吸附分离树脂在医药工业中的应用

关于吸附分离树脂在医药工业中的应用第一页，共七十五页，2022年，8月28日树脂树脂：树的分泌物，松脂去油得松香遇热变软，具有可塑性的高分子化合物的统称，一般为无定形的粉未或半固体。现代树脂：不溶解、不熔化、形状不可塑的高分子材料。离子交换树脂吸附树脂：多孔性、较大的表面积第二页，共七十五页，2022年，8月28日离子交换树脂离子交换剂、有机聚合物阳离子交换剂阴离子交换剂纯水制备生物碱的纯化枳实注射液第三页，共七十五页，2022年，8月28日中草药有效成分的提取分离溶剂萃取法SFE-CO2萃取法树脂吸附分离法有效的分离技术最具竟争力的分离方法第四页，共七十五页，2022年，8月28日中草药提取分离用的大孔树脂广谱性吸附树脂选择性吸附树脂脱色树脂除农药树脂除重金属树脂色谱分离功能树脂第五页，共七十五页，2022年，8月28日鲜花“头香”的提取把鲜花自然释放的香成分带引到树脂表面树脂吸附溶剂洗脱,回收热脱附树脂,可用加热洗脱鲜花香油的香气质量大大提高第六页，共七十五页，2022年，8月28日大孔树脂（吸附树脂）非离子型高分子化合物二乙烯苯和乙烯的同系物的共聚物加交联剂、致孔剂、分散剂等添加剂聚合而成无数微珠组成的多孔球体表面积400-800m2/g，吸附与过筛性分离性能可能存在有害残留物。第七页，共七十五页，2022年，8月28日结构与组成结构:

微观小球组成的宏观小球（如一串葡萄）微观小球的面积和,即树脂的（比）表面积350～450m2/g1000～1300（H107）组成：聚合单体苯乙烯交联剂二乙烯苯致孔剂甲苯、二甲苯等第八页，共七十五页，2022年，8月28日树脂类型

按骨架极性强弱分类非极性：苯乙烯-二乙烯苯聚合中等极性：具甲基丙烯酸酯结构极性：含硫氧、酰胺、氮氧等基团强极性：第九页，共七十五页，2022年，8月28日树脂(医药用)规格现状国外

日本三菱化成公司生产DiaionHP-20、10、30，美国RohmHaas公司产AmberliteXAD-2、7、11国内

生产厂家多、牌号无序、规格混乱第十页，共七十五页，2022年，8月28日树脂(医药用)规格现状原大生产厂家：天津、上海、四川系列：D-（101）、JK-（006）、HD-（1）H-（103）、CAD-（40）等其性能与牌号可与国外对照现系列牌号：LD-（605）、HPD-（100）X-（5）、NKA-（II、9）、S-（8）、CAD-40、45等第十一页，共七十五页，2022年，8月28日部分大孔树脂基本性能1第十二页，共七十五页，2022年，8月28日部分大孔树脂基本性能2第十三页，共七十五页，2022年，8月28日大孔树脂用途：分离材料化工、冶金、电子、电力、军工、食品、医药、环保医药制药过程中的脱色与纯化材料抗生素生产药物分析中草药有效成分的提取分离材料多肽类药物的固相合成载体组合化学固相载体液相合成中的固相清除树脂固定化酶载体血液净化第十四页，共七十五页，2022年，8月28日大孔树脂在中草药的用途黄酮类皂苷类生物碱类蒽醌类儿茶素类和多酚类酸性中药成分其它中药成分复方中药第十五页，共七十五页，2022年，8月28日黄酮类银杏黄酮类沙棘叶黄酮葛根异黄酮大豆异黄酮山楂黄酮苷黄芩苷淫羊藿黄酮甜茶黄酮类柚皮苷黄酮独一味黄酮桑叶黄酮侧柏黄酮苷红车轴草苷第十六页，共七十五页，2022年，8月28日皂苷类甜叶菊苷绞股蓝皂苷酸枣仁皂苷黄芪皂苷菝葜皂苷桔梗皂苷薯蓣皂苷柴胡皂苷刺楸皂苷威灵仙皂苷人参皂苷三七皂苷罗汉果皂苷甜茶苷第十七页，共七十五页，2022年，8月28日生物碱类喜树碱小檗碱长春碱麻黄碱乌头碱白芥子碱荷叶碱延胡索生物碱苦豆子生物碱博落回生物碱防已碱利血平三小叶翠雀花生物碱马钱子碱苦参碱紫杉醇／三尖杉宁碱川芎嗪辛弗林第十八页，共七十五页，2022年，8月28日蒽醌类大黄芦荟金丝桃素第十九页，共七十五页，2022年，8月28日多酚类茶多酚原花青素类白藜芦醇第二十页，共七十五页，2022年，8月28日酸性中药成分绿原酸甘草酸植酸阿魏酸丹参酚酸第二十一页，共七十五页，2022年，8月28日其它中药成分穿心莲内酯香豆素栀子黄素番茄红素叶绿素雷公藤内酯醇木脂素类二苯乙烯苷类芍药苷龙胆苦苷桃叶珊瑚苷苦杏仁苷栀子苷花色苷红景天苷第二十二页，共七十五页，2022年，8月28日中药复方复方柴胡汤六味地黄丸藿香正气胶囊第二十三页，共七十五页，2022年，8月28日氨基酸、多肽、蛋白质单一氨基酸的分离多肽的分离纯化槲寄生多肽Ｂ６的分离（抗癌活性）苦瓜多肽—Ｐ的分离（降糖活性）蛋白质的分离纯化人参蛋白、灵芝蛋白、家蚕抗菌蛋白第二十四页，共七十五页，2022年，8月28日糖、多糖的提取分离单糖的分离多糖的分离纯化黑木耳多糖的分离香菇多糖的分离黄芪多糖的分离山药多糖的分离螺旋藻多糖的分离桑叶多糖的分离大蒜多糖的分离第二十五页，共七十五页，2022年，8月28日抗生素、维生素提取分离纯化工艺成熟，应用广泛第二十六页，共七十五页，2022年，8月28日固定化酶将生物酶固定在固体载体上，用于溶液中的酶促反应，反应完成后通过简单的过滤与反应体系分离。反复利用，降低成本产品更纯生物技术研究的重要工具第二十七页，共七十五页，2022年，8月28日血液净化小分子毒物及药物高胆红素血症（肝衰）胆酸（肝衰）内毒素血症尿毒症毒素类风湿因子的吸附系统性红斑狼疮吸附剂低密度脂蛋白吸附剂第二十八页，共七十五页，2022年，8月28日大孔树脂吸附机理表面现象由物体高度分散或表面分子受作用力不均等而产生表面现象.表面现象之一是具吸附作用树脂的吸附力范德华力，这种分子间力包括：氢键力和诱导力吸附原则遵从类似物容易吸附类似物原则吸附容量主要与比表面积有关吸附速度与粒径、孔隙率有关第二十九页，共七十五页，2022年，8月28日树脂的质量要求名称、牌（型）号、结构、外观、极性、粒径范围、含水量、湿密度、干密度、比表面、平均孔径、孔隙率、孔容等物理参数未聚合单体、交联剂、致孔剂等添加剂残留量限度等参数树脂残留物总量检查，树脂的安全性等。第三十页，共七十五页，2022年，8月28日树脂的质量评价规格标准视纯化品种及目的要求而定添加剂残留物检查项目及限度暂订为:苯＜百万分之2甲苯＜百万分之890二甲苯＜百万分之2170另苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基），限量不能高于国家标准或国际通用标准第三十一页，共七十五页，2022年，8月28日树脂残留物总量检查建议参考美联邦条例3卷21条食品和药品,对可用作食品处理的离子交换树脂的规定（98年修订）树脂处理食物之前，用蒸馏水、15%乙醇、5%乙酸洗脱限度洗脱提取出的有机物应＜1ppm方法：50ml树脂柱，流速350～400ml/h弃去1L初洗液，收集2L洗液，挥干105℃恒重（浸出物重），850℃恒重（灰分）,二者之差为残留有机物第三十二页，共七十五页，2022年，8月28日安全性检查对苯乙烯型大孔吸附树脂，可免做动物安全性试验,但需据树脂残留物可能产生的毒性反应，在作药物成品的毒理学试验时，适当延长观察周期，增加观察项目与指标，如神经系统、骨髓、肝肾功能等。若采用其它类型的树脂，一般应制订相应基团或添加剂的限量检查。应以定型产品抽样进行安全性动物试验，以证明自己产品的安全性符合药用要求。第三十三页，共七十五页，2022年，8月28日总之，限度的规定，应是树脂生产工艺成熟、质量稳定，以前处理合格树脂为样本，配合安全试验，积累数据，确定适宜限度分析和植化用的树脂,树脂可选用各种用途的树脂制剂用的大孔树脂,必须是安全无毒的产品.无数据说明是安全的,须补做化学与药理的数据.第三十四页，共七十五页，2022年，8月28日树脂吸附分离的一般技术要求树脂的前（预）处理

药液的上柱吸附分离

树脂的再生第三十五页，共七十五页，2022年，8月28日药液水洗脱剂再生剂分段收集泵检测器/过程控制器储罐

树脂柱纯化流程树脂→预处理→上样→吸附→洗脱→收集洗脱液→回收、浓缩→干燥→成品第三十六页，共七十五页，2022年，8月28日树脂的前（预）处理新树脂应按所提供的规格、标准验收使用前仍应进行前（预）处理应提供前处理的具体方法与目的建立处理合格与否的评价指标与方法经前（预）处理合格的树脂方可使用。第三十七页，共七十五页，2022年，8月28日药液的上柱吸附分离(1)上柱吸附:

提供预算树脂用量与可上柱药液量的依据；建立树脂吸附达饱和的终点判定方法,防止复方成分泄漏药液上柱前应经滤过,以免污染堵塞树脂应充分考虑影响吸附纯化的诸多因素提供适宜的上柱工艺条件第三十八页，共七十五页，2022年，8月28日药液的上柱吸附分离(2)洗脱分离：提供洗脱分离工艺的方法与目的筛选最佳洗脱溶剂并确定其用量对于复方样品,应证明选定的洗脱溶剂的洗脱效果避免同类化合物不同结构物质的漏洗第三十九页，共七十五页，2022年，8月28日树脂的再生提供再生工艺的方法与目的建立评价树脂再生是否符合要求的指标与方法说明树脂经多次反复再生后纯化效果的一致性再生符合要求后方能进行下一轮纯化分离第四十页，共七十五页，2022年，8月28日

树脂的应用现状与范围药学领域，近年国内公开报道相关文章数十篇，抗生素生产天然药物中成分的纯化(植化与单味提纯)药物解毒与分析中药复方研究的公开报道，近年见诸刊物。第四十一页，共七十五页，2022年，8月28日

树脂的应用现状与范围用于抗生素生产过程中的分离纯化情况日本三菱化成公司生产DiaionHP-20、10、30，美国RohmHaas公司产AmberliteXAD-2、7、11国产CAD-40、45等型号树脂用于分离：β-内酰胺、多肽、糖苷、醌、含氮杂环、多烯、核苷、蒽环、大环内酯、安莎普等十几大类,数十种抗生素第四十二页，共七十五页，2022年，8月28日

树脂的应用现状与范围药物分析与解毒1968年用XAD-2树脂从尿中分离甾体和甾体结合物1994年用X-5树脂自血浆、胃液中提取21种安眠、镇静药1998年用HA-3树脂灌流清除兔地高辛中毒含皂甙类成分的中药制剂分析用DA-201树脂吸附分离，测定含人参、三七、绞股蓝制剂中皂苷成分第四十三页，共七十五页，2022年，8月28日

树脂的应用现状与范围

在天然药物分离纯化工艺中的应用

1979年冯孝章等人用树脂吸附生物碱、黄酮，天麻中天麻甙的分离。1986年李洪刚等用树脂提取甜菊甙。1994年金继曙等人用树脂法分离白芍总甙

1998年彭永芳等人用大孔吸附树脂分离密蒙花黄色素第四十四页，共七十五页，2022年，8月28日

树脂的应用范围大孔树脂吸附分离技术应用广泛，在医药上确实具有吸附、富集、分离、纯化不同母核结构药物的功能可用于单一或复方中药的分离与纯化树脂的通用性与专一性由树脂结构与性能决定但要达到复方中满意分离效果，尚需加强基础与针对性研究，尤其要规范树脂标准与分离纯化工艺。第四十五页，共七十五页，2022年，8月28日中药生产应用树脂分离纯化技术1提供选择该法的依据2规范纯化工艺技术3.建立切实可行的评价指标与方法第四十六页，共七十五页，2022年，8月28日提供选择该法的依据树脂型号经纯化，有效部位或成分的含量（纯度）有效部位纯化特性比上柱量比吸附量洗脱剂解吸影响树脂纯化效果的因素大孔树脂吸附稳定性第四十七页，共七十五页，2022年，8月28日单一药材有效部位纯化特性在同一树脂及相同纯化工艺条件下，比上柱量计:黄酮﹥生物碱﹥酚性成分﹥﹥无机盐保留率计:皂甙＞蒽醌＞生物碱＞黄酮＞水溶性酚性成分＞无机物说明纯化工艺需要相应、全面的评价指标第四十八页，共七十五页，2022年，8月28日复方有效成分(部位)的纯化特性复方中小蘖碱、大黄蒽醌保留率为80～85%;单味药材几乎达100%复方与单方中小蘖碱在LD605树脂中的比上柱量：复方为0.877mg/g，单方为21.12mg/g,比吸附量：复方为0.807mg/g，单方为19.66mg/g.复方比吸附量仅为单方的1/24.说明多种成分共存时，存在竞争吸附位点的问题.不能以单方的比吸附量或比上柱量预算树脂用量.第四十九页，共七十五页，2022年，8月28日复方有效成分(部位)的纯化特性在同一树脂及相同纯化工艺条件下,50%乙醇对小蘖碱洗脱率为96.86%，但不能将同时存在的延胡索乙素洗脱.说明复方中含不同生物碱，宜用不同洗脱剂解吸第五十页，共七十五页，2022年，8月28日影响树脂纯化效果的因素药液浓度吸附量与药液浓度满足Frendlich和Langmur经典吸附式,浓度增加，吸附量增加温度室温下几无影响，超过50℃明显下降.吸附过程为一放热反应;50℃比上柱量为20℃的70%.应注意上柱液温度盐浓度NaCl随浓度增加而增加比上柱量，KCl超过15%与NaCl同，15%以下则相反第五十一页，共七十五页，2022年，8月28日大孔树脂吸附稳定性LD605树脂重复吸附40次,保留率为指标，呈波浪形.X±SD=81.87±4.92%，RSD=6.01%X-5树脂使用15次后，吸附率仅降低4.95%第五十二页，共七十五页，2022年，8月28日树脂用于单味中药或复方的分离纯化是可行的，针对具体品种明确纯化目的，充分说明选用该法的必要性说明组合树脂种类与组合方式、说明采用组合树脂的必要性中药注射剂纯化、精制用树脂更应慎重，以确保安全、有效.应选同类树脂中有机物残留量限度最低者，或采用注射剂专用树脂。第五十三页，共七十五页，2022年，8月28日规范纯化工艺技术为使树脂分离技术合理用于中药的纯化，在理论与实践上不断完善，保证研制的中药新药安全、有效据分离纯化对象和树脂分离纯化工序规范树脂纯化工艺技术第五十四页，共七十五页，2022年，8月28日

树脂前处理合格与否的评价指标第五十五页，共七十五页，2022年，8月28日树脂前处理的评价方法测定：树脂研成细粉，溶剂萃取,GC/MS定性，GC定量三倍量乙醇浸出液加等量纯化水不浑浊有机物限量检查法∶蒸馏水、15%乙醇、5%乙酸洗脱,限度洗脱提取出的有机物应＜1ppmUV吸收值测定制样可比性第五十六页，共七十五页，2022年，8月28日有机物限量检查法∶蒸馏水、15%乙醇、5%乙酸洗脱,限度洗脱提取出的有机物应＜1ppm方法：50ml树脂柱，流速350～400ml/h,弃去1L初洗液，收集2L洗液，挥干105℃恒重（浸出物重），850℃恒重（灰分）二者之差为残留有机物第五十七页，共七十五页，2022年，8月28日树脂再生的评价指标与方法再生涉及工艺问题,解吸是否完全，是否有其它污染指标前处理指标与方法 比吸附量与洗脱量测定第五十八页，共七十五页，2022年，8月28日药液的上柱吸附分离树脂纯化工艺的主要工序∶上柱、吸附、洗脱建立合理评价指标，吸附泄漏点（上柱终点）、洗脱起点（水洗终点）、洗脱终点判定方法。防止泄漏与漏洗提供树脂用量，上柱、洗脱流速，洗脱剂种类与用量提供纯化工艺具体参数如柱规格、上柱温度、药液浓度等第五十九页，共七十五页，2022年，8月28日树脂再生次数(使用寿命)问题与树脂质量、纯化对象、工艺条件有关树脂组成、结构、稳定性∶一般非极性＞中等极性＞极性＞强极性经几百次的吸附解吸，有裂解的可能性碱性条件下、氧化剂作用，可裂解为苯乙酮或苯二乙酮类第六十页，共七十五页，2022年，8月28日树脂再生次数(使用寿命)问题建议：厂家、研制单位提出参考数据,在实践中提出定型树脂的使用期限用比吸附、洗脱量或吸附容量是否稳定来衡量较适宜。纯化同一品种的树脂，当其吸附容量下降30%以上，则应视为不宜再使用。第六十一页，共七十五页，2022年，8月28日树脂纯化工艺合理性评价指标1沉降密度（Sedimentationdensity）ρ=W/VW:干树脂的重量V:水中沉降后的体积便于体积-重量换算，准确评价上柱、吸附、洗脱效果第六十二页，共七十五页，2022年，8月28日树脂纯化工艺合理性评价指标2比上柱量（Saturationratio）S=（M上-M残）/WM上:上柱液含量，药液体积×浓度，药材量M残:过柱流出液含量，流出液体积×浓度

评价树脂吸附、承载的能力是确定树脂用量的参数第六十三页，共七十五页，2022年，8月28日树脂纯化工艺合理性评价指标3比吸附量（Absorptionratio）A=（M上-M残-M水洗）/WM水洗:水洗脱液含量，水洗脱液体积×浓度评价树脂的真实吸附能力选择树脂种类、评价树脂再生效果的参数第六十四页，共七十五页，2022年，8月28日树脂纯化工艺合理性评价指标4比洗脱量（Eluationratio）E=M洗脱/WM洗脱:洗脱液含量，洗脱液体积×浓度评价树脂的解吸能力与洗脱溶剂的洗脱能力选择树脂种类及洗脱溶剂的参数第六十五页，共七十五页，2022年，8月28日树脂纯化工艺合理性评价指标5保留率（Reservationrate）R=M洗脱/M浸出×100%纯度（Purity）P=M成分/M总固体×100%评价树脂纯化的效果、范围、质量、效益的参数M:成分（指标成分、有效部位）量第六十六页，共七十五页，2022年，8月28日树脂纯化工艺合理性评价指标6

纯化效果的质量评价是指是否保持了上柱前药液有效性、安全性。一般情况，仅用一个指标，一种洗脱容积是不能说明其纯化效果的。应据处方组成，尽可能以每味药的主要有效成分为指标监控各吸附分离过程第六十七页，共七十五页，2022年，8月28日树脂纯化工艺合理性评价指标7指标的选择：在理化指标难以保证其“质”时，原则上应配合主要药效学对比试验，以保证上柱前与洗脱后药物的“等效性”。纯化效果的“质”还反应在经纯化不能引入有害物质，应建立成品中树脂残留物或可能的裂解产物的检测项目与方法。并制订合理限量（二类以上仅控制原料）第六十八页，共七十五页，2022年，8月28日大孔吸附树脂的优缺点1.应用范围广大孔吸附树脂的应用范围比离子交换树脂广，表现在，其一，许多生物活性物质对pH