西他赛--每周方案更合理

--更高的安全性，更好的耐受性国内外研究表明，多西他赛每周给药显示了

积极的抗肿瘤活性，病人耐受良好多西他赛--每周方案更合理

--更多西他赛--按每周方案治疗

--更高的安全性，更好的耐受性由医科院肿瘤医院牵头组织的多西他赛每周方案联合顺铂一线治疗IIIB/IV期NSCLC的I期研究显示：多西紫杉醇剂量达到每周40mg/m2时，才接近TLD随后的II期研究阶段性报告显示：多西紫杉醇每周35mg/㎡联合顺铂75mg/㎡一线治疗晚期NSCLC：

总缓解率（ORR）为33.3%患者耐受性较好，急性毒性和外周神经病变少见多西他赛--按每周方案治疗由医科院肿瘤医院牵头组织的多西他赛多西他赛--按每周方案治疗

--更高的安全性，更好的耐受性阶段性报告：安全性3/4度毒性：无1/2度血液学毒性：81.3%（如短暂G-CSF支持，通常为

1度血液学毒性）1/2度非血液学毒性：16.7%（其中虚弱：11.1%,骨痛/肌痛：

11.1%,发热/呃逆/厌食：各为6.3%）

多西他赛--每周35㎎/㎡，连用3周(d1,d8,d15)休1周,为一周期。根据医学科学院肿瘤医院使用经验多西他赛--按每周方案治疗阶段性报告：安全性多西他赛--每多西他赛产品介绍完整版课件多西他赛，新一代半合成紫杉类衍生物本品英文名：Docetaxel主要成分：多西他赛（多西紫杉醇）药理毒理：体外实验表明，奥名润抗肿瘤谱广，对各类人移植性肿瘤所造成的晚期小鼠肿瘤模型均有抗肿瘤活性在克隆形成试验中，奥名润对新切除的肿瘤细胞也有细胞毒作用奥名润在细胞内浓度高且潴留时间长，对过度表达

P-糖蛋白（多药耐药基因编码）的许多肿瘤细胞株具有活性多西他赛，新一代半合成紫杉类衍生物本品英文名：Docet独特的作用机制：奥名润属微管解聚抑制剂奥名润通过破坏微管和微管蛋白二聚体之间的动态平衡，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的这种细胞毒作用与紫杉醇相似，但稳定微管作用比紫杉醇大2倍，治疗瘤谱也较紫杉醇更广多西他赛--更高的抗癌活性和更广的治疗瘤谱独特的作用机制：奥名润属微管解聚抑制剂多西他赛--更高的多西他赛在乳腺癌治疗中的应用多西他赛在乳腺癌治疗中的应用乳腺癌的发病率正逐年上升全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌近10年来，我国的乳腺癌发病率上升了3.8%，上海、武汉天津、北京、哈尔滨、等地的发病率都占到当地女性恶性肿瘤的第一、二位，死亡率为13.1-8.7/10万发病年龄始于30岁，高峰在40-49岁就诊时的病期相对偏晚乳腺癌的发病率正逐年上升全球每年约有120万妇女患乳腺癌，

目前临床上较为推崇：化疗+生物治疗内分泌治疗化学治疗生物治疗乳腺癌的综合治疗内分泌化学治疗生物治疗乳腺癌的综合治疗乳腺癌化疗进展

70年代：在应用蒽环类药物之前：

CMF方案（环磷酰胺+甲氨碟磷+5-FU）

80年代：蒽环类

联合治疗AC、FAC、AVCMF等 续贯和交替治疗

21世纪：生物反应调节剂与化疗策略相结合90年代：紫杉类药物（紫杉醇/多西紫杉醇） 续贯治疗：ATC或ACT

联合治疗：TA、TAC乳腺癌化疗进展70年代：在应用蒽环类药物之前：治疗回顾

阿霉素曾被广泛用于晚期转移性乳腺癌的治疗

与阿霉素单药相比，含阿霉素的联合化疗具有更高的疗效

与不含阿霉素的联合化疗相比，含阿霉素的化疗方案具有更高的疗效和生存率含阿霉素的联合化疗被认为是转移性乳腺癌（MBC）首次治疗的标准方案治疗回顾阿霉素曾被广泛用于晚期转移性乳腺癌的治疗含多西他赛100mg/m2q3wks,1小时静滴阿霉素75mg/m2q3wks，15-20分钟静滴缓解率：多西他赛组（n=161）

阿霉素组（n=165）ITT治疗患者内脏转移患者

对其它化疗方案耐药患者45.3治疗百分率（%）29.746.329.447.424.7StephenChan,etal.JournalofClinicalOncology.1999;17(8):2341-2354MBC--多西他赛单药治疗的III期

41个中心临床研究（TAX303）多西他赛100mg/m2q3wks,1小时静滴缓MBC--多西他赛单药治疗的III期

41个中心临床研究（TAX303）安全性：多西他赛组（n=161）

阿霉素组（n=165）重度中性粒C减少粒减性发热血小板减少重度液体潴留不可逆CHF78.6%77.8%5.7%12.3%(P.05)4.4%40.4%(P.05)5.0%003.7%CHF=充血性心衰MBC--多西他赛单药治疗的III期安全性：多西他赛组阿MBC--多西他赛单药治疗的III期

41个中心临床研究（TAX303）结论：在转移性乳腺癌治疗中，多西他赛是唯一显示出比阿霉素有明显更高缓解率的单药大规模，多中心临床试验证实：多西他赛治疗转移性乳腺癌具有高度活性多西他赛具有可预期及易于处理的安全特征，阿霉素治疗的相关心脏毒性无法预期，不可逆，故其治疗组有更多的毒性死亡两组终点TTP相近，Doce.组26周VS阿组21周（p=0.45)MBC--多西他赛单药治疗的III期结论：在转移性乳腺癌治国际多中心随机III期临床研究（TAX306）多西他赛+阿霉素与环磷酰胺+阿霉素一线治疗转移性乳腺癌的疗效比较多西他赛联合阿霉素是否可取代传统方案而成为转移性乳腺癌的一线治疗？国际多中心随机III期临床研究多西他赛联合阿霉素是否可取代传MBC患者分为：（50个中心）n=213 AD组：阿霉素50mg/m2+多西他赛75mg/m2 n=210 AC组：阿霉素60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2均为第一天给药，每21天为一周期（随机进入AD组患者预服地塞米松3天，8mg，2次/天，从多西他赛给药前一天开始）终止治疗：--病情进展

--出现无法耐受的毒副作用

--完成了8个周期的化疗

（TAX306）研究设计（TAX306）研究设计比较AC方案，多西他赛+阿霉素具有更高的临床疗效（p=0.012)CRPRORR（%）TAX306：临床缓解率亚组（≥3个器官转移多西他赛阿霉素比较AC方案，多西他赛+阿霉素具有更高的CR比较AC方案，多西他赛+阿霉素具有更高的临床效益(p=0.0153)P=0.0138p=0.0138p=0.0479(周）TAX306：临床效益多西他赛阿霉素中位TTP（周）37.131.91年疾病无进展率29%19%中位至治疗失败时间25.623.7比较AC方案，多西他赛+阿霉素具有更高的P=

两组主要的急性3/4级不良事件是自然状况下的血液学毒性，表现为3/4级粒细胞减少和粒细胞减少性发热

在没有造血生长因子预防性应用下，AD的中性粒细胞减少性发热比例较高，但很少伴感染，不引起意外败血症死亡。

3/4级的严重非血液学毒性均小于10%。AD：腹泻（8%），严重虚弱（8%），水肿（1%）TAX306:安全性结果两组主要的急性3/4级不良事件是自然状况下的血液学比较AC方案，多西他赛+阿霉素的心脏毒性更低

TAX306:安全性结果3.8%2.8%临床充血性心衰发生率

多西他赛与阿霉素之间无药代动力学影响。联用多西他赛，不增加蒽环类引起的心脏毒性，维持了阿霉素的剂量强度，

而紫杉醇在与蒽环类联用时，因其能对阿霉素的药代动力

学产生影响，可导致两药联用时心脏毒性增加比较AC方案，多西他赛+阿霉素的心脏毒性更低TAX306:

AD方案组的疗效显著高于AC组，即使有预后不良因素的患者，AD组也有较高缓解率与紫杉醇不同，多西他赛与蒽环类无相互药代动力学影响，联用多西他赛，并不增加蒽环类引起的心脏毒性

AD组的毒副作用具有可预期及易于处理的安全特征TAX306:结论

多西他赛联合阿霉素是唯一被欧盟批准用于一线治疗局部晚期或转移性乳腺癌的紫杉类联合化疗方案TAX306:结论多西他赛联合阿霉素MBC--多西他赛用于蒽环类治疗失败病人的III期临床研究（TAX304）多西他赛组：多西他赛100mg/m2q3wks,1小时静滴

MV组：丝裂霉素C12mg/m2q6wks，2-5分钟静滴

+长春花缄6mg/m2q3wks,多西他赛组（n=203）MV组（n=189）临床疗效：ORRITT患者中位生存TTP24个月时的生存率28.1%9.5%P<.000111.4月8.7月P=.009719周11周P=.0120%10%J.-M.Nabholtz,etal.JournalofClinicalOncology.1999;17(5):1413-1424MBC--多西他赛用于蒽环类治疗失败多西他赛组：多西他赛10MBC--多西他赛用于蒽环类治疗失败病人的III期临床研究（TAX304）安全特征：多西他赛组4度中性粒细胞减少及其相关并发症的发生率较高，而MV组血小板减少的发生率较高除了多西他赛组虚弱的发生率为16%，其它的重度非血液学不良反应的发生率均低于10%

在蒽环类治疗失败或耐药的MBC患者中，化疗药物（多西他赛）第一个显示出比推荐的抢救化疗方案（MV）有更高的总生存、缓解率，更长的TTPMBC--多西他赛用于蒽环类治疗失败安全特征：多西他赛组4

总结--多西他赛治疗晚期或转移性乳腺癌多西他赛是唯一显示出疗效优于阿霉素的单药在蒽环类治疗失败或耐药的MBC患者中，多西他赛具有确切的疗效和生存效益

以多西他赛/阿霉素为基础的联合化疗（AT，TAC）明显优于标准的蒽环类联合方案（AC，FAC）

--更高的疗效（ORR，TTP，TTF）

--不增加阿霉素心脏毒性

--在预后较差的患者中维持更高的疗效

多西他赛/阿霉素（AT）是唯一被EU批准用于一线治疗局部晚期或转移性乳腺癌的紫杉类联合化疗方案总结--多西他赛治疗多西他赛是唯一显示出疗效优于阿霉素的乳腺癌术后辅助性化疗研究——BCIRG001淋巴结阳性乳腺癌患者的大型临床III期研究多西他赛为基础的术后辅助化疗方案VS传统的FAC方案多西他赛用于乳腺癌的辅助化疗中是否存在优势？乳腺癌术后辅助性化疗研究——BCIRG001多西他赛用于乳腺患者分为：DAC组：多西他赛75mg/m2+阿霉素50mg/m2+环磷酰胺500mg/m2

FAC组：5-FU500mg/m2+阿霉素50mg/m2+环磷酰胺500mg/m2每21天为一周期，6个周期（DAC组预服地塞米松8mg，2次/天，3天，从多西他赛给药前一天开始；预防性使用环丙沙星500mgbid,第5-14天）BCIRG001研究设计

（N=1491)BCIRG001研究设计TACFAC0612182430364248月NumberatRiskTACFAC7457367106786543731522317467296996566053341503105060708090100%无病生存无病生存(ITT)中位随访:33个月82%74%Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)0TACFAC0612182430364248月NumberTACFAC0612182430364248MonthsNumberatRisk