药剂学第十八章-制剂新技术(第4节微球、纳米粒的制备技术)课件

第四节微球、纳米粒的制备技术第四节微球、纳米粒的制备技术2022/12/21药剂学2微球是药物溶解（或分散于）高分子材料骨架中所制成的球形（或类球形）实体，其粒径大小因使用的目的而异，通常的范围是1~250m。目前已有：黄体酮微球（植入剂）、丙氨瑞林微球（长效肌肉注射剂）、阿昔洛韦微球（口服）等。

一、微球(Microspheres)2022/12/19药剂学2微球是药物溶解（或分散于）高分子2022/12/21药剂学3(一)制备微球的常用材料常用的天然高分子材料有：明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等。例如白蛋白：采用加热交联固化法制备白蛋白微球时，随着温度升高和时间延长，降解时间延长。如最长的降解时间可达6个月（180℃加热18h以上）。2022/12/19药剂学3(一)制备微球的常用材料常用2022/12/21药剂学4常用的合成/半合成材料有：聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性，降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体，溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。聚酯类属于生物可降解材料，其降解特性与释药性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物降解时间如下：聚乳酸（12~16个月）、聚乙交酯（2~4个月）、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为50:50（2个月）、85:15（5个月）。

2022/12/19药剂学4常用的合成/半合成材料有：聚酯类2022/12/21药剂学5(二)药物在微球中的分散状态通常药物有三种分散状态：溶解在微球内部镶嵌在微球内部（以结晶状态）吸附或镶嵌在微球表面2022/12/19药剂学5(二)药物在微球中的分散状态(三)成球技术（微球的制备工艺）乳化交联法

本法是先将含有药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白等）的水相与含有乳化剂的油相乳化成W/O型（或O/W）型乳状液，然后加入甲醛等化学交联剂，使高分子材料发生胺-醛缩合（或醇-醛缩合）反应，即可得到粉末状的微球（亦可加热使白蛋白变性而交联固化之）。

(三)成球技术（微球的制备工艺）乳化交联法乳化交联法的制备工艺流程（胺-醛缩合反应）含有胺基胺-醛缩合反应乳化交联法的制备工艺流程（胺-醛缩合反应）含有胺基胺-醛缩合乳化交联法的制备工艺流程（醇-醛缩合反应）醇-醛缩合反应乳化交联法的制备工艺流程醇-醛缩合反应2022/12/21药剂学92.液中干燥法

本法是将药物与聚酯材料(或其它高分子）组成的有机相与含乳化剂的水相进行乳化，制成O/W型乳状液，然后加水萃取(亦可同时加热挥发)除去有机相，即得微球。

2022/12/19药剂学92.液中干燥法本法是将2022/12/21药剂学10液中干燥法的制备工艺流程

（聚酯微球）2022/12/19药剂学10液中干燥法的制备工艺流程

（聚3.喷雾干燥法

在以压缩空气为动力，将药物和高分子材料的溶液（或混悬液）喷雾到干燥室内，快速上升的热空气流使雾滴中的水分快速蒸发，即得微球。

3.喷雾干燥法在以压缩空气为动力，将药物和高分子材料喷雾干燥法的制备工艺流程（磷酸地塞米松微球）喷雾干燥法的制备工艺流程（磷酸地塞米松微球）

(四)影响微球质量的因素

1.成球方法的影响2.溶剂的影响3.药物性质的影响4.材料的影响5.药物与材料配比的影响6.表面活性剂的影响7.搅拌速率的影响8.其它因素的影响

(四)影响微球质量的因素1.成球方法的影响(五)微球的质量要求

1.外观形态、粒径及其分布2.有机溶剂的限度检查3.载药量的检查4.突释效应的检查

(五)微球的质量要求1.外观形态、粒径及其分布二、纳米粒

纳米粒（Nanoparticles）是由高分子物质组成的球形骨架实体，药物可以溶解、包裹于或吸附在实体上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球（Nanospheres）和膜壳药库型的纳米囊（Nanocapsules）。

在药剂学中，纳米粒一般指粒径在1~1000nm的微小粒子。二、纳米粒纳米粒（Nanoparticles）是由高分子物纳米粒的特点药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药物本身的理化特性，其体内分布过程转而依赖于载体的特殊理化特性，因此，纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内皮系统丰富的部位具有被动性的靶向性；经过一些特殊的包衣技术处理（或结合直径为10~20nm顺磁性四氧化三铁颗粒后）也会产生主动靶向作用。

纳米粒的特点药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药物本身的理化特性2022/12/21药剂学17

纳米粒的应用

①提高治疗癌症的药效，纳米粒直径小于100nm，能够达到肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；②提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的效果；

2022/12/19药剂学17纳米粒的应用①提2022/12/21药剂学18

③作为口服制剂，纳米粒载体可以防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高生物利用度。

④作为粘膜给药的载体，如一般滴眼剂消除半衰期仅1~3min，纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上,可大大延长作用时间；纳米粒还可制成鼻粘膜、经皮吸收（作为微贮库在角质层贮藏）等各种给药途径的制剂，达到延长或提高药效的目的。

2022/12/19药剂学18③作为口服制剂，纳米粒载体可2022/12/21药剂学19(一)一般纳米粒的制备方法

1.乳化聚合法

乳化聚合法仍然是目前制备纳米粒的最主要方法之一(因为不使用有机溶剂)。将生物可降解的氰基丙烯酸烷烃酯的单体（如BCA）分散于含有乳化剂的酸性水相中，缓缓调节pH，BCA单体遇到OH–时会发生自动的聚合反应（或在聚合引发剂、高能辐射的作用下发生聚合反应），从而制得纳米粒。2022/12/19药剂学19(一)一般纳米粒的制备方法乳化聚合法制备纳米粒的工艺流程

乳化聚合法制备纳米粒的工艺流程凝聚法的工艺流程2.凝聚法

天然高分子材料可由化学交联法、加热变性法、盐析脱水法而凝聚成纳米粒，故可总称为凝聚法。

凝聚法的工艺流程2.凝聚法天然高分子材料可由化学交联法3.液中干燥法

与前述的微球制备方法基本相同。

液中干燥法的工艺流程3.液中干燥法

与前述的微球制备方法基本相同。液中干燥2022/12/21药剂学23（二）固体脂质纳米粒的制备方法

固体脂质纳米粒（SolidLipidNanoparticles，SLN）系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。SLN是近几年刚刚发展起来的较有前途的新型给药载体系统。

由于骨架材料在室温是固体，所以SLN既具有聚合物纳米粒的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、易于大规模生产的优点。2022/12/19药剂学23（二）固体脂质纳米粒的制备方2022/12/21药剂学241.熔融-匀化法(melt-homogenization)

它是制备SLN的经典方法，即将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在70℃以上进行高压匀化，冷却后即可得到粒径小(约300nm)、分布窄的纳米粒（亦可用高速搅拌器得650nm左右的纳米粒）。

2022/12/19药剂学241.熔融-匀化法(melt-h2.冷却-匀化法(cold-homogenization)

是将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后与表面活性剂溶液在低于脂质熔点5~10℃的温度下进行多次高压匀化，即可得到粒径稍大的纳米粒，但适用于对热不稳定的药物。

2.冷却-匀化法(cold-homogenization)3.微乳法(microemulsion)

在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成微乳，再将其倒入冰水中冷却即得。本法的关键是选用恰当的助乳化剂：助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂(其分子长度约为乳化剂分子长度的一半)。

3.微乳法(microemulsion)在熔融的高熔2022/12/21药剂学27(三)磁性纳米粒的制备方法

第一步先用共沉淀反应制备磁流体：取FeCl3和FeCl2分别溶于适量水中，过滤，滤液加水稀释并加入适量分散剂后，超声振荡（同时以1500r/min搅拌），在40℃下以5ml/min的速度滴加适量NaOH（6mol/L），并在反应结束后40℃保温30min。将所得混悬液置于磁铁上，使磁性氧化铁粒子沉降，弃去上清液后，再加适量分散剂后超声处理20min，最后过1m筛，所得黑色胶体即为磁流体。

2022/12/19药剂学27(三)磁性纳米粒的制备方法2022/12/21药剂学28第二步制备含药磁性纳米粒（以放线菌素D为例）：在1%葡萄糖和枸橼酸水溶液（100ml）中加入0.7g磁流体微粒，超声15min，用垂熔漏斗(孔径9~15m)滤去聚结的磁流体，加入3H-放线菌素D（2ml）和14C-氰基丙烯酸异丁酯单体（1.5ml），超声3h后，以1ml/min流速通过置于磁场中的泵循环管道系统；移去外面磁铁后，用含0.7%NaCl、0.2%CaCl22H2O的水溶液100ml洗净管道内的混合物，再经超声并用垂熔漏斗滤去聚结物后，即得到粒径约220nm的放线菌素D聚氰基丙烯酸异丁酯磁性纳米球。

2022/12/19药剂学28第二步制备含药磁性纳米粒（以放2022/12/21药剂学29(四)影响纳米粒的包封率、

收率及载药量的因素

1.制备工艺和附加剂的影响

2.纳米粒表面电性的影响3.介质pH值和离子强度的影响

2022/12/19药剂学29(四)影响纳米粒的包封率、

(六)纳米粒的质量评价

1.粒子形态和粒径分布检查2.再分散性检查3.包封率与泄漏率检查4.突释效应检查5.有机溶剂的限度检查(五)纳米粒的稳定性考察

1.灭菌2.贮藏3.冷冻干燥

(六)纳米粒的质量评价1.粒子形态和粒径分布检查知识回顾KnowledgeReview知识回顾KnowledgeReview第四节微球、纳米粒的制备技术第四节微球、纳米粒的制备技术2022/12/21药剂学33微球是药物溶解（或分散于）高分子材料骨架中所制成的球形（或类球形）实体，其粒径大小因使用的目的而异，通常的范围是1~250m。目前已有：黄体酮微球（植入剂）、丙氨瑞林微球（长效肌肉注射剂）、阿昔洛韦微球（口服）等。

一、微球(Microspheres)2022/12/19药剂学2微球是药物溶解（或分散于）高分子2022/12/21药剂学34(一)制备微球的常用材料常用的天然高分子材料有：明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等。例如白蛋白：采用加热交联固化法制备白蛋白微球时，随着温度升高和时间延长，降解时间延长。如最长的降解时间可达6个月（180℃加热18h以上）。2022/12/19药剂学3(一)制备微球的常用材料常用2022/12/21药剂学35常用的合成/半合成材料有：聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性，降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体，溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。聚酯类属于生物可降解材料，其降解特性与释药性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物降解时间如下：聚乳酸（12~16个月）、聚乙交酯（2~4个月）、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为50:50（2个月）、85:15（5个月）。

2022/12/19药剂学4常用的合成/半合成材料有：聚酯类2022/12/21药剂学36(二)药物在微球中的分散状态通常药物有三种分散状态：溶解在微球内部镶嵌在微球内部（以结晶状态）吸附或镶嵌在微球表面2022/12/19药剂学5(二)药物在微球中的分散状态(三)成球技术（微球的制备工艺）乳化交联法

本法是先将含有药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白等）的水相与含有乳化剂的油相乳化成W/O型（或O/W）型乳状液，然后加入甲醛等化学交联剂，使高分子材料发生胺-醛缩合（或醇-醛缩合）反应，即可得到粉末状的微球（亦可加热使白蛋白变性而交联固化之）。

(三)成球技术（微球的制备工艺）乳化交联法乳化交联法的制备工艺流程（胺-醛缩合反应）含有胺基胺-醛缩合反应乳化交联法的制备工艺流程（胺-醛缩合反应）含有胺基胺-醛缩合乳化交联法的制备工艺流程（醇-醛缩合反应）醇-醛缩合反应乳化交联法的制备工艺流程醇-醛缩合反应2022/12/21药剂学402.液中干燥法

本法是将药物与聚酯材料(或其它高分子）组成的有机相与含乳化剂的水相进行乳化，制成O/W型乳状液，然后加水萃取(亦可同时加热挥发)除去有机相，即得微球。

2022/12/19药剂学92.液中干燥法本法是将2022/12/21药剂学41液中干燥法的制备工艺流程

（聚酯微球）2022/12/19药剂学10液中干燥法的制备工艺流程

（聚3.喷雾干燥法

在以压缩空气为动力，将药物和高分子材料的溶液（或混悬液）喷雾到干燥室内，快速上升的热空气流使雾滴中的水分快速蒸发，即得微球。

3.喷雾干燥法在以压缩空气为动力，将药物和高分子材料喷雾干燥法的制备工艺流程（磷酸地塞米松微球）喷雾干燥法的制备工艺流程（磷酸地塞米松微球）

(四)影响微球质量的因素

1.成球方法的影响2.溶剂的影响3.药物性质的影响4.材料的影响5.药物与材料配比的影响6.表面活性剂的影响7.搅拌速率的影响8.其它因素的影响

(四)影响微球质量的因素1.成球方法的影响(五)微球的质量要求

1.外观形态、粒径及其分布2.有机溶剂的限度检查3.载药量的检查4.突释效应的检查

(五)微球的质量要求1.外观形态、粒径及其分布二、纳米粒

纳米粒（Nanoparticles）是由高分子物质组成的球形骨架实体，药物可以溶解、包裹于或吸附在实体上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球（Nanospheres）和膜壳药库型的纳米囊（Nanocapsules）。

在药剂学中，纳米粒一般指粒径在1~1000nm的微小粒子。二、纳米粒纳米粒（Nanoparticles）是由高分子物纳米粒的特点药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药物本身的理化特性，其体内分布过程转而依赖于载体的特殊理化特性，因此，纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内皮系统丰富的部位具有被动性的靶向性；经过一些特殊的包衣技术处理（或结合直径为10~20nm顺磁性四氧化三铁颗粒后）也会产生主动靶向作用。

纳米粒的特点药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药物本身的理化特性2022/12/21药剂学48

纳米粒的应用

①提高治疗癌症的药效，纳米粒直径小于100nm，能够达到肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；②提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的效果；

2022/12/19药剂学17纳米粒的应用①提2022/12/21药剂学49

③作为口服制剂，纳米粒载体可以防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高生物利用度。

④作为粘膜给药的载体，如一般滴眼剂消除半衰期仅1~3min，纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上,可大大延长作用时间；纳米粒还可制成鼻粘膜、经皮吸收（作为微贮库在角质层贮藏）等各种给药途径的制剂，达到延长或提高药效的目的。

2022/12/19药剂学18③作为口服制剂，纳米粒载体可2022/12/21药剂学50(一)一般纳米粒的制备方法

1.乳化聚合法

乳化聚合法仍然是目前制备纳米粒的最主要方法之一(因为不使用有机溶剂)。将生物可降解的氰基丙烯酸烷烃酯的单体（如BCA）分散于含有乳化剂的酸性水相中，缓缓调节pH，BCA单体遇到OH–时会发生自动的聚合反应（或在聚合引发剂、高能辐射的作用下发生聚合反应），从而制得纳米粒。2022/12/19药剂学19(一)一般纳米粒的制备方法乳化聚合法制备纳米粒的工艺流程

乳化聚合法制备纳米粒的工艺流程凝聚法的工艺流程2.凝聚法

天然高分子材料可由化学交联法、加热变性法、盐析脱水法而凝聚成纳米粒，故可总称为凝聚法。

凝聚法的工艺流程2.凝聚法天然高分子材料可由化学交联法3.液中干燥法

与前述的微球制备方法基本相同。

液中干燥法的工艺流程3.液中干燥法

与前述的微球制备方法基本相同。液中干燥2022/12/21药剂学54（二）固体脂质纳米粒的制备方法

固体脂质纳米粒（SolidLipidNanoparticles，SLN）系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。SLN是近几年刚刚发展起来的较有前途的新型给药载体系统。

由于骨架材料在室温是固体，所以SLN既具有聚合物纳米粒的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、易于大规模生产的优点。2022/12/19药剂学23（二）固体脂质纳米粒的制备方2022/12/21药剂学551.熔融-匀化法(melt-homogenization)

它是制备SLN的经典方法，即将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在70℃以上进行高压匀化，冷却后即可得到粒径小(约300nm)、分布窄的纳米粒（亦可用高速搅拌器得650nm左右的纳米粒）。

2022/12/19药剂学241.熔融-匀化法(melt-h2.冷却-匀化法(cold-homogenization)

是将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后与表面活性剂溶液在低于脂质熔点5~10℃的温度下进行多次高压匀化，即可得到粒径稍大的纳米粒，但适用于对热不稳定的药物。

2.冷却-匀化法(cold-homogenization)3.微乳法(microemulsion)

在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成微乳，再将其倒入冰水中冷却即得。本法的关键是选用恰当的助乳化剂：助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂(其分子长度约为乳化剂分子长度的一半)。

3.微乳法(microemulsion)在熔融的高熔2022/12/21药剂学58(三)磁性纳米粒的制备方法

第一步先用共沉淀反应制备磁流体：取Fe