浙江省科技进步奖推荐书

浙江省科技进步奖推荐书浙江省科技进步奖推荐书浙江省科技进步奖推荐书浙江省科技进步奖推荐书编制仅供参考审核批准生效日期地址：电话：传真:邮编:浙江省科技进步奖推荐书推荐号：J1510902?

一、

项目基本情况专业评审组：109中医药：中医、医药、医疗器械奖励类别：1进步奖：技术开发项目名称（中文）高效孕激素屈螺酮关键中间体——三羟物生物合成技术开发与产业化主要完成人员张汝金,尹金玉,潘高峰,谢圣,周建飞主要完成单位（本省第一完成单位盖章）浙江仙居君业药业有限公司推荐单位（盖章）仙居县科技局?推荐书可否公示1是推荐奖励等级一等奖项目初评的建议奖励等级低于推荐等级时√尊重初评结果主题词甾体激素；屈螺酮；中间体；三羟物；生物合成学科分类1生物药物代码35020002代码技术管理领域9D0生物所属国民经济行业03制造业任务来源04地市科技计划具体计划、基金的名称和编号（不超过150汉字）授权发明专利3(件)其它知识产权0(件)科技成果登记号项目起止时间起始：2008-01完成：2009-04推荐书版本：208二、项目简介主要技术内容、授权知识产权情况、技术指标、应用推广及取得的经济社会效益等（不超过1000汉字）1.项目主要技术内容：

产品是以去氢表雄酮为起始原料，经水解，生物发酵等反应合成三羟物。本项目在菌种筛选培养过程中，选用了以底物做诱导剂，配置斜面时，向培养基中加入的底物培养，增强了菌种活性，提高发酵能力95%以上；在发酵反应中，采用无菌水代替传统培养基，进行～%底物投料发酵反应，提高投料浓度，杜绝后期染菌问题，减少了副产物的产生，发酵生产周期由48h缩短为22h，提高收率达85%以上；在发酵后处理中，加入絮凝剂沉淀菌丝体，并用对环境相对友好的乙醇代替甲基异丁基甲酮进行萃取，简化萃取工艺，提高了资源利用效率，降低了成本，改善了生产环境。

2.授权知识产权情况：

授权专利1个：5β,6β环氧甾体化合物及其制备方法

受理专利2个：一种利用赤霉菌制备3β，7α，15α-三羟基雄甾-5-烯-17-酮的方法；一种利用亚麻刺盘孢霉制备7α，15α-二羟基去氢表雄酮的方法

科技查新1个：三羟物

发表论文1篇：屈螺酮关键中间体的合成研究

3.技术指标：

性状：白色或类白色结晶性粉末；熔点：192℃-205℃；HPLC（%）≥%；水分（%）≤%4.应用推广及取得的经济社会效益：三羟物主要用于生产屈螺酮，Q4，Q5，为其关键中间体。屈螺酮，Q4，Q5市场前景广阔则意味着三羟物市场前景巨大。在欧美国家，广大妇女将屈螺酮列为首选避孕药，屈螺酮产品的推广应用发展迅速。2008年开始至2014年，每年以40%以上的需求量在递增，国内潜在市场空间巨大，仅国内估测，每年是新增亿元的经济收入，其市场前景良好。本公司一直立足甾体激素医药中间体的生产与销售，自营业务发展迅速，同时，为了满足市场的需求，公司不断加强产业化的进程，完善质量体系，提高标准，保证产品质量。截止到目前，公司年产三羟物的产量为150吨，每年新增双烯需求量300多吨，现行双烯市场价格125万元每吨（价格变化浮动较大，最高时期达180万元每吨），已带动我国中西部地区双烯生产企业至少4亿元的销售。新增中西部黄姜35000多吨，按现行黄姜收购价格为3500元/吨计算，年产150吨三羟物将增加我国中西部地区黄姜种植户收入1亿元以上，社会效益显着。同时，年产150吨三羟物能为公司新增年销售收入为58000万元，新增税费5400元，产生利润16000万元。实现地方增收，加速仙居经济发展。三、主要发现、发明及技术创新点①立项背景

三羟物是创新双羟化发酵法生产屈螺酮全新关键中间体，双羟化发酵法生产三羟物关键技术突破，使半发酵法合成屈螺酮完全代替化学法全合成屈螺酮。合成工艺由全化学合成18步路线，缩短至14步反应。未来发展趋势，即采取新的生物体，进一步缩短屈螺酮合成路线至10步，甚至缩短至8步。

国际上，通过微生物发酵去氢表雄酮制得屈螺酮中间体三羟物，存在投料浓度较低、发酵能力低仅为80%左右、三羟物总收率低仅为%。发酵结束后处理过程中采用的丙酮提取产物，对环境影响较大，导致屈螺酮中间体三羟物生产成本非常高。

国内关于将去氢表雄酮发酵为三羟物的微生物合成研究较少，有研究表明亚麻刺盘孢可将去氢表雄酮发酵为三羟物，发酵完成后用乙酸乙酯萃取，加热减压浓缩得到粗品，然后粗品用4-甲基戊-2-酮溶解，溶解后加热减压浓缩结晶得到粗纯品，重结晶一次得到纯品，提取分离步骤繁琐，最后的总收率大约为%。

本公司经过多位微生物发酵研究人员不懈的努力，深入科学研究，获得高效稳定的目标菌株，研制出发酵菌种筛选诱导、微生物转化工艺及质量控制技术，创造了三羟物产品，将原始菌株驯化成高效的目标菌株。即菌种筛选过程中，采用底物诱导法，在培养基中加入适量的底物进行斜面培养，多次筛选适应底物能力强生长势态好的菌株作为目标菌株，进行扩大培养。此方法提高了菌种发酵能力，其发酵率为95%以上。发酵结束后，加入絮凝剂沉淀菌丝体，经过滤分离得到菌丝体和发酵液，菌丝体用乙醇萃取，发酵液经101树脂吸附，经乙醇洗脱，合并萃取洗脱液浓缩得粗品，精制，所得三羟物重量收率达到80%以上，本项目连续20批小试产品、连续10中试产品均达到国际先进水平，产品经过浙江省化工产品质量检验中心检验，所测项目均优于进口三羟物质量，企业技术处于国际领先水平，完全具备了产业化的条件。

本项目半发酵技术创新打破了国际上半发酵法制得屈螺酮的技术垄断地位。具有操作简单、环保、发酵率高、产品收率高等技术特点，解决了发酵制取三羟物的关键技术，大幅降低了屈螺酮的生产成本，使屈螺酮在国内规模化生产成为现实，填补国内空白。

②技术创新内容

创新点一：我公司选用底物诱导法，即以底物做诱导剂，配置斜面时，向培养基中加入的底物，进行表面培养，实验证明加入底物的浓度为%的比较理想。经过选育后，菌种的适应力很强，再进行复合处理，经过3～5次筛选，菌种外观由淡红色变成深红色，经过摇床试验，投料浓度，由低变高，经过中型生产，发酵率可达到95%以上。

创新点二：通过对双羟化发酵技术创新，研究开发出合成屈螺酮创新中间体三羟物，开创了一条采用三羟物合成屈螺酮的新方法

创新点三：在发酵反应中，采用无菌水代替营养培养基，进行投料反应，菌体直接消耗底物，完全节省营养培养基消耗，发酵时间由48h缩短至22h，杂菌因缺乏营养物质而不能生长，解决后期染菌问题。

创新点四：在发酵反应中，在底物水悬液中添加适量α-环糊精和吐温作为助溶剂，将发酵好的菌丝液，在无菌条件下，压入羟化罐中，进行底物投料，投料提高至%左右，收率高达80%以上。

创新点五：创新工艺为在发酵后处理中，加入适用絮凝剂沉淀，菌丝体过滤后用乙醇萃取，发酵液经树脂吸附后用乙醇洗脱，乙醇对三羟物的溶解度较大（约10倍），只需经3～4次萃取就能提尽体系中的三羟物，乙醇消耗小（单耗约为2），甲基异丁基甲酮市场价格约为乙醇价格3倍，萃取溶剂成本下降了约80%，较大地降低了生产成本，同时乙醇的毒性比甲基异丁基甲酮小，显着改善了生产环境。

③国内外同类技术的主要参数比较1.与国际上普遍采用半发酵法合成屈螺酮路线相比，缩短反应路线2步，同时，采用创新半发酵技术，通过三羟物合成屈螺酮，总收率提高了一倍，创新半发酵工艺环保，节能。名称化学全合成半发酵法本项目创新半发酵法工艺路线18步16步14步总收率%%12%环保能耗巨大，反应条件苛刻污染严重。发酵后提取分离采用的溶剂为丙酮，乙酸乙酯，污染严重。发酵后提取分离采用的溶剂为乙醇，环保。能耗/标煤1500吨1000吨800吨三废1400吨1200吨800吨产业化可行性公司自2000年至2004年，对此工艺进行研究开发，终以不适合产业化而放弃此工艺。国际上合成屈螺酮主要工艺路线。创新半发酵法通过三羟物制取屈螺酮，已具备各项产业化条件，国际上已着手研究此条工艺路线。?2.常规菌种培养方法是把菌种从冰冻管接入斜面，进行筛选目标菌，培养接入摇瓶，投入生产。菌种适应底物能力差，容易变异，发酵率最高为30～40%，不适合生物发酵工业化生产，本公司我公司选用底物诱导法，即以底物做诱导剂，配置斜面时，向培养基中加入的底物，进行表面培养。三种诱导方法菌种发酵率比较：诱导方法紫外照射亚硝酸剂和烷化剂底物诱导发酵率40%～50%50%～60%≥95%诱导前后菌种发酵率比较：菌种诱导前菌种底物诱导后菌种发酵率30%～40%≥95%3.在传统发酵反应中，需要加入一定量的营养培养基供微生物生长发育，增加了杂菌的生存几率，容易造成杂菌污染。本项目，采用无菌水代替营养培养基，进行投料反应，菌体直接消耗底物，完全节省营养培养基消耗，发酵时间由48h缩短至22h，杂菌因缺乏营养物质而不能生长，解决后期染菌问题。创新发酵培养方法与传统发酵培养方法对比表传统培养创新培养后期染菌问题有后期染菌杜绝后期染菌生产周期48h22h4.国际上Kieslich、Petzoldt分别描述了以辣椒刺盘孢、亚麻刺盘孢为菌种将去氢表雄酮发酵为三羟物的方法，两种方法底物的投料浓度低，只有1g/L，即%左右，所以发酵效率很低，工业生产的成本很高。传统工艺在发酵反应过程中，一般加入培养基进行%底物投料发酵反应，反应周期一般为48h，产品收率在75%以下。本项目在发酵反应中，在底物水悬液中添加适量α-环糊精和吐温作为助溶剂，将发酵好的菌丝液，在无菌条件下，压入羟化罐中，进行底物投料，投料提高至%左右，收率高达80%以上。创新发酵培养方法与传统发酵培养方法对比表传统培养创新培养投料浓度%%收率≤75%≥80%四、第三方评价评价结论、检测结果等（不超过1200汉字）2009年4月13日，台州市科学技术局在杭州组织召开了由浙江仙居君业药业有限公司完成的“高效甾体激素屈螺酮关键中间体——三羟物生物合成技术开发以产业化”科技成果评审会。与会专家听取了项目完成单位所作的工作，技术总结，科技查新，产品检测等报告，审查了相关资料，经讨论，形成评审意见如下：

一、提供评审的技术资料齐全，规范，符合评审要求。

二、该项目以去氢表雄酮为主要起始原料，采用发酵技术合成3β，7α，15α-三羟基-雄甾-5-烯-17-酮（简称三羟物），工艺路线合理可行，具有收率高，成本低，三废少等优点，其中在发酵和后处理上，筛选发酵菌种过程中采用诱导法，在配制斜面培养基时加入%%底物进行表面培养，发酵后处理萃取溶剂选用工业乙醇，以上研究内容和7α，15α-二羟基雄烯醇酮收率大于80%，均属国内首创。同时，在国内首次完成千公斤级工业生物转化试验，技术处国内领先水平。

三、产品经浙江省化工产品质量检验站有限公司检测，所测指标均符合Q/XJY11-2008的要求，经用户使用，反映良好，预期经济和社会效益显着。

四、企业生产设备齐全，检测手段先进，质量保证体系完善，并已通过ISO9001：2000质量管理体系论证和ISO14001/OHSAHS18001环境体系认证，“三废”治理符合要求，具备了批生产条件。

评审委员会同意通过科技成果评审。五、直接经济效益、推广应用情况和社会效益1、完成单位近三年直接经济效益（单位：万元）单位名称2014年2013年2012年销售收入利润税收销售收入利润税收销售收入利润新增税收1.浙江仙居君业药业有限公司3,7,3,合计3,7,3,

2非完成单位应用本项目技术情况应用单位名称起止时间单位联系人电话推广应用量(情况)销售收入(万元)税收(万元)3．社会效益和间接经济效益（不超过600汉字）截止到目前，公司年产三羟物的产量为150吨，每年新增双烯需求量300多吨，现行双烯市场价格125万元每吨（价格变化浮动较大，最高时期达180万元每吨），已带动我国中西部地区双烯生产企业至少4亿元的销售。新增中西部黄姜35000多吨，按现行黄姜收购价格为3500元/吨计算，年产150吨三羟物将增加我国中西部地区黄姜种植户收入1亿元以上，社会效益显着。同时，以年产150吨三羟物计算，公司新增年销售收入为58000万元，新增税费5400元，产生利润16000万元。实现地方增收，加速仙居经济发展。同时，通过双羟化发酵技术创新，采用创新产品三羟物合成屈螺酮工艺，较国际上采用的单羟化发酵路线缩短了2步工艺，较化学全合成工艺缩短了4步，微生物发酵率和产品总收率均显着提高（分别由75%提高到95%和6%提高至12%），吨产品（以最终产品屈螺酮计算，下同）能耗由1500吨标准煤降至800吨标准煤，三废量由1400吨降低至800吨，年减少废气排放量近20000立方米，大大减轻企业的"三废"处理压力，减轻环境污染，项目经济效益和社会效益显着。六、本项目曾获科技奖励情况获奖项目名称时间奖项名称奖励等级授奖部门（单位）β，7α，15α-三羟基-雄甾-5烯-17酮研发2011浙江省优秀工业新产品新技术三等奖浙江省经济和信息化委员会β，7α，15α-三羟基-雄甾-5烯-17酮生物合成2010工业新产品浙江省经济和信息化委员会本表所填科技奖励是指：1．省、自治区、直辖市政府和国务院有关部门、中国人民解放军设立的科技奖励；2．设区的各市人民政府设立的科技奖励。

七、项目第一完成人情况姓名张汝金身份证号332624出生年月1956-10出生地仙居民族汉族性别男政治面貌中共党员技术职称高级工程师行政职务董事长文化程度大学本科最高学位学士所学专业农机设计制造现从事专业医药化工毕业学校浙江大学毕业时间1982-01工作单位浙江仙居君业药业有限公司联系电话0566通讯地址浙江省仙居县河埠大桥头君业药业邮政编码317300电子信箱移动电话曾获科技奖励情况承担国家科技型中小企业技术创新基金项目；国家火炬计划项目；国家重大科技成果转化项目；省级工业新产品参加本项目起止时间起始：2008-01截止：2009-04对本项目主要学术、技术贡献（不超过300汉字）项目主要负责人，参与项目研发的整个过程，占其工作总量的60%。确定了以底物诱导法来进行培育菌种，同时，共同参与底物浓度的研究，最终确定了%为最佳浓度；在技术路线创新上，研究出双羟化发酵技术；掌握整体研发进度，研究讨论并最终确定项目的可行性。声明：本人严格按照《浙江省科学技术奖励办法》及相应规定，省科学技术厅对推荐工作的具体要求，如实提供了本推荐书及其相关材料，且不存在任何违反《中华人民共和国保守国家秘密法》和《科技成果保密规定》等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。推荐书中主要创新内容、列入计数的知识产权和发表的论文为本项目独有，且未在已获国家、省科技奖励项目或本年度其它推荐项目中使用。如有不符，本人愿意承担相关责任。签名：年月日项目第二完成人情况姓名尹金玉身份证号33038出生年月1966-06出生地仙居民族汉族性别男政治面貌中共党员技术职称工程师行政职务总工程师文化程度大学本科最高学位学士所学专业化学工程现从事专业医药化工毕业学校浙江大学毕业时间0001-01工作单位浙江仙居君业药业有限公司联系电话0312通讯地址浙江省仙居县城关河埠大桥头邮政编码317300电子信箱移动电话曾获科技奖励情况国家重点新产品计划；国家科技型中小企业技术创新基金项目；国家火炬计划项目；国家重大科技成果转化项目；国家重大科技专项；浙江省重大科技专项参加本项目起止时间起始：2008-01截止：2009-04对本项目主要学术、技术贡献（不超过300汉字）项目主要负责人，占其工作总量的70%。生物发酵过程中，确定最佳底物浓度，用乙醇代替甲基异丁基甲酮进行萃取，简化萃取工艺；在发酵反应中，采用无菌水代替营养培养基，进行投料反应，发酵时间由48h缩短至22h，缩短反应时间；在发酵反应中，在底物水悬液中添加适量α-环糊精和吐温作为助溶剂，将发酵好的菌丝液，在无菌条件下，压入羟化罐中，进行底物投料，投料提高至%左右，收率高达80%以上。声明：本人严格按照《浙江省科学技术奖励办法》及相应规定，省科学技术厅对推荐工作的具体要求，如实提供了本推荐书及其相关材料，且不存在任何违反《中华人民共和国保守国家秘密法》和《科技成果保密规定》等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。推荐书中主要创新内容、列入计数的知识产权和发表的论文为本项目独有，且未在已获国家、省科技奖励项目或本年度其它推荐项目中使用。如有不符，本人愿意承担相关责任。签名：年月日项目第三完成人情况姓名潘高峰身份证号53239出生年月1983-09出生地河北沧县民族汉族性别男政治面貌中共党员技术职称助理工程师行政职务研究员文化程度硕士研究生最高学位硕士所学专业化学工程现从事专业研发毕业学校南昌大学毕业时间0001-01工作单位浙江仙居君业药业有限公司联系电话0236通讯地址浙江省仙居县城关河埠大桥头邮政编码317300电子信箱移动电话曾获科技奖励情况参加本项目起止时间起始：2008-01截止：2009-04对本项目主要学术、技术贡献（不超过300汉字）合成研究员，参与项目技术创新路线的研究，从小试，中试到生产全程跟踪，辅助项目负责人进行项目的研究。占其工作总量的100%。声明：本人严格按照《浙江省科学技术奖励办法》及相应规定，省科学技术厅对推荐工作的具体要求，如实提供了本推荐书及其相关材料，且不存在任何违反《中华人民共和国保守国家秘密法》和《科技成果保密规定》等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。推荐书中主要创新内容、列入计数的知识产权和发表的论文为本项目独有，且未在已获国家、省科技奖励项目或本年度其它推荐项目中使用。如有不符，本人愿意承担相关责任。签名：年月日其他完成人情况排名姓名性别出生年月技术职称工作单位本人签名4谢圣男1982-04助理工程师浙江仙居君业药业有限公司5周建飞男1976-07助理工程师浙江仙居君业药业有限公司

八、项目第一完成单位情况单位名称浙江仙居君业药业有限公司单位性质民营企业传真法人代表张汝金联系电话0566移动电话联系人李生红联系电话0236移动电话通讯地址浙江省仙居县城关河埠大桥头电子信箱邮政编码317300对本项目科技创新和推广应用支撑作用情况（不超过300汉字）浙江仙居君业药业有限公司是一家专业从事甾体化合物研究开发、生产、销售服务于一体的国家高新技术企业，是甾体药物国家特色产业基地中的龙头骨干企业。建有国家企业技术中心，浙江省君业药业甾体激素药物研发中心，是浙江省技术创新优秀企业、银行信用等级为AAA级。公司每年对研发的投入占企业销售收入的%左右，研发人员达到60个且学历都在本科及以上，研发团队实力强大，引进了朱敦明为企业研究院院长，同时还引进了包括姚力，严兆华等博士为课题组组长，带领研发团队在工艺技术，产品不断创新。在销售方面，公司享有自营出口经营权，出口包括美国，西班牙等欧美国家，截止到目前，公司出口业务发展迅速，同时在国内各个城市都有销售网点，销售团队力量强大。声明：本单位严格按照《浙江省科学技术奖励办法》及相应规定，省科学技术厅对推荐工作的具体要求，如实提供了本推荐书及其相关材料，且不存在任何违反《中华人民共和国保守国家秘密法》和《科技成果保密规定》等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。推荐的项目主要创新内容、列入计数的知识产权和发表的论文为本项目独有，且