与公式计算法接近课件

第六章实验流行病学（ExperimentalEpidemiology）流行病学教研组流行病与卫生统计学教研室第六章实验流行病学（ExperimentalEpide本章课件的部分内容参考了北京大学公共卫生学院吕筠实验流行病学课件所引内容版权归原创所有本章课件的部分内容参考了北京大学公共卫生学院实践是检验真理的唯一标准实验是验证假设的最好方法

与公式计算法接近课件流行病学的主要研究方法流行病学方法观察法描述性研究横断面调查监测生态学研究分析性研究病例对照研究队列研究实验法实验性研究临床试验现场实验社区干预实验理论法理论流行病学研究产生假设检验假设验证假设流行病学的主要研究方法流行病学方法观察法描述性研究横断面调查一简史二实验的概念三实验流行病学研究的基本原则四实验流行病学研究的分类五实验流行病学的用途第一节概述一简史第一节概述JamesLind(1716-1794)VitC缺乏–坏血病(1747)开创了流行病学临床试验的先河JamesLind(1716-1794)VitC缺乏–EdwardJenner(1749-1823)(1796)接种牛痘预防天花开创了主动免疫的先河EdwardJenner(1749-1823)(179618世纪经典的人群流行病学实验研究

JamesLindvitC与坏血病

GeorgeBaker铅与腹绞痛

GoldergervitB与糙皮病1919年实验流行病学方法英国Topley18世纪经典的人群流行病学实验研究1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experiment）1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群

观察：

对自然现象或过程的“袖手旁观”。实验：对研究对象有所“介入”或“安排”

概念-------在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。观察：对自然现象或过程的“袖手旁观”。概念-----实验流行病学是按随机分配的原则，将实验人群分为实验组和对照组；实验组人为地给予某种因子或措施；对照组不给予所研究的因子或措施；随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。定义实验流行病学是按随机分配的原则，将实验人群分为实验组和对照组对照的原则随机的原则盲法的原则重复的原则基本原则对照的原则基本原则按研究场所划分现场试验（fieldtrial）临床试验（clinicaltrial）按所具备设计的基本特征划分真实验（trueexperiment）

类实验（quasi-experiment）即半实验（semi-experiment）分类按研究场所划分分类实验组有效研究对象未患病者对照组研究方向时间无效有效无效干预措施随机化

个体分组试验研究的结构示意图实验组有效研究对象对照组研究方向时间无效有效无效干预措施随出现结局选择社区未出现结局出现结局未出现结局测定基线值现场随机对照试验研究的结构示意图随机选择实验组和对照组实验组（有干预）对照组（无干预）出现结局选择社区未出现结局出现结局未出现结局测定基线值现场随实验组有效研究对象

病人对照组研究方向时间无效有效无效干预措施随机化

临床试验研究的结构示意图安慰剂实验组有效研究对象对照组研究方向时间无效有效无效干预措施随真实验（trueexperiment）具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特点也是实验性研究的基本特征

1．是实验法非观察法，前瞻性研究

2．必须遵循随机化原则

3．必须设立严格的平行对照组

4．必须有干预措施治疗某病的药物预防某病的疫苗人群干预的方法真实验（trueexperiment）具备这四个基本特征即半实验（semi-experiment）

不设对照组

自身前后，已知的不给该项措施的结果比较

设对照组

(分组不随机)

类实验（quasi-experiment）即半实验（semi-experiment）不设对照组预防措施的效果评价；评价某种新的药物、疗法或生物制剂的效果；验证疾病的病因；医疗保健措施的评价。用途预防措施的效果评价；用途一定义二原理三设计基本原则与步骤四资料收集与分析五伦理问题六应用实例第二节现场试验研究一定义第二节现场试验研究以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组；将所研究的干预措施给予实验组人群；随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等，对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法。定义以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分

研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群选择可比性的社区随机分为实验组和对照组给实验组施加干预措施随访取得两组人群的结局资料判断或评价干预措施的效果原理原理出现结局选择社区未出现结局出现结局未出现结局测定基线值现场随机对照试验研究的结构示意图随机选择实验组和对照组实验组（有干预）对照组（无干预）出现结局选择社区未出现结局出现结局未出现结局测定基线值现场随（一）明确研究目的（二）研究对象的选择（三）确定实验现场（四）样本大小的确定（五）随机化分组（六）设立对照（七）盲法的应用基本原则与步骤（一）明确研究目的基本原则与步骤（一）明确研究目的（二）研究对象的选择对干预措施有效预期发病率较高干预对其无害能将实验坚持到底依从性(compliance)好主要原则（一）明确研究目的（二）研究对象的选择对干预措施有效主要原则人口稳定，流动性小，并有足够的数量疾病发病率在该地区较高而且稳定评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区有较好的医疗卫生条件领导重视，群众愿意接受，协作条件较好（三）确定实验现场人口稳定，流动性小，并有足够的数量（三）确定实验现场（四）样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（α）错误出现的概率第II型（β）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量（四）样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率样本量计算：

非连续变量样本量计算：

p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Zα:为α水平相应的标准正态差Zβ：为1-β水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小样本量计算：非连续变量样本量计算：p1：对照组发生率：（例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定α水平为0.01，β水平为5%，把握度（1-β）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可从表6-1查出，双侧检验时Zα为2.58，Zβ为1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3

代入公式:即每组需观察184例例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到2

不同α或β水平的Zα和Zβ值的标准正态差简表α(或β)单侧检验时Zα(或Zβ*)双侧检验Zα0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.28*双侧检验时Zβ与单侧检验时相同

查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：两组中较小率为：20%两组间率之差为：20%α=0.01，β=0.05用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为180例，与公式计算法近似。不同α或β水平的Zα和Zβ值的标准正态差简表α(或β)单

连续变量样本量计算：

σ：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Zα、Zβ和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N≥30时连续变量样本量计算：σ：为估计的标准差例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2

，本设计为双侧检验，α水平为0.05、β为0.05，试计算各组样本数。σ为25，d为15，从表6－2查得Zα为1.96，Zβ为1.64，代入公式：即每组需观察72例

查表法，首先计算每组需样本大小为74例，与公式计算法接近例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低1（五）随机化分组

简单随机分组（simplerandomization）

分层随机分组（stratifiedrandomization）

整群随机分组（clusterrandomization）

区组随机分组（blockrandomization）

（五）随机化分组简单随机分组（simplerandomi例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：

研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

简单随机分组（simplerandomization）例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础。

简单随机分组（simplerandomization）优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。简单随机分组（s

分层随机分组（stratifiedrandomization）例如：根据实验研究要求，将年龄分成3层，即0～4岁、5～9岁、10～14岁；性别分成2层，即男性、女性；种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。共计分成18层，每层研究对象随机分成4组，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等组。分层随机分组（stratifiedrandomizati优点:增加组间均衡性，提高实验效率缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单这一点上具有简单随机分组同样的缺点

分层随机分组（stratifiedrandomization）优点:增加组间均衡性，提高实验效率分层随机分组（strat

整群随机分组（clusterrandomization）

优点:实际工作中易为群众所接受，抽样和调查比较方便，节约人力、物力，因而多用于大规模调查。缺点:抽样误差大，分析工作量大。以一个家庭，一个学校，一个单位或一个社区为单位随机分组整群随机分组（clusterrandomization）

区组随机分组（blockrandomization）根据受试者某个特征，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。

例如：将２４名病人作区组随机分配至甲、乙两组。其步骤为：（1）令每一区组内含４名受试者，则有下列六种排列方式：（2）查随机数字表，得１－６这六个数字的随机顺序，若为５，３，２，１，６，４，则最早进入研究的４名病者按上述第５种方式被分配至甲、乙组，即依次为乙、甲、乙、甲。其余类推。

①－－甲甲乙乙②－－甲乙甲乙③－－甲乙乙甲④－－乙乙甲甲⑤－－乙甲乙甲⑥－－乙甲甲乙区组随机分组（blockrandomization）根

区组随机分组（blockrandomization）优点（1）有利于保持组间例数的均等（2）有利于保持组间的可比性。

缺点-------区组随机化的主要缺点在于如果不是双盲试验，同时研究者又知道区组的含量大小，则很容易事先知道每一区组最后一名病人的分组去向，而导致选择性偏倚或期望性偏倚的产生。

区组随机分组（blockrandomization）优意义：

1．科学地评定药物疗效或措施效果

2．排除非研究因素对疗效的影响

3．确定治疗的毒副反应的可靠方法（六）设立对照原则：对照组必须在开始试验前设计好；同时期对照比不同期对照组好，本单位比外单位好；除了处理因素外，其他条件均应与实验组一致；意义：（六）设立对照原则：（六）设立对照

影响现场随机对照试验效应的因素：

不能预知的结局霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（placeboeffect）潜在的未知因素的影响

方式：

安慰剂对照自身对照交叉对照其他（六）设立对照影响现场随机对照试验效应的因素：方式：安（七）盲法的应用

单盲（singleblind）

研究对象不知分组情况

双盲（doubleblind）

研究对象、研究者不知分组情况

三盲（tripleblind）

研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况（七）盲法的应用单盲（singleblind）与公式计算法接近课件盲法

(blinding)减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)盲法(blinding)博君一笑：双盲实验博君一笑：双盲实验单盲(singleblind)单盲双盲(doubleblind)双盲三盲(tripleblind)三盲三盲研究三盲研究开放试验(opentrial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……开放试验不可能实现盲法我猜我猜我猜猜猜即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉副作用检验结果对药物进行化验我猜我猜我猜猜猜即使是药物也很难完全做到盲法（一）偏倚的防止1．排除（exclusions）

经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。

资料收集与分析研究对象（一）偏倚的防止1．排除（exclusions）

不合格（ineligibility）不依从（noncompliance）失访（losstofollow-up）2．退出（withdrawal）实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：①实验或对照措施有副作用。②研究对象对实验不感兴趣。③研究对象的情况发生改变，如病情加重等。不合格（ineligibility）2．退出（withdr（二）实验效果的主要评价指标

用定性指标并尽可能用客观定量指标测定方法有较高的真实性和可靠性易于观察和测量，易为受试者所接受（二）实验效果的主要评价指标有效率（effectiverate）

评价治疗措施效果主要指标

治愈率（curerate）

病死率（casefatalityrate）

生存率（survivalrate）

有效率（effectiverate）评价治疗措施效果主要有效率（effectiverate）治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数

治愈率（curerate）

有效率（effectiverate）治疗有效例数应包括治愈

生存率（survivalrate）

病死率（casefatalityrate）

生存率（survivalrate）病死率（ca

评价预防措施效果主要指标

保护率

（protectiverate，PR）

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

抗体阳性率

抗体几何平均滴度（GMT）

评价预防措施效果主要指标保护率（protective

保护率（protectiverate，PR）

n1、n2分别为对照组、实验组人数

P1、P2分别为对照组、实验组发病率Q1=1-P1，Q2=1-P2保护率（protectiverate，PR）n1、

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

抗体阳性率

抗体几何平均滴度（GMT）

C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。M:编码滴度之算术均数。或效果指数(indexofeffectiveness,

治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状

慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量：

人群认知、态度、行为改变

行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等

生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面

干预投入、产出效果评价等

必须具有科学依据公平选择研究对象获得社区知情同意对照组选择和“善后”处理较长试验期限导致“延误”问题五伦理问题必须具有科学依据五伦理问题

例1：国产血源性乙型肝炎疫苗接种后9年效果评价（中华预防医学杂志，1998；32（4）：205）。

（一）目的

采用随机、双盲、有安慰剂对照的试验方法，观察乙型肝炎疫苗接种后9年效果。应用实例例1：国产血源性乙型肝炎疫苗接种后9年效果评价（中华预

（二）对象

（三）方法1、分组

2、预防接种

3、随访和实验室检测

1986年4月，经筛检ALT（丙谷转氨酶）在正常范围，HBV3项指标（HBsAg、抗-HBs和抗-HBc）全阴性者180名，单项抗-HBs低水平（2.1≤S/N＜10＝者85名，共265名5～9岁小学生作为研究对象。

（二）对象（三）方法1、分组2、预防接种3、随访和实

（四）观察的标准1、HBV感染2、病例诊断3、自然加强4、无、弱应答

（五）结果1、资料的完整性2、疫苗接种效果3、在9年观察期间，疫苗和安慰剂组HBV感染情况（四）观察的标准1、HBV感染（五）结果1、资料的完整性第三节临床随机对照试验一定义二原理三基本特征四基本原则五主要用途六注意的问题七应用实例第三节临床随机对照试验一定义

在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。

一定义在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果二原理

选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。二原理选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病

一种特殊的前瞻性研究干预（intervention）必须有正确的实验设计在人体上进行的，不能强迫病人三基本特征一种特殊的前瞻性研究三基本特征四基本原则

对照随机化分组盲法试验常使用标准疗法对照四基本原则对照五主要用途

治疗研究诊断研究筛检研究预后研究病因研究五主要用途治疗研究（一）临床依从性六注意问题（二）临床不一致性（三）安慰剂效应（四）向均数回归（一）临床依从性六注意问题（二）临床不一致性指患者执行医嘱的程度

（一）临床依从性（clinicalcompliance）指患者执行医嘱的程度（一）临床依从性（clinical

衡量依从性方法：

计数患者剩余的处方药量药物水平测定方法从治疗预期效果分析依从性直接询问病人衡量依从性方法：计数患者剩余的处方药量

低依从性原因：

患者文化素养及医学知识限制疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗医务人员服务态度差或技术水平低，患者不满或失去信任就诊手续繁杂困难低依从性原因：患者文化素养及医学知识限制

宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力防治措施简单方便提高医疗技术水平，用药高效低副作用将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来改进管理，改善医疗服务质量社会和家庭的关怀和支持

改善依从性措施：宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力改善依从性措施：（二）临床不一致性（clinicaldisagreement）

临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符。（二）临床不一致性（clinicaldisagreemen

临床不一致性产生原因：

被检查者生理、心理反应差异检查者感觉的生理变异

检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等临床不一致性产生原因：被检查者生理、心理反应差异

减少临床不一致性措施：

创造良好的诊断环境

加强责任心，建立良好的医患关系加强人员训练，熟练掌握操作技术

统一检查、诊断和治疗标准复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性

用辅助检查技术进行复查减少临床不一致性措施：创造良好的诊断环境统一检查、诊测量值（三）安慰剂效应（四）向均数回归

测量值（三）安慰剂效应（四）向均数回归目的病例选择分组举例目的病例选择分组举例治疗方法疗效判定举例治疗方法疗效判定举例疗效评价不良反应举例疗效评价不良反应举例结论举例结论举例第四节类实验一定义二原理三研究设计四实例第四节类实验一定义

完全流行病学实验必须有四个基本特征：对照随机抽样分组干预措施随访观察结局

如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为类实验。一定义完全流行病学实验必须有四个基本特征：

二原理

与真实验研究基本一致与真实验研究不同的是：有对照组但没有随机分配没有对照组，作自身前后对照或与已知结果作比较二原理与真实验研究基本一致

三研究设计（一）不对等比较组设计就是没有随机分配的平行对照设计

（二）分组方法

组间分配不是随机的，采用的是配比技术。个体配比成组配比整群配比三研究设计（一）不对等比较组设计就是没有随机分配的

（三）样本大小参照社区实验中陈述的样本大小公式

（四）干预随访注意

1、如何确定随访结局

2、避免组间“沾染”（串组）

（五）资料分析方法同现场试验一样（三）样本大小参照社区实验中陈述的样本大小公式（四）干预

（1）个体配比

基本情况（如年龄、性别、教育程度和社会经济地位等）相似的两个（配比）或多个（配伍）个体，人为地分配进入实验组和对照组。这种分组方法在选择合适的配比个体上比较困难。（2）成组配比

使配比组间在各基本情况的频率分布上相似，如组间年龄构成比或平均收入水平相近。这种分组方法不能保证基本情况的联合分布式相似，如中年组并且高收入水平者的频率在组间相近，但这种方法较为方便。（3）整群配比

分配方法同成组配比相似，只是分组单位不是个体而是群组。（1）个体配比

四实例中国改水降氟措施效果评价科研组，于1998年报道中国改水降氟措施效果评价和标准研究，就是一个没有对照组（为自身前后对照）的类实验。在全国饮水型地方性氟中毒流行严重的10省市，整群抽样调查了1960个改水降氟工程，约占全部工程的10%。评价指标一是改水降氟设施出口处水氟浓度≤1mg/L，二是改水后出生并饮用该水8年以上的8～12岁儿童其氟斑牙患病率≤30%。四实例中国改水降氟措施效果评价科研组，于1998年报道

结果表明：

改水前氟浓度平均为3.1mg/L,改水后尚有20%以上的工程超过卫生标准1mg/L；随着改水年数的延长，水氟浓度有增加趋势；改水前儿童氟斑牙患病率为81.90%，改水后降为34.84%。

结果表明：

改水氟斑牙患病情况无极轻轻度中度重度合计前1310（a）1992（b）2154（c）1218（d）566（e）7240后3587（f）765（g）737（h）312（i）103（j）5504合计489727572891153066912744

改水工程数检查人数氟斑牙患病率（%）极轻轻度中度重度合计前47724027.5129.7516.827.8281.90后108550413.9013.395.671.8834.84改换水源工程后8～12岁人群氟斑牙分级患病率变化情况改水氟斑牙患病情况无极轻轻度中度重度合计前1310（a第五节与队列研究优缺点的比较一优点二缺点

第五节与队列研究优缺点的比较一优点

不存在回忆误差带来的信息偏倚研究对象来自同一总体的随机抽样样本，且随机分为实验组和对照组，均衡性好实验组和对照组同步比较，最终作出肯定性的结论，因而检验假设的能力比队列研究强有助于了解疾病自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系一优点不存在回忆误差带来的信息偏倚二缺点

要求高、控制严、难度大研究费时间、费人力、花费高受干预措施适用范围约束，影响结果推论到总体依从性不易做得很好，影响实验效应的评价长期的随访造成的失访难以避免涉及医德问题二缺点要求高、控制严、难度大第六章实验流行病学（ExperimentalEpidemiology）流行病学教研组流行病与卫生统计学教研室第六章实验流行病学（ExperimentalEpide本章课件的部分内容参考了北京大学公共卫生学院吕筠实验流行病学课件所引内容版权归原创所有本章课件的部分内容参考了北京大学公共卫生学院实践是检验真理的唯一标准实验是验证假设的最好方法

与公式计算法接近课件流行病学的主要研究方法流行病学方法观察法描述性研究横断面调查监测生态学研究分析性研究病例对照研究队列研究实验法实验性研究临床试验现场实验社区干预实验理论法理论流行病学研究产生假设检验假设验证假设流行病学的主要研究方法流行病学方法观察法描述性研究横断面调查一简史二实验的概念三实验流行病学研究的基本原则四实验流行病学研究的分类五实验流行病学的用途第一节概述一简史第一节概述JamesLind(1716-1794)VitC缺乏–坏血病(1747)开创了流行病学临床试验的先河JamesLind(1716-1794)VitC缺乏–EdwardJenner(1749-1823)(1796)接种牛痘预防天花开创了主动免疫的先河EdwardJenner(1749-1823)(179618世纪经典的人群流行病学实验研究

JamesLindvitC与坏血病

GeorgeBaker铅与腹绞痛

GoldergervitB与糙皮病1919年实验流行病学方法英国Topley18世纪经典的人群流行病学实验研究1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experiment）1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群

观察：

对自然现象或过程的“袖手旁观”。实验：对研究对象有所“介入”或“安排”

概念-------在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。观察：对自然现象或过程的“袖手旁观”。概念-----实验流行病学是按随机分配的原则，将实验人群分为实验组和对照组；实验组人为地给予某种因子或措施；对照组不给予所研究的因子或措施；随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。定义实验流行病学是按随机分配的原则，将实验人群分为实验组和对照组对照的原则随机的原则盲法的原则重复的原则基本原则对照的原则基本原则按研究场所划分现场试验（fieldtrial）临床试验（clinicaltrial）按所具备设计的基本特征划分真实验（trueexperiment）

类实验（quasi-experiment）即半实验（semi-experiment）分类按研究场所划分分类实验组有效研究对象未患病者对照组研究方向时间无效有效无效干预措施随机化

个体分组试验研究的结构示意图实验组有效研究对象对照组研究方向时间无效有效无效干预措施随出现结局选择社区未出现结局出现结局未出现结局测定基线值现场随机对照试验研究的结构示意图随机选择实验组和对照组实验组（有干预）对照组（无干预）出现结局选择社区未出现结局出现结局未出现结局测定基线值现场随实验组有效研究对象

病人对照组研究方向时间无效有效无效干预措施随机化

临床试验研究的结构示意图安慰剂实验组有效研究对象对照组研究方向时间无效有效无效干预措施随真实验（trueexperiment）具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特点也是实验性研究的基本特征

1．是实验法非观察法，前瞻性研究

2．必须遵循随机化原则

3．必须设立严格的平行对照组

4．必须有干预措施治疗某病的药物预防某病的疫苗人群干预的方法真实验（trueexperiment）具备这四个基本特征即半实验（semi-experiment）

不设对照组

自身前后，已知的不给该项措施的结果比较

设对照组

(分组不随机)

类实验（quasi-experiment）即半实验（semi-experiment）不设对照组预防措施的效果评价；评价某种新的药物、疗法或生物制剂的效果；验证疾病的病因；医疗保健措施的评价。用途预防措施的效果评价；用途一定义二原理三设计基本原则与步骤四资料收集与分析五伦理问题六应用实例第二节现场试验研究一定义第二节现场试验研究以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组；将所研究的干预措施给予实验组人群；随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等，对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法。定义以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分

研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群选择可比性的社区随机分为实验组和对照组给实验组施加干预措施随访取得两组人群的结局资料判断或评价干预措施的效果原理原理出现结局选择社区未出现结局出现结局未出现结局测定基线值现场随机对照试验研究的结构示意图随机选择实验组和对照组实验组（有干预）对照组（无干预）出现结局选择社区未出现结局出现结局未出现结局测定基线值现场随（一）明确研究目的（二）研究对象的选择（三）确定实验现场（四）样本大小的确定（五）随机化分组（六）设立对照（七）盲法的应用基本原则与步骤（一）明确研究目的基本原则与步骤（一）明确研究目的（二）研究对象的选择对干预措施有效预期发病率较高干预对其无害能将实验坚持到底依从性(compliance)好主要原则（一）明确研究目的（二）研究对象的选择对干预措施有效主要原则人口稳定，流动性小，并有足够的数量疾病发病率在该地区较高而且稳定评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区有较好的医疗卫生条件领导重视，群众愿意接受，协作条件较好（三）确定实验现场人口稳定，流动性小，并有足够的数量（三）确定实验现场（四）样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（α）错误出现的概率第II型（β）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量（四）样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率样本量计算：

非连续变量样本量计算：

p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Zα:为α水平相应的标准正态差Zβ：为1-β水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小样本量计算：非连续变量样本量计算：p1：对照组发生率：（例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定α水平为0.01，β水平为5%，把握度（1-β）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可从表6-1查出，双侧检验时Zα为2.58，Zβ为1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3

代入公式:即每组需观察184例例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到2

不同α或β水平的Zα和Zβ值的标准正态差简表α(或β)单侧检验时Zα(或Zβ*)双侧检验Zα0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.28*双侧检验时Zβ与单侧检验时相同

查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：两组中较小率为：20%两组间率之差为：20%α=0.01，β=0.05用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为180例，与公式计算法近似。不同α或β水平的Zα和Zβ值的标准正态差简表α(或β)单

连续变量样本量计算：

σ：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Zα、Zβ和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N≥30时连续变量样本量计算：σ：为估计的标准差例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2

，本设计为双侧检验，α水平为0.05、β为0.05，试计算各组样本数。σ为25，d为15，从表6－2查得Zα为1.96，Zβ为1.64，代入公式：即每组需观察72例

查表法，首先计算每组需样本大小为74例，与公式计算法接近例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低1（五）随机化分组

简单随机分组（simplerandomization）

分层随机分组（stratifiedrandomization）

整群随机分组（clusterrandomization）

区组随机分组（blockrandomization）

（五）随机化分组简单随机分组（simplerandomi例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：

研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

简单随机分组（simplerandomization）例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础。

简单随机分组（simplerandomization）优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。简单随机分组（s

分层随机分组（stratifiedrandomization）例如：根据实验研究要求，将年龄分成3层，即0～4岁、5～9岁、10～14岁；性别分成2层，即男性、女性；种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。共计分成18层，每层研究对象随机分成4组，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等组。分层随机分组（stratifiedrandomizati优点:增加组间均衡性，提高实验效率缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单这一点上具有简单随机分组同样的缺点

分层随机分组（stratifiedrandomization）优点:增加组间均衡性，提高实验效率分层随机分组（strat

整群随机分组（clusterrandomization）

优点:实际工作中易为群众所接受，抽样和调查比较方便，节约人力、物力，因而多用于大规模调查。缺点:抽样误差大，分析工作量大。以一个家庭，一个学校，一个单位或一个社区为单位随机分组整群随机分组（clusterrandomization）

区组随机分组（blockrandomization）根据受试者某个特征，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。

例如：将２４名病人作区组随机分配至甲、乙两组。其步骤为：（1）令每一区组内含４名受试者，则有下列六种排列方式：（2）查随机数字表，得１－６这六个数字的随机顺序，若为５，３，２，１，６，４，则最早进入研究的４名病者按上述第５种方式被分配至甲、乙组，即依次为乙、甲、乙、甲。其余类推。

①－－甲甲乙乙②－－甲乙甲乙③－－甲乙乙甲④－－乙乙甲甲⑤－－乙甲乙甲⑥－－乙甲甲乙区组随机分组（blockrandomization）根

区组随机分组（blockrandomization）优点（1）有利于保持组间例数的均等（2）有利于保持组间的可比性。

缺点-------区组随机化的主要缺点在于如果不是双盲试验，同时研究者又知道区组的含量大小，则很容易事先知道每一区组最后一名病人的分组去向，而导致选择性偏倚或期望性偏倚的产生。

区组随机分组（blockrandomization）优意义：

1．科学地评定药物疗效或措施效果

2．排除非研究因素对疗效的影响

3．确定治疗的毒副反应的可靠方法（六）设立对照原则：对照组必须在开始试验前设计好；同时期对照比不同期对照组好，本单位比外单位好；除了处理因素外，其他条件均应与实验组一致；意义：（六）设立对照原则：（六）设立对照

影响现场随机对照试验效应的因素：

不能预知的结局霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（placeboeffect）潜在的未知因素的影响

方式：

安慰剂对照自身对照交叉对照其他（六）设立对照影响现场随机对照试验效应的因素：方式：安（七）盲法的应用

单盲（singleblind）

研究对象不知分组情况

双盲（doubleblind）

研究对象、研究者不知分组情况

三盲（tripleblind）

研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况（七）盲法的应用单盲（singleblind）与公式计算法接近课件盲法

(blinding)减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)盲法(blinding)博君一笑：双盲实验博君一笑：双盲实验单盲(singleblind)单盲双盲(doubleblind)双盲三盲(tripleblind)三盲三盲研究三盲研究开放试验(opentrial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……开放试验不可能实现盲法我猜我猜我猜猜猜即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉副作用检验结果对药物进行化验我猜我猜我猜猜猜即使是药物也很难完全做到盲法（一）偏倚的防止1．排除（exclusions）

经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。

资料收集与分析研究对象（一）偏倚的防止1．排除（exclusions）

不合格（ineligibility）不依从（noncompliance）失访（losstofollow-up）2．退出（withdrawal）实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：①实验或对照措施有副作用。②研究对象对实验不感兴趣。③研究对象的情况发生改变，如病情加重等。不合格（ineligibility）2．退出（withdr（二）实验效果的主要评价指标

用定性指标并尽可能用客观定量指标测定方法有较高的真实性和可靠性易于观察和测量，易为受试者所接受（二）实验效果的主要评价指标有效率（effectiverate）

评价治疗措施效果主要指标

治愈率（curerate）

病死率（casefatalityrate）

生存率（survivalrate）

有效率（effectiverate）评价治疗措施效果主要有效率（effectiverate）治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数

治愈率（curerate）

有效率（effectiverate）治疗有效例数应包括治愈

生存率（survivalrate）

病死率（casefatalityrate）

生存率（survivalrate）病死率（ca

评价预防措施效果主要指标

保护率

（protectiverate，PR）

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

抗体阳性率

抗体几何平均滴度（GMT）

评价预防措施效果主要指标保护率（protective

保护率（protectiverate，PR）

n1、n2分别为对照组、实验组人数

P1、P2分别为对照组、实验组发病率Q1=1-P1，Q2=1-P2保护率（protectiverate，PR）n1、

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

抗体阳性率

抗体几何平均滴度（GMT）

C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。M:编码滴度之算术均数。或效果指数(indexofeffectiveness,

治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状

慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量：

人群认知、态度、行为改变

行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等

生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面

干预投入、产出效果评价等

必须具有科学依据公平选择研究对象获得社区知情同意对照组选择和“善后”处理较长试验期限导致“延误”问题五伦理问题必须具有科学依据五伦理问题

例1：国产血源性乙型肝炎疫苗接种后9年效果评价（中华预防医学杂志，1998；32（4）：205）。

（一）目的

采用随机、双盲、有安慰剂对照的试验方法，观察乙型肝炎疫苗接种后9年效果。应用实例例1：国产血源性乙型肝炎疫苗接种后9年效果评价（中华预

（二）对象

（三）方法1、分组

2、预防接种

3、随访和实验室检测

1986年4月，经筛检ALT（丙谷转氨酶）在正常范围，HBV3项指标（HBsAg、抗-HBs和抗-HBc）全阴性者180名，单项抗-HBs低水平（2.1≤S/N＜10＝者85名，共265名5～9岁小学生作为研究对象。

（二）对象（三）方法1、分组2、预防接种3、随访和实

（四）观察的标准1、HBV感染2、病例诊断3、自然加强4、无、弱应答

（五）结果1、资料的完整性2、疫苗接种效果3、在9年观察期间，疫苗和安慰剂组HBV感染情况（四）观察的标准1、HBV感染（五）结果1、资料的完整性第三节临床随机对照试验一定义二原理三基本特征四基本原则五主要用途六注意的问题七应用实例第三节临床随机对照试验一定义

在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。

一定义在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果二原理

选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。二原理选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病

一种特殊的前瞻性研究干预（intervention）必须有正确的实验设计在人体上进行的，不能强迫病人三基本特征一种特殊的前瞻性研究三基本特征四基本原则

对照随机化分组盲法试验常使用标准疗法对照四基本原则对照五主要用途

治疗研究诊断研究筛检研究预后研究病因研究五主要用途治疗研究（一）临床依从性六注意问题（二）临床不一致性（三）安慰剂效应（四）向均数回归（一）临床依从性六注意问题（二）临床不一致性指患者执行医嘱的程度

（一）临床依从性（clinicalcompliance）指患者执行医嘱的程度（一）临床依从性（clinical

衡量依从性方法：

计数患者剩余的处方药量药物水平测定方法从治疗预期效果分析依从性直接询问病人衡量依从性方法：计数患者剩余的处方药量

低依从性原因：

患者文化素养及医学知识限制疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗医务人员服务态度差或技术水平低，患者不满或失去信任就诊手续繁杂困难低依从性原因：患者文化素养及医学知识限制

宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力防治措施简单方便提高医疗技术水平，用药高效低副作用将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来改进管理，改善医疗服务质量社会和家庭的关怀和支持

改善依从性措施：宣