头孢菌素类抗生素临床应用及不良反应分析

头孢菌素类抗生素临床应用及不良反应分析摘要目的:通过江苏省中西医结合医院了解头孢菌素类抗生素的临床应用与不良反应，为临床合理用药、避免药物不良反应提供理论依据。方法:在本院对收到的头孢菌素类抗生素临床应用实例和不良反应报告为基础进行统计分析。以及对近年来国内公开发表的有关的文献进行整理、分析。结果：综合了头孢菌素抗生素的临床应用，以及头孢菌素类抗生素的各类不良反应发生率最高的为过敏反应占总不良反应的77.78%。引起不良反应最多的头孢菌素类抗生素为头孢呋辛钠。结论:应关注头孢菌素类抗生素的不良反应，提高合理用药水平。关键词头孢菌素抗生素药物不良反应临床应用前言头孢菌素类(Cephalosporins)是以天然头孢菌素C(CephalosporiumC)为原料而研制成的一种p内酰胺类抗生素。头孢菌素C是从冠头孢菌(Cephalosporiumacremonium)培养液中提取的，经半合成改造其侧链即可得到不同的头孢菌素，其化学结构的主核为7一氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanicacid，简称7-ACA)[i]。头孢菌素类属繁殖期杀菌剂，常用于严重感染、院内感染和免疫缺陷者感染，与氨基糖苷类等静止期杀菌剂联合用药常获协同作用。其作用靶位在细菌的细胞壁，故毒性低微，可安全地用于小儿、老人、孕妇和授乳妇。药物的组织分布好，能顺利透过血脑屏障的品种较多，适用于各种部位的细菌感染。头孢菌素的抗菌谱对各专科常见致病菌的复盖率高，适应证广。不少品种耐胃酸，可供口服，对多种P-内酰胺酶稳定，适用于产酶菌株所致感染。引起过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显低于青霉素类，可慎用于青霉素过敏者。这些均使头孢菌素类抗生素具有较高的临床实用价值⑵。—研究方法随机收集江苏省中西医结合医院临床病历及住院用药情况，对收集的数据进行分析和讨论。对江苏省中西医结合医院药剂科2006年至2009年期间收到的不良反应反馈表中筛选出属于头孢菌素类抗生素的药物，对其作出统计和分析。参考资文献资料来源于近年国内公开发行的医药学期刊，采用检索工具刊物如《中国药学文摘》、《药物不良反应题录集》以及中国生物医学文献数据库检索等进行回顾性调查。涉及《中国医院药学杂志》、《中国药房》、《中国药事》等杂志中有关头孢菌素类抗生素的报道并对其作出分析和讨论。二理论研究2.1构效关系头孢菌素类抗生素母核7一氨基头孢烷酸（简称7-ACA）是头孢菌素显示药效的基本骨架，但生物活性评价表明，只有母核骨架而无合适的侧链，它的药效甚微，大量的药理研究结果表明头孢菌素类有如下构效关系[3]用届花酶的耗定恂决定肮甬诺和抗曲活性影响药.劫学性质『对吭曲活性产-生-定囊吱，井改变药物艳定计COORi、、改变始药途遂,成酯为□服出药或成盐形成注射用药I

用届花酶的耗定恂决定肮甬诺和抗曲活性影响药.劫学性质『对吭曲活性产-生-定囊吱，井改变药物艳定计COORi、、改变始药途遂,成酯为□服出药或成盐形成注射用药I根据药物研制开发时间先后，抗菌谱（对革兰氏阴性杆菌抗菌活性）对0-内酰胺酶稳定性及肾毒性不同，可将头孢菌素分为四代囹，详见表1。表1头孢菌素的分类及主要品种分类主要品种第一代头抱菌素头抱噻吩头抱拉定头抱硫脒头抱氨苄头抱唑啉头抱羟氨苄第一代头抱菌素头抱孟多头抱替安头抱呋辛头抱美唑头抱克洛氯碳头抱第三代头抱菌素头抱唑肟头抱曲松头抱哌酮头抱克肟头抱他美酯头抱米诺第四代头抱菌素头抱毗肟头抱匹罗头抱克定头抱唑兰头抱瑟利头抱磺啶2.3抗菌活性比较头孢菌素类抗生素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌在体外时的抗菌活性比较。详见表2。表2头抱菌素类的体外抗菌活性比较革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌第一代头抱菌素+++++第一代头抱菌素+++++第三代头抱菌素++++第四代头抱菌素++++++(*)注:*超过半数的第四代头孢菌素显示对绿脓杆菌的良好抗菌活性。2.4头孢菌素类抗生素的临床应用2.4.1第一代头孢菌素类抗生素第一代头孢菌素注射剂主要适用于甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌所致的上、下呼吸道感染，及皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等。亦可用于流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等，头孢唑啉常用于预防手术后切口感染。头孢拉定、头孢氨苄等口服剂的抗菌作用较头孢唑啉略差。主要适用于治疗敏感菌所致的轻症病例。2.4.2第二代头孢菌素类抗生素第二代头孢菌素主要用于治疗甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌，肺炎链球菌等革兰阳性球菌。以及流感嗜血杆菌，大肠埃希菌，奇异变形杆菌等中的敏感株所致的呼吸道感染，尿路感染。皮肤软组织感染、败血症、骨关节感染和腹腔盆腔感染，用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用，头孢呋辛尚可用于对磺胺药，青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗，也可用于手术前预防用药。头孢克洛、头孢呋辛酯等口服剂。主要适用于上述感染中的轻症病例。头孢呋辛酯口服尚可用于单纯性淋菌性尿道炎、官颈炎、直肠肛门感染⑸。2.4.3第三代头孢菌素类抗生素第三代头孢菌素适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染，如下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、盆腔炎性疾病、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。治疗腹腔炎、盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用，本类药物对化脓性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌所致的各种感染亦有效，但并非首选用药。头孢他啶、头孢哌酮尚可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染。第三代口服头孢菌素主要用于治疗敏感菌所致轻中度感染，也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗、病情已基本好转后病例。需注意第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。2.4.4第四代头孢菌素类抗生素第四代头孢菌素目前国内应用的是头孢毗肟，本药的抗菌谱和适应症与第三代头孢菌素同，尚可用于对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等细菌感染，亦可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。所有头孢菌素类对甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属抗菌作用均差，故不宜选用于治疗上述细菌所致感染⑸。2.5头孢菌素的理论不良反应头孢菌素毒性较低。常见不良反应为过敏反应，皮疹、药物热、哮喘、血清病样反应等，偶见过敏性休克。对青霉素过敏者约有10%-30%对头孢菌素类有过敏反应。第一代头孢菌素中的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢氨苄大剂量应用时,可出现肾毒性，表现近曲小管坏死。静脉注射时应注意高钠血症的发生。尤其与氨基糖苷类联合用药，可增强肾毒性，要注意监测肾功能。第二代头孢菌素头孢孟多、头孢哌酮等都可能出现低凝血酶原血症，可用维生素K和新鲜血浆治疗。第三代头孢菌素类日趋严重的问题是二重感染，偶尔可见肠球菌、铜绿假单胞菌和念珠菌的增殖现象，尤其对耐药菌株如白色念球菌和肠球菌。第四代头孢菌素类以头孢毗肟为代表，其优点为抗菌谱广及不良反应较少和较轻，其肾部毒性和血液系统不良反应较前两代有明显的降低,其一般常见的不良反应为过敏性皮疹和腹泻恶心等消代系统的不良反应，但一般停药后可以自行好转。头孢菌素类抗生素大剂量应用时偶尔可发生抽搐等中枢神经系统反应［6］。三结果与分析3.1不良反应比例统计2007年至2009年期间全院的抗生素不良反应总数为154例。其中头孢菌素类抗生素的不良反应为45例，占抗生素不良反应的29.22%。详细见表3：表3：院内抗生素ADR比例抗生素ADR（例）占头抱菌素抗生素的比例（％）占所有抗生素比例（％）头抱克肟24.441.30头抱美唑钠12.220.65头抱匹胺钠613.333.90头抱羟氨苄12.220.65头抱他啶24.441.30头抱呋辛钠817.785.19头抱哌酮钠511.113.25头抱哌酮钠舒巴坦511.113.25头抱曲松钠48.892.60头抱替安24.441.30头抱西」钠36.671.95头抱米诺24.441.30五水头抱唑啉钠24.441.30头抱唑肟钠24.441.30根据上表分析：结果得知2007年至2009年期间全院头抱菌素类抗生素的不良反应比例最高为头抱呋辛钠为17.78%，表明在应用头抱呋辛钠时应特别注意。3.2临床不良反应情况3.2.12007年至2009年期间回收的不良反应反馈表中筛选出属于头孢菌素类抗生素的药物并对其作出统计和分析。详见表4表4：院内头抱菌素类抗生素不良反应情况药品名称科室（例）不良反应表现（例）不良反应处理头抱克肟泌尿外科（1）恶心（1）停药（1）外科（1）皮疹（1）未做特殊处理（1）头抱美唑钠急诊内科（1）寒战高热（1）停药，给予5%GS+地米10mg+非那根25mg输注急诊（3）停药（1）头抱匹胺钠儿科（2）皮疹（5）停药，对症治疗（2）停药（1）对症治疗（1）内科（1）停药（1）头抱羟氨苄泌尿外科（1）头晕（1）停药（1）

头抱他啶儿科（2）皮疹（2）对症治疗（2）内科（1）皮疹（1）停药（5）药剂科（1）皮疹（1）头抱呋辛钠呼吸（3）皮疹（1）手足发麻（1）皮肤过敏（1）妇产科（1）皮疹（1）抗过敏（1）儿科（1）皮疹（1）停药（1）五官科（1）突发意识不清、呼之不应，伴大汗立即停药，侧末梢血糖ECG，淋漓（1）5%GS250ml静滴（1）妇产科（4）恶心呕吐（1）头晕耳鸣，胸闷乏力（1）头抱哌酮钠腹泻，恶心呕吐（1）停药（5）脸部水肿眼睑水肿（1）消化科（1）皮疹（1）肿瘤科（1）皮疹（1）非那根12.5mg肌注（1）头孢哌酮钠舒耳鼻喉科（2）过敏（1）荨麻疹（1）停药（1）皮肤科治疗（1）巴坦急诊（1）面部眼睑浮肿（1）停药，吸氧，抗过敏治疗，皮肤科会诊处理（1）内科（1）腹痛，皮疹，恶心呕吐（1）停药（1）妇科（2）皮疹（1）过敏（1）静滴地塞米松（1）停药（1）头抱曲松钠呼吸科（1）恶心呕吐（1）停药（1）皮肤科（1）恶心，头晕，心慌（1）停药（1）头抱替安老年科（2）皮疹（1）过敏（1）停药（1）静滴地塞米松、VC（1）呼吸（2）面部红疹（1）停药（1）胸闷、心慌、出汗、四肢麻木、头头抱西丁钠痛、颜面苍白（1）停药给予地塞米松5mg（1）急诊（1）皮疹（1）停药，对症治疗（1）头抱米诺泌尿外科（1）包皮水肿（1）停药（2）妇产科（1）皮疹，瘙痒（1）五水头抱唑啉钠内科（1）风疹（1）停药（2）儿科（1）皮肤过敏（1）头抱唑肟钠急诊（1）寒颤、胸闷、心慌、体温升高（1）肌注非那0.5g+静脉地米10g（1）妇科（1）头痛，牙齿酸痛（1）停药（1）根据上表分析：本院处理头孢菌素类抗生素的不良反应多为停药或利用静滴地塞米松和加维生素C来解决其不良反应。3.2.2头孢菌素类抗生素的不良反应报告统计2007年至2009年期间全院的头孢菌素类抗生素45例不良反应表现的分类统计及其分析。详见表5。表5：院内头孢菌素类抗生素不良反应分类情况ADR（例）过敏反应消化系统神经系统肝肾系统头抱菌素抗生素31360头抱菌素类+酶抑制剂4100合计35460不良反应比例（％）77.788.8913.330根据上表分析：本院头孢菌素类抗生素的不良反应主要为过敏反应的过敏性皮疹占总不良反应的77.78%，其次为神经系统占总不良反应的13.33%，而消化系统的不良反应较少占总不良反应的8.89@,在肝肾系统的不良反应和危及生命的严重不良反应在统计期间未有出现。而且在统计得知头孢菌素类抗生素与酶抑制剂合用时可降低其不良反应的发生。但也应对其过敏反应高度注意，避免发生过敏性休克及过敏性死亡等危及生命的严重过敏性反应。四讨论4.1头孢菌素类抗生素的不良反应4.1.1变态反应抗菌药物引起的变态反应是常见不良反应之一。抗菌药物分子结构比较简单，为非蛋白质，与ADR密切相关。研究表明,6-内酰胺环、与6-内酰胺环并合的杂环及环上的侧链取代基都可能引起不同程度的ADR。头孢菌素的变态反应主要有皮疹、荨麻疹、药物热、血管神经性水肿以及过敏性休克等。过敏性休克的症状类似青霉素的休克反应，可按同样方法进行急救。变态反应又分为速发型（I、II、III型）和迟发型（W型）两种。单次用药的ADR多为速发型反应，是由IgE、IgG和IgM介导的免疫反应。过敏性休克也属速发型变态反应，且均发生在静脉滴注给药后5〜30分钟。迟发型变态反应一般在48〜72小时或更长时间出现，是由致敏的T淋巴细胞与相应的抗原结合而引发。其它类型的ADR与药物的吸收、分布、代谢、排泄及患者年龄、性别、遗传、代谢、酶系统、病理状态等诸多复杂因素有关。鉴于此类药物应用的广泛性与ADR的发生率和严重性，临床选用时，不仅要关注病情与药物的抗菌谱，还应仔细询问和掌握患者及家族的既往ADR史、是否过敏体质和近1〜2周内用药情况,充分考虑可能发生的ADR。在用药过程中，尤其是静脉滴注开始后的30分钟内，应密切观察患者情况，及早发现并及时处理ADR，包括停药、干预，必要时抢救,避免发生严重后果。对于已经发生ADR的患者，应根据情况告知今后禁用或慎用某些药物。头孢菌素类药物与青霉素类药物在结构中均含有0-内酰胺环，因此，两类药物之间可致不完全的交叉过敏反应，其发生率为5%〜10%。对青霉素类抗生素过敏者约10%〜30%对头孢菌素类抗生素过敏。临床应用时须询问用药史、过敏史。对青霉素过敏者，慎用头孢菌素类抗生素，并在用药前做皮肤过敏实验，阴性者须在严密观察下使用，以免发生迟发性过敏性休克。提示在临床应用该类药品时，除了严格排除禁忌证以外，还应随时对使用头孢菌素类抗生素的患者做好用药后的严密监护和抗休克急救准备［7］。4.1.2胃肠道反应口服或注射头孢菌素类药物，可引起恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、便秘、胀气等不良反应。这是由于多种头孢菌素直接进人胃肠道或经胆汁排泄进入肠道的缘故。经胆汁排泄的头孢菌素如头孢哌酮、拉氧头孢，头孢曲松等多引起腹泻、肠炎或伪膜性肠炎。4.1.3肾损害肾脏是头孢菌素排出的主要脏器。药物在尿液中浓度可比血浓度高几十倍或更多，因此，易造成肾损害。不同的头孢菌素致肾损害作用大小不一。头孢菌素与氨基糖苷类抗生素联合应用可加重肾损害。头孢菌素在大剂量应用时均有产生肾毒性的可能，主要损伤部位是肾脏的近曲小管细胞，而间质性肾炎较少见。头孢菌素的肾毒性主要是药物浓度导致的,而非过敏性损伤。静脉注射因避免了影响药物吸收的各种因素，其血浆药物浓度迅速达峰值产生疗效。但血浆浓度过高也可使不良反应迅速发生。第一代头孢菌素肾毒性与其在组织中的浓度相关。导致肾损害的原因可能为治疗前因感染轻度脱水，用药前未及时补液，相对血容量降低，药物浓度增高，另外没有按照推荐剂量分次给药；其代谢产物易产生变态反应且可溶性低。头孢唑啉剂量较大时有一定肾毒性，表现为蛋白尿、管型尿或血尿，肾功能异常。第三代头孢菌素肾毒性减少，但头孢他啶有一定的肾毒性，尤其是原有肾功能不全的患者更为明显，因此该药的用量要根据患者的肾功能情况进行调整。输液中加入2种以上药物，可发生理化或药效学相互作用。头孢菌素致肾功能损伤，除用药剂量过大外，与合用肾毒性药物如强利尿剂（呋塞米、依他尼酸）或氨基糖苷类抗生素有关，若原有肾功能减退，头孢菌素可加重肾脏损伤。一般给药后1周发生，停药后可恢复，少数出现急性肾功能衰竭［8］。4.1.4肝脏毒性头弛菌素可引起转氨酶和碱性磷酸酶升高，发生率为1%〜11%,多为轻至中度，持续时间短，停用抗生素可恢复。头抱曲松可引起较明显的肝脏反应，如原发性胆汁郁积、胆囊泥沙样结石等,尤其在儿童多见，但停药后可恢复。4.1.5中枢神经系统不良反应头孢曲松钠、头孢毗肟注射剂可引起精神障碍。在本院研究中发现头孢羟氨苄有一例引起精神障碍,其表现为失眠和喜怒无常，一般停药后可自行恢复。4.1.6造血系统功能障碍头孢菌素类抗生素有造血系统毒性，偶见红细胞、白细胞或血小板减少等。凝血功能障碍的发生与药物剂量大小、疗程长短、合用抗凝药直接有关。4.1.7局部刺激这类不良反应常与给药途径有关。口服头孢菌素可引起恶心、呕吐、腹泻等不良反应。静脉注射后血栓性静脉炎的发生率为1%〜2%，有的可达5%以上。一些头孢菌素肌内注射后局部疼痛明显，可使用利多卡因（0.25%〜0.5%利多卡因注射液）作溶酶缓解。4.1.8药物热热型多为弛张热或稽留热。当临床上考虑药物热时应结合以下几点综合分析与药物间的关系：①应用抗菌药物后感染已控制，体温下降后再上升；②原感染所致发热未控制，用药后体温较未用抗菌药物前更高；③发热、体温增高，但一般状况良好，且不能用原发疾病解释；④发热伴皮疹或嗜酸细胞增高；⑤停药后2〜3天体温下降［9］。4.1.9戒酒硫样反应目前应用有些服头孢菌素类抗生素后饮酒，有时会出现戒酒硫样反应。其反应表现为面红、心跳加快、失神、血压下降、胸闷、头痛恶心等，此反应与头孢菌素抑制乙醛在体内继续氧化代谢有关［10］。4.2头孢菌素类抗生素给药方案的选择4.2.1头孢菌素类系繁殖期杀菌药，按其性质要求,需要快速地进入体内,在短时间内形成较高的血药浓度,对其抗菌作用的发挥更为有利。静脉滴注头孢菌素宜将一次用量的药物溶于50〜100ml的溶剂中历时0.5〜1h滴完，一则可在较短时间内达到较高的血药浓度,二则可减少药物分解并产生致敏物质;静注给药宜将一次用量的药物溶于10〜20ml溶剂中，缓缓注入静脉。4.2.2头孢菌素类属于典型的时间依赖性的抗菌药,当血药浓度或组织浓度低于最小抑菌浓度(MIC)时，细菌很快生长,当达到MIC时增加药物浓度并不能增加疗效,关键是延长大于MIC的维持时间(T>MIC)。国外的体内、体外研究和动物及临床研究证明，当T>MIC超过40%时疗效较高,反之较差。4.2.3头孢菌素类的许多品种具有抗菌后效应(PAE)，所以在调整给药时间间隔时,可根据血药浓度超过MIC的时间加上PAE的时间来确定。头孢菌素类对金葡菌均有PAE，如头孢曲松血浆半衰期可达到8h,在有效剂量内可维持杀菌浓度达24h;头孢孟多PAE为3.9h;头孢哌酮PAE为4.6h,头孢唑啉PAE为1.2〜4.5h。PAE持续时间越长证明细菌处于抑菌状态越长，经受了非致死性损伤的细菌很难快速恢复活力,从而达到或优于连续给药的效果。目前头孢菌素类多采用1日1次给药方案。如在用头孢三嗪1日1次给药与羟氨苄青霉素1日3次给药治疗化脓性脑膜炎的对比研究中，在脑脊液(CSF)中的杀菌力及CSF正常压力的分析结果表明，前景更好。同样，对头孢克肟1日1次口服给药与羟氨苄青霉素1日3次口服治疗上、下呼吸道感染的对比研究中，也获得相似的治疗结果叫。4.3头孢菌素类抗生素联合用药方案4.3.1通常繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂合用通常繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂合用可获得协同抗菌作用;静止期杀菌剂与快效抑菌剂合用常可获得协同或相加作用;而繁殖期杀菌剂与快效抑菌剂合用可发生拮抗作用;如国内、外研究表明在重危感染中头孢菌素类与氨基苷类抗生素的联合可以产生协同作用或相加作用而没有拮抗作用，但这两类药物不可混在同一注射容器中应用，因。-酰胺环可使后者部分分解灭活;头孢菌素类一般不与氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂合用，尤其是在治疗脑膜炎或急需杀菌作用的严重感染时。4.3.2头孢菌素类与。-内酰胺酶抑制剂合用头孢菌素类与。-内酰胺酶抑制剂合用或组成复方制剂,起到协同作用，以增强其抗菌作用。目前在临床上常用的复方制剂有头孢哌酮/舒巴坦。4.3.3头孢他啶与万古霉素联合呈协同作用万古霉素对G+菌很有效，尤其对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)有很强的抗菌活性，毒副作用低，细菌对它的耐药性发展缓慢，但万古抗菌谱窄，对几乎所有的G-菌均无活性。头孢他啶具有广谱抗菌活性，对酶高度稳定，但不足之处是对G+菌的抗菌活力较低。临床上两药联合，不仅无拮抗作用，还表现出较强的相加作用，无不良反应，对手术治疗G+菌和G-菌混合感染具有良好的效果。4.3.4头孢克肟与维生素K1的可配伍性