药物所研究生课件生物碱资料

一、生物碱结构测定中常用的化学方法1.C-N键裂解反应了解氮原子的结合状态（1）Hoffmann降解

季铵碱在碱性溶液中加热，产生裂解，脱水生成烯键和叔胺。第六节生物碱的结构测定

2022/12/211一、生物碱结构测定中常用的化学方法第六节生物碱的结构测定反应条件：分子中必须具备β-H；消除β-H。喹啉、吡啶、异喹啉(C=N)不发生Hoffmann降解。2022/12/212反应条件：分子中必须具备β-H；消除β-H。2022/12（2）Emde降解

不发生Hoffmann降解反应可用Emde降解。2022/12/213（2）Emde降解不发生Hoffmann降解反应可(3)VonBraun降解

三级胺与溴化氰反应，溴与碳原子结合，氰与氮原子结合，生成溴代烷和二取代氨基氰化物。2022/12/214C-N键直接断裂，无β-H也可反应。(3)VonBraun降解2022/12/194C-N键裂解方式：①在N-烷基取代基中体积小者易被取代裂除；②若C-N键中碳原子处于b、g-不饱和体系,如苄基或丙烯基中，则得到断裂该C-N键的产物；③若C-N键中碳原子处于苯环中,则多不反应；④若C-N键中碳原子处于交叉链结构中,则该C-N键不易反应;⑤立体效应影响。2022/12/2152其它反应脱氢发应、氧化反应、还原反应、沟通反应等。裂解方式：2022/12/1952其它反应脱氢发应、二、波谱分析在生物碱结构测定中的应用

异喹啉生物碱的波谱

(一)紫外光谱

1.简单异喹啉生物碱λmax~284nm(logε~3.59)2022/12/216二、波谱分析在生物碱结构测定中的应用异喹取代基的不同使最大吸收值稍有位移。ε值也有变化。如四氢异喹啉酮：λmax224，261，302nm(logε~4.41，3.78，3.77)2022/12/217取代基的不同使最大吸收值稍有位移。ε值也有变化。如四氢异喹啉2.

苄基异喹啉和双苄基异喹啉碱

λmax280~285nm(logε~3.5-4.1)，B环带有共轭双键，光谱变得比较复杂。

λ238(4.80)，297(3.86)，313~327（3.67）

2022/12/218λ282(logε~3.71)

2.苄基异喹啉和双苄基异喹啉碱λmax280~2853.具有四个环的异喹啉类生物碱

四环异喹啉碱：普托品，苯骈菲里啶，原小檗碱，粟碱，异粟碱，螺苄基异喹啉等。B、C环若没有芳化，λmax280~295nmB、C环双键的增加，向长波位移，有时出现多个吸收带。2022/12/2193.具有四个环的异喹啉类生物碱四环异喹啉碱：普托品，苯骈（1）普托品类λmax240nm（sh,不易看到），280~290nm（主吸收带）。分子中羰基与氮上未用电子对的跨环作用，使紫外光谱显示苯乙酮体系的吸收。2022/12/2110（1）普托品类λmax240nm（sh,不易看到），（2）苯骈菲里啶的白屈菜类碱~240nm（~3.8），~289nm（3.92）主吸收带。B、C环增加了共轭双键，主要吸收带向长波移动，出现多个吸收带，呈现扩展菲啶的紫外光谱（λmax250，295，346，450nm）。

2022/12/2111（2）苯骈菲里啶的白屈菜类碱~240nm（~3.8），~6~7个吸收带复杂,一系列吸收3个吸收带，λ228~232，278，311~322nm

2022/12/21126~7个吸收带复杂,一系列吸收3个吸收（3）原小檗碱类

①四氢原小檗碱类λmax282~289nm，230nm偶见肩峰。

2022/12/2113（3）原小檗碱类①四氢原小檗碱类λmax282~28②二氢原小檗碱类

λmax360~375nm当13-位上有-CH3取代或N-甲基季铵盐向短波移动。2022/12/2114②二氢原小檗碱类λmax36③原小檗碱季铵盐：三个吸收带

以黄连素为例，λmax269，347，426nm，并与测定溶剂及碱度有关。如9，10取代，紫外最小吸收在301~310nm；10，11取代最大吸收在301~310nm(sh)，向紫移，其紫外光谱有明显差别。2022/12/2115③原小檗碱季铵盐：三个吸收带以黄连素为例，λmax26④去氢原小檗碱类

9,10取代,主吸收在248~258nm,长波在460nm；10,11取代，主吸收在322~332nm，长波在390nm。2022/12/2116④去氢原小檗碱类9,10取代,主吸收在248~258（4）粟碱与异粟碱类

λmax287~295nm，在极性溶剂中显宽带，而在环己烷作溶剂时出现一组细微结构（284，288和294nm），对鉴别粟碱型生物碱有重要作用。

2022/12/2117（4）粟碱与异粟碱类λmax287~295nm，在极性溶（5）螺苄基异喹啉类

C-8，13取代基不同，紫外呈现不同的吸收。C-13不含与D环共轭的取代基，紫外呈二个吸收带，~235（3.94），288（3.74）nm。C-13为羰基时，紫外呈复杂的吸收光谱，出现多个峰203(4.60),237(4.31),263(4.05),295(3.66),355(3.51)nm。

2022/12/2118（5）螺苄基异喹啉类C-8，13取代基不同，紫外呈现不同的以上生物碱主要是属于四氢异喹啉环系，紫外光谱相似，下面有一些生物碱虽然也为四个环组成，但生色团不同，故紫外光谱也有不同。2022/12/2119以上生物碱主要是属于四氢异喹啉环系，紫外光谱相似，下面有一些（6）阿朴啡与原阿朴啡类UV由联苯体系生色团的电子跃迁引起，因此受取代基的空间位阻影响而不同。

1、2位多带含氧取代基，UV取决于D环的含氧取代。

2022/12/2120（6）阿朴啡与原阿朴啡类UV由联苯体系生色团的电子跃迁引起D环无取代：λmax270~275nm（~4.3），310~320nm（~3.5）。一取代：8或10位有取代：λmax270~275nm（~4.2），290~310nm（~3.5），260nm(sh)。

9-位:280~285，310nm，低波位吸收带向长波移动~10nm。二取代：10，11二个取代，因受空间位阻影响，使二苯环不在同一平面，紫外向短波移动，主要有三个吸收带λmax220~225（最强），268~276（较强）及302~310nm。9，10；或8，9二取代，均在λmax280~285nm及303~310nm，两个带几乎相等。2022/12/2121D环无取代：λmax270~275nm（~4.3），31氧化阿朴啡：

全部芳化，并带共轭羰基，UV向长波移动至可见，此类碱为黄色，有四组吸收带λmax240~250，270~280，300~320，380~450nm，酸性溶液使向长波移动，溶液变成红色。2022/12/2122氧化阿朴啡：2022/12/1922原阿朴啡类：四氢异喹啉及双烯环己酮二个生色体系构成，紫外由二个生色团加合而成，三个吸收带：λmax215，228~235，280~290nm，长波位大多由二个带组成。2022/12/2123原阿朴啡类：四氢异喹啉及双烯环己酮二个生色体系构成，紫外由二（7）苯酞异喹啉碱类

λmax209，235(sh)，291，309~310nm

四氢异喹啉和苯酞基两个生色团，但不共轭，有三个吸收带：2022/12/2124（7）苯酞异喹啉碱类λmax209，235(sh)（8）丽春定生物碱类

λmax230~240，285~290nm含亚甲二氧基的化合物短波带略高。2022/12/2125（8）丽春定生物碱类λmax230~240，285~29（9）枯拉灵类与苄基异喹啉碱相似

主带λmax285（3.64）nm，也有λmax226（4.40）nm吸收。

2022/12/2126（9）枯拉灵类与苄基异喹啉碱相似主带λmax285（34.五个环以上的异喹啉碱

λmax285nm包括吗啡烷类、部分吐根碱类及各种二聚体异喹啉生物碱。它们分子中生色团的分布情况，与异喹啉生色团是否共轭等对紫外呈现色带都有一定影响。

2022/12/21274.五个环以上的异喹啉碱λmax285nm包括吗啡（二）异喹啉生物碱的红外光谱

官能团的定性和与已知碱对照鉴定。3350-3310cm-1，2800-2700cm-1（-NH，

-NCH3）一组中等强度的峰；1600-1500cm-1（苯环）较强的峰。此外没有特征的吸收能断定结构特征。但某些区域的吸收，可作为判断个别异喹啉碱类的特征，有些特征可以判定分子的构型和构象。

2022/12/2128（二）异喹啉生物碱的红外光谱官能团的定性和与已知碱对照鉴1.普托品类

C=O，应～1700cm-1，但1650cm-1处，这是因为氮上未用电子对与C=O产生了跨环效应，使双键性加强，红外向短波移动。2022/12/21291.普托品类C=O，应～1700cm-1，但16502.苯酞类

五元环内酯特征吸收：～1745cm-1

处。

2022/12/21302.苯酞类五元环内酯特征吸收：～1745cm-1处。3.原阿朴啡

环状二烯酮特征吸收：～1656cm-1和1673cm-1（C=O）,1605、1650cm-1（C＝C）。

2022/12/21313.原阿朴啡环状二烯酮特征吸收：～1656cm-1和14.原小檗碱类

2700~2800cm-1处有一组小峰，通常两个以上特征峰，这种峰称Bohlman峰。B/C反式相连(14α-H)，红外靠短波一侧出现两个以上特征峰即Bohlman峰。

B/C顺式相连(14β-H)，则靠短波一侧为肩峰。2022/12/2132Bohlman峰:

N原子的邻位至少有二个直立键C-H与N的孤电子对成反式.4.原小檗碱类2700~2800cm-1处有一组小峰，有人研究了原小檗碱的Bohlman峰认为（a）C-1、C-13没取代，B/C反式占优势。（b）C-1没取代而C-13有取代，则C-13与C-14氢为顺式，B/C环以反式为主。（c）C-13、C-14氢互为反式，B/C环以顺式构象为主。

2022/12/2133有人研究了原小檗碱的Bohlman峰认为2022/12/1Bohlman峰：2786

cm-1

反式OH：3270

cm-1分子内氢键缔合2022/12/2134喹诺里西啶类Bohlman峰：2765

cm-1OH：3580

cm-1Bohlman峰：2786cm-1反式2022/12（三）异喹啉生物碱的质谱

异喹啉碱的质谱结合核磁共振等光谱对该类碱的结构研究是有重要意义的，不同种类异喹啉碱，质谱裂解规律不同。现将各类碱的裂解方式分述如下：2022/12/2135（三）异喹啉生物碱的质谱异喹啉碱的质谱结合核磁共振等光谱1.简单四氢异喹啉碱类

M+(很弱)2022/12/2136a(基峰)1.简单四氢异喹啉碱类M+(很弱)2022/12/1苄基裂解和C1-N

裂解的双重影响

裂解特征如下：（1）C-1位取代基易失去，产生强峰或基峰。（2）M+很弱，M-1离子很明显。有N-CH3取代时，B环发生RDA裂解，失-CH2=NCH3碎片，得M-43离子。C-1无取代也可获得M-43碎片。2022/12/2137苄基裂解和C1-N裂解的双重影响裂解特征如下：202.苄基四氢异喹啉类

2022/12/2138三甲氧基乌药碱的质谱裂解2.苄基四氢异喹啉类2022/12/1938三甲氧基乌药碱两个苄基裂解，C-N的裂解特征：M+很弱，M-1离子稍强于M+，a碎片是基峰，与c碎片为互补离子。离子a及c可判断A、B和C环取代基数目和性质，对结构测定有很大意义。由亚稳离子得知该碱首先是苄基裂解，生成含四氢异喹啉基峰离子a（m/z206）和一个弱的互补苄基离子c（m/z121）。a离子可继续裂解，先失去C6或C7任何一个甲基，得d1或d2（m/z191），所得奇数电子离子还继续失去一个氢原子，生成偶数电子离子e1或e2（m/z190）。离子e进一步失去-CO，得f1或f2

（m/z162），再失去-CH2O得离子g1或g2（m/z132）。离子c可失去甲醛得苄基离子（m/z91）。裂解特点：a和c碎片为互补离子，a碎片是基峰。B环的RDA裂解很少见到。2022/12/2139两个苄基裂解，C-N的裂解特征：2022/12/19393.双苄基异喹啉类

2022/12/2140（1）一个二苯基醚键型3.双苄基异喹啉类2022/12/1940（1）一个二苯2022/12/2141裂解方式:与苄基四氢异喹啉碱一样，是苄基或双苄基裂解；基峰是离子a1或a2，另一为接近基峰的次强峰。若两者的取代基有相同的质量数，则只有一个强峰。M+稳定性很差，其他裂解碎片如M-a1

或M-a2，a1–Me，a1-H-C=O等。由于醚键氧原子两侧不易裂解，故确定AB、CD、E和F环的取代基较困难，醚键的连接位置也不容易确定。

2022/12/1941裂解方式:(2)双二苯醚型

①头对头、尾对尾的双二苯醚型：2022/12/2142小檗胺的质谱裂解

(2)双二苯醚型①头对头、尾对尾的双二苯醚型：2022022/12/2143醚键连接位置不同，但属双苄基裂解，质谱中有以下碎片：M+

较强(丰度在10~100%)，M+-1(明显)；a3(单电荷分子离子失去E环和F环及取代基的离子)；a3-1，a3-15(a3-CH3)；a4(双电荷分子离子失去E、F环及取代基的离子)；a4-46（a4离子的两个甲氧基失去二甲醚得双电荷离子）；M-CD环，M-F环，M-E环；a2（AB环加取代基）；a2’（CD环加取代基）。

2022/12/1943醚键连接位置不同，但属②头对尾的双二苯醚型：

2022/12/2144②头对尾的双二苯醚型：2022/12/1944双苄基裂解把分子裂解为两部分，都可带正电荷。两部分有同样的取代基则只有一种质荷比的离子；两部分有不同的取代基得到两种质荷比的离子和增加一个氢原子的离子。后者丰度较强。这类生物碱的其他裂解不强。但当C-7或C-7'位有甲氧基，8位或邻位有醚键，可出现强的m/z204离子。

2022/12/2145双苄基裂解把分子裂解为两部分，都可带正电荷。2022/12（3）三二苯醚类

双苄基裂解，三个醚键大大抑制裂解，M+或M+-1很强，得到ABCD环的单电荷和双电荷离子a3和a4，a3-1离子，a3-CH3离子，未见到M-CD，M-E，M-F及含有AB或CD环的离子，因此与前两种双二苯醚双苄基异喹啉碱容易区分。2022/12/2146（3）三二苯醚类双苄基裂解，三个醚键大大抑制裂解，M+或M4.阿朴啡碱类

M+和M-1离子较强。有M-1，M-CH3，M-17，M-31,或M-1-30等碎片峰。特征离子M-29或M-43，它们是B环经RDA裂解失去HN=CH2或CH3N=CH2。由此可判断氮原子上有无取代基。但这种离子往往不强。2022/12/21474.阿朴啡碱类M+和M-1离子较强。2022/12/19

M-15，M-30（CH2O），M-43（CO+CH3），M-58（CH2O+CO）和M-73（CH2O+CO+CH3），及M-CO碎片。这类碱不进行RDA裂解，故M-43不是-H2C＝NCH3碎片，未见M-1的离子。

2022/12/2148去氢阿朴啡（C环带双键）：裂解是失去甲基或甲醛等一般功能基。胺乙基啡类是B环开裂，裂解是苄基或-裂解，得小质量的胺碎片（基峰）和大质量失去胺碎片的互补离子。酮式阿朴啡M-15，M-30（CH2O），M5.四氢原小檗碱类

49M+（强）和M-1（稍弱），C环经RDA裂解产生的离子a、b、c和d离子，C环的RDA裂解把分子分为两部分（a，c），它们的强度可判断A环和D环上取代基的性质和数目。

D环OR3

、OR4为-OCH3时，c碎片为基峰，无c-1碎片。

D环OR3、OR4为OH，OCH3时，a碎片为基峰。

D环上有二个OCH3时，d离子及M-OCH3离子均较强。

5.四氢原小檗碱类49M+（强）和M-1（稍弱），6.

普托品碱类

裂解方式与四氢原小檗碱类相似2022/12/2150基峰是离子c，a碎片不是主要离子。分子离子可裂解成互补离子b和d。6.普托品碱类裂解方式与四氢原小檗碱类相似2022/12022/12/2151D环9-OH，基峰a'离子，可能在形成a'离子时发生氢的转移，根据上述其它离子又可判断A，D环取代基的性质和数目。

2022/12/1951D环9-OH，基峰a'离子，可能在形7.苯酞异喹啉碱类

C1-C9键是A环和D环的苄基β位和C-N键的α位，生成a和b互补离子，离子a为基峰，M+非常极弱。

2022/12/21527.苯酞异喹啉碱类C1-C9键是A环和D环的苄基β位和C8.原阿朴啡类

M+为基峰，M-1很强，均有M-29的离子（M+-1-28）；另外由B环经RDA裂解：R=H时为M-29，R=CH3时是M-43。2022/12/2153斯特法林和原荷叶碱的质谱主要离子裂解

8.原阿朴啡类M+为基峰，M-1很强，均有M-29的离（四）核磁共振谱

2022/12/2154（四）核磁共振谱2022/12/19541.简单的四氢异喹啉

（1）氢谱

H-1：δ4.2~4.4；H-4：δ2.8~3.1；C-8没有取代，H2-1两个质子以单峰出现；C-8有取代，H2-1为AB系统，δ4.3。H-1，H-3：在N原子两边，δH-1H-3；

H-1为苯环的α位，H-3δ3.2附近，芳环H：δ6.5~7.5；

-OCH3：s，δ~3.8。2022/12/21551.简单的四氢异喹啉2022/12/1955（2）碳谱：δC-1C-3，因为C-1为苯环的位。

2022/12/2156（2）碳谱：2022/12/19562.苄基四氢异喹啉碱

氮原子有取代（A环与C环处于分子的同侧）：H-7，H-8的化学位移受C环-苯环屏蔽效应，H-7，H-8的化学位移或C-7上取代基的化学位移向高场；氮原子无取代（A环与C环处于分子的异侧）：H-7，H-8的化学位移影响不大。

2022/12/21572.苄基四氢异喹啉碱氮原子有取代（A环与C环处于分子的同2022/12/21582022/12/19583.原小檗碱类

NOE：定取代基位置。判断C-1和C-4是否有取代时，照射H-14和H-5，观察其NOE效应，以与D环的取代基区别。

B/C环构象：1H谱看δH-8值：当H-8的两个氢化学位移值相差较大时（δ3.49，4.19左右），B/C环以反式稠合；相差较小（δ3.97，4.14）为顺式稠合。2022/12/21593.原小檗碱类NOE：定取代基位置。判断C-1和C-4是否13C谱C-6δ值：判断B/C环稠合方式C-1位有-OCH3取代时，高场，一般δ48.3，则B/C环为顺式稠合。C-1无取代时，δ~51.3，B/C环为反式稠合。2022/12/216013C谱C-6δ值：判断B/C环稠合方式2022/12/14.阿朴啡类

氢谱对取代基的定位有较大的意义。

2022/12/21614.阿朴啡类氢谱对取代基的定位有较大的意义。2022/

H-11的δ值：1，2位为-OCH3或-OH取代时,δ7.80~8.21。

1，2位为-OCH2O-取代时，δ7.47~7.86；取代基为-OCH2O-时：取代位置在C-1，C-2位时，亚甲基上的两个氢的偶合常数J值：J4~12Hz；在C-2，C-3位，J<2~4Hz；在C-9，C-10位单峰；在10，11位,J=8Hz。取代基为OCH3时δ值：在C-1位时，OCH3

δ3.4-3.7；在C-11位δ3.6~3.8；在C-2，C-9或C-10位时δ3.8-3.9（低场）。

2022/12/2162H-11的δ值：2022/12/19625.苯酞异喹啉碱类

通常H-1：δ4.0~，H-9：δ5.0~，d，J=3.4~4.2Hz。C=O：δ167左右。利用1H-NMR解决复杂的构象问题：

1-9键是单键相连，这类化合物有较复杂的构象，Shamma等应用200MHz1H-NMR结合NOE技术对这类碱的构象进行分析。

2022/12/21635.苯酞异喹啉碱类通常H-1：δ4.0~，H-9：δ赤式（1，9位氢在同侧）：去甲基或N-CH3苯酞异喹啉碱，它们的构象都属于1A型。苏式（1，9位氢在异侧）：去甲基苯酞异喹啉构象为2A型，N-甲基苯酞异喹啉构象为4A型。判断构象主要根据：H-2'和3'-OMe的δ值，H-1,H-8和H-9的NOE增益变化。2022/12/2164赤式（1，9位氢在同侧）：去甲基或N-CH3苯酞异喹啉碱，它1A式构象（赤式）：

D环处在A环上方，H-2'、C-3'-OMe受A环屏蔽作用。H-2'、C-3'-OMe：δ5.78和3.60。NOE：照H-8和H-1,H-9增益;照H-9和H-1,H-8增益。2022/12/21651A式构象（赤式）：D环处在A环上方，H-2'、C-3'2A式构象（苏式）：

C环与D环不在A环上方，H-9与H-8接近。

H-2'：δ7.02，3'-OMe：δ3.93NOE：照射H-8，H-9增益，而H-1不增益。2022/12/21662A式构象（苏式）：

C环与D环不在A环上方，H-9与4A式构象（苏式）：

苯酞环羰基接近A环,H-2'和3'-OMe离A环较远。

H-2'：δ7.15，3'-OMe:δ3.93NOE：照H-9时H-1与H-8没有NOE效应，说明H-1与H-8接近，照N-CH3时H-2'有NOE效应。2022/12/21674A式构象（苏式）：H-2'：δ7.15，3'-OMe（五）绝对构型测定

异喹啉生物碱分子中带有不对称碳原子或不对称因素时,当确定平面结构式以后，还须对它们的构型及绝对构型加以阐述。经典的方法：化学氧化、还原、降解等方法，将最终产物与绝对构型已知化合物比较，从而推断化合物的绝对构型。圆二色谱（CD）和旋光光谱（ORD）：根据曲线的变化与已知绝对构型化合物的圆二色谱或旋光光谱曲线进行比较而确定化合物的绝对构型。它们的优点用量小，样品还可回收。X衍射也是测定结构和绝对构型的好方法。

2022/12/2168（五）绝对构型测定异喹啉生物碱分子中带有不对称碳原子或不对

Corrdi和Hardegger报道：(-)N-norlaudanosine经氧化以后,获得已知构型的酸,由此可推断出N-norlaudanosine的绝对构型。2022/12/2169Corrdi和Hardegger报道：2022/12/

其他的四氢异喹啉生物碱绝对构型测定也是利用各种反应,最终直接或间接的与(-)N-norlaudanosine或其衍生物进行比较而确定绝对构型的。

2022/12/2170其他的四氢异喹啉生物碱绝对构型测定也是利用各种反应,最终直ORD和CD谱：

ORD谱：D系：200-225nm后尾部往上,为R构型；

L系：后尾部往下,为S构型。2022/12/2171ORD和CD谱：ORD谱：D系：200-225nm后尾CD谱:cotton效应270-290nm和240-255nmD系示负cotton效应;L系示正cotton效应。四氢苄基异喹啉的季铵碱,曲线变化不大。在比较ORD和CD曲线时，必须注意取代基尽可能的相似。

2022/12/2172CD谱:cotton效应270-290nm和240-25参考文献

1.方起程主编.天然药物化学研究北京：中国协和医科大学出版社，2006，284。2.

吴立军主编.天然药物化学.第4版.北京：人民卫生出版社，2004，352。3.匡海学主编.中药化学.第二版.北京：中国中医药出版社，2003，313。4.PaulMDewick.MedicinalNaturalProducts：ABiosyntheticApproach.SecondEdition，London：JohnWiley&SonsLtd，2002，291.5.王锋鹏主编.天然产物化学丛书-生物碱化学.北京：化学工业出版社，2008。6.黄量等编.紫外光谱在有机化学中应用.下册，北京：科学出版社，2000.7.谢晶曦等编著.红外光谱在有机化学和药物化学中的应用.修订版.北京:科学出版社，2001，367。8.丛浦珠，李笋玉编著.天然有机质谱学.北京：中国医药科技出版社，2003，225。9.龚运淮编著.

天然产物核磁共振碳谱分析.昆明：云南科学技术出版社，2006。10.于德泉，杨峻山.

分析化学手册.第二版.第七分册.北京：化学工业出版社，1999，208，661。11.徐任生：天然产物化学（1993，2004）

2022/12/2173参考文献1.方起程主编.天然药物化学研究人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。人有了知识，就会具备各种分析能力，药物所研究生课件生物碱资料一、生物碱结构测定中常用的化学方法1.C-N键裂解反应了解氮原子的结合状态（1）Hoffmann降解

季铵碱在碱性溶液中加热，产生裂解，脱水生成烯键和叔胺。第六节生物碱的结构测定

2022/12/2176一、生物碱结构测定中常用的化学方法第六节生物碱的结构测定反应条件：分子中必须具备β-H；消除β-H。喹啉、吡啶、异喹啉(C=N)不发生Hoffmann降解。2022/12/2177反应条件：分子中必须具备β-H；消除β-H。2022/12（2）Emde降解

不发生Hoffmann降解反应可用Emde降解。2022/12/2178（2）Emde降解不发生Hoffmann降解反应可(3)VonBraun降解

三级胺与溴化氰反应，溴与碳原子结合，氰与氮原子结合，生成溴代烷和二取代氨基氰化物。2022/12/2179C-N键直接断裂，无β-H也可反应。(3)VonBraun降解2022/12/194C-N键裂解方式：①在N-烷基取代基中体积小者易被取代裂除；②若C-N键中碳原子处于b、g-不饱和体系,如苄基或丙烯基中，则得到断裂该C-N键的产物；③若C-N键中碳原子处于苯环中,则多不反应；④若C-N键中碳原子处于交叉链结构中,则该C-N键不易反应;⑤立体效应影响。2022/12/21802其它反应脱氢发应、氧化反应、还原反应、沟通反应等。裂解方式：2022/12/1952其它反应脱氢发应、二、波谱分析在生物碱结构测定中的应用

异喹啉生物碱的波谱

(一)紫外光谱

1.简单异喹啉生物碱λmax~284nm(logε~3.59)2022/12/2181二、波谱分析在生物碱结构测定中的应用异喹取代基的不同使最大吸收值稍有位移。ε值也有变化。如四氢异喹啉酮：λmax224，261，302nm(logε~4.41，3.78，3.77)2022/12/2182取代基的不同使最大吸收值稍有位移。ε值也有变化。如四氢异喹啉2.

苄基异喹啉和双苄基异喹啉碱

λmax280~285nm(logε~3.5-4.1)，B环带有共轭双键，光谱变得比较复杂。

λ238(4.80)，297(3.86)，313~327（3.67）

2022/12/2183λ282(logε~3.71)

2.苄基异喹啉和双苄基异喹啉碱λmax280~2853.具有四个环的异喹啉类生物碱

四环异喹啉碱：普托品，苯骈菲里啶，原小檗碱，粟碱，异粟碱，螺苄基异喹啉等。B、C环若没有芳化，λmax280~295nmB、C环双键的增加，向长波位移，有时出现多个吸收带。2022/12/21843.具有四个环的异喹啉类生物碱四环异喹啉碱：普托品，苯骈（1）普托品类λmax240nm（sh,不易看到），280~290nm（主吸收带）。分子中羰基与氮上未用电子对的跨环作用，使紫外光谱显示苯乙酮体系的吸收。2022/12/2185（1）普托品类λmax240nm（sh,不易看到），（2）苯骈菲里啶的白屈菜类碱~240nm（~3.8），~289nm（3.92）主吸收带。B、C环增加了共轭双键，主要吸收带向长波移动，出现多个吸收带，呈现扩展菲啶的紫外光谱（λmax250，295，346，450nm）。

2022/12/2186（2）苯骈菲里啶的白屈菜类碱~240nm（~3.8），~6~7个吸收带复杂,一系列吸收3个吸收带，λ228~232，278，311~322nm

2022/12/21876~7个吸收带复杂,一系列吸收3个吸收（3）原小檗碱类

①四氢原小檗碱类λmax282~289nm，230nm偶见肩峰。

2022/12/2188（3）原小檗碱类①四氢原小檗碱类λmax282~28②二氢原小檗碱类

λmax360~375nm当13-位上有-CH3取代或N-甲基季铵盐向短波移动。2022/12/2189②二氢原小檗碱类λmax36③原小檗碱季铵盐：三个吸收带

以黄连素为例，λmax269，347，426nm，并与测定溶剂及碱度有关。如9，10取代，紫外最小吸收在301~310nm；10，11取代最大吸收在301~310nm(sh)，向紫移，其紫外光谱有明显差别。2022/12/2190③原小檗碱季铵盐：三个吸收带以黄连素为例，λmax26④去氢原小檗碱类

9,10取代,主吸收在248~258nm,长波在460nm；10,11取代，主吸收在322~332nm，长波在390nm。2022/12/2191④去氢原小檗碱类9,10取代,主吸收在248~258（4）粟碱与异粟碱类

λmax287~295nm，在极性溶剂中显宽带，而在环己烷作溶剂时出现一组细微结构（284，288和294nm），对鉴别粟碱型生物碱有重要作用。

2022/12/2192（4）粟碱与异粟碱类λmax287~295nm，在极性溶（5）螺苄基异喹啉类

C-8，13取代基不同，紫外呈现不同的吸收。C-13不含与D环共轭的取代基，紫外呈二个吸收带，~235（3.94），288（3.74）nm。C-13为羰基时，紫外呈复杂的吸收光谱，出现多个峰203(4.60),237(4.31),263(4.05),295(3.66),355(3.51)nm。

2022/12/2193（5）螺苄基异喹啉类C-8，13取代基不同，紫外呈现不同的以上生物碱主要是属于四氢异喹啉环系，紫外光谱相似，下面有一些生物碱虽然也为四个环组成，但生色团不同，故紫外光谱也有不同。2022/12/2194以上生物碱主要是属于四氢异喹啉环系，紫外光谱相似，下面有一些（6）阿朴啡与原阿朴啡类UV由联苯体系生色团的电子跃迁引起，因此受取代基的空间位阻影响而不同。

1、2位多带含氧取代基，UV取决于D环的含氧取代。

2022/12/2195（6）阿朴啡与原阿朴啡类UV由联苯体系生色团的电子跃迁引起D环无取代：λmax270~275nm（~4.3），310~320nm（~3.5）。一取代：8或10位有取代：λmax270~275nm（~4.2），290~310nm（~3.5），260nm(sh)。

9-位:280~285，310nm，低波位吸收带向长波移动~10nm。二取代：10，11二个取代，因受空间位阻影响，使二苯环不在同一平面，紫外向短波移动，主要有三个吸收带λmax220~225（最强），268~276（较强）及302~310nm。9，10；或8，9二取代，均在λmax280~285nm及303~310nm，两个带几乎相等。2022/12/2196D环无取代：λmax270~275nm（~4.3），31氧化阿朴啡：

全部芳化，并带共轭羰基，UV向长波移动至可见，此类碱为黄色，有四组吸收带λmax240~250，270~280，300~320，380~450nm，酸性溶液使向长波移动，溶液变成红色。2022/12/2197氧化阿朴啡：2022/12/1922原阿朴啡类：四氢异喹啉及双烯环己酮二个生色体系构成，紫外由二个生色团加合而成，三个吸收带：λmax215，228~235，280~290nm，长波位大多由二个带组成。2022/12/2198原阿朴啡类：四氢异喹啉及双烯环己酮二个生色体系构成，紫外由二（7）苯酞异喹啉碱类

λmax209，235(sh)，291，309~310nm

四氢异喹啉和苯酞基两个生色团，但不共轭，有三个吸收带：2022/12/2199（7）苯酞异喹啉碱类λmax209，235(sh)（8）丽春定生物碱类

λmax230~240，285~290nm含亚甲二氧基的化合物短波带略高。2022/12/21100（8）丽春定生物碱类λmax230~240，285~29（9）枯拉灵类与苄基异喹啉碱相似

主带λmax285（3.64）nm，也有λmax226（4.40）nm吸收。

2022/12/21101（9）枯拉灵类与苄基异喹啉碱相似主带λmax285（34.五个环以上的异喹啉碱

λmax285nm包括吗啡烷类、部分吐根碱类及各种二聚体异喹啉生物碱。它们分子中生色团的分布情况，与异喹啉生色团是否共轭等对紫外呈现色带都有一定影响。

2022/12/211024.五个环以上的异喹啉碱λmax285nm包括吗啡（二）异喹啉生物碱的红外光谱

官能团的定性和与已知碱对照鉴定。3350-3310cm-1，2800-2700cm-1（-NH，

-NCH3）一组中等强度的峰；1600-1500cm-1（苯环）较强的峰。此外没有特征的吸收能断定结构特征。但某些区域的吸收，可作为判断个别异喹啉碱类的特征，有些特征可以判定分子的构型和构象。

2022/12/21103（二）异喹啉生物碱的红外光谱官能团的定性和与已知碱对照鉴1.普托品类

C=O，应～1700cm-1，但1650cm-1处，这是因为氮上未用电子对与C=O产生了跨环效应，使双键性加强，红外向短波移动。2022/12/211041.普托品类C=O，应～1700cm-1，但16502.苯酞类

五元环内酯特征吸收：～1745cm-1

处。

2022/12/211052.苯酞类五元环内酯特征吸收：～1745cm-1处。3.原阿朴啡

环状二烯酮特征吸收：～1656cm-1和1673cm-1（C=O）,1605、1650cm-1（C＝C）。

2022/12/211063.原阿朴啡环状二烯酮特征吸收：～1656cm-1和14.原小檗碱类

2700~2800cm-1处有一组小峰，通常两个以上特征峰，这种峰称Bohlman峰。B/C反式相连(14α-H)，红外靠短波一侧出现两个以上特征峰即Bohlman峰。

B/C顺式相连(14β-H)，则靠短波一侧为肩峰。2022/12/21107Bohlman峰:

N原子的邻位至少有二个直立键C-H与N的孤电子对成反式.4.原小檗碱类2700~2800cm-1处有一组小峰，有人研究了原小檗碱的Bohlman峰认为（a）C-1、C-13没取代，B/C反式占优势。（b）C-1没取代而C-13有取代，则C-13与C-14氢为顺式，B/C环以反式为主。（c）C-13、C-14氢互为反式，B/C环以顺式构象为主。

2022/12/21108有人研究了原小檗碱的Bohlman峰认为2022/12/1Bohlman峰：2786

cm-1

反式OH：3270

cm-1分子内氢键缔合2022/12/21109喹诺里西啶类Bohlman峰：2765

cm-1OH：3580

cm-1Bohlman峰：2786cm-1反式2022/12（三）异喹啉生物碱的质谱

异喹啉碱的质谱结合核磁共振等光谱对该类碱的结构研究是有重要意义的，不同种类异喹啉碱，质谱裂解规律不同。现将各类碱的裂解方式分述如下：2022/12/21110（三）异喹啉生物碱的质谱异喹啉碱的质谱结合核磁共振等光谱1.简单四氢异喹啉碱类

M+(很弱)2022/12/21111a(基峰)1.简单四氢异喹啉碱类M+(很弱)2022/12/1苄基裂解和C1-N

裂解的双重影响

裂解特征如下：（1）C-1位取代基易失去，产生强峰或基峰。（2）M+很弱，M-1离子很明显。有N-CH3取代时，B环发生RDA裂解，失-CH2=NCH3碎片，得M-43离子。C-1无取代也可获得M-43碎片。2022/12/21112苄基裂解和C1-N裂解的双重影响裂解特征如下：202.苄基四氢异喹啉类

2022/12/21113三甲氧基乌药碱的质谱裂解2.苄基四氢异喹啉类2022/12/1938三甲氧基乌药碱两个苄基裂解，C-N的裂解特征：M+很弱，M-1离子稍强于M+，a碎片是基峰，与c碎片为互补离子。离子a及c可判断A、B和C环取代基数目和性质，对结构测定有很大意义。由亚稳离子得知该碱首先是苄基裂解，生成含四氢异喹啉基峰离子a（m/z206）和一个弱的互补苄基离子c（m/z121）。a离子可继续裂解，先失去C6或C7任何一个甲基，得d1或d2（m/z191），所得奇数电子离子还继续失去一个氢原子，生成偶数电子离子e1或e2（m/z190）。离子e进一步失去-CO，得f1或f2

（m/z162），再失去-CH2O得离子g1或g2（m/z132）。离子c可失去甲醛得苄基离子（m/z91）。裂解特点：a和c碎片为互补离子，a碎片是基峰。B环的RDA裂解很少见到。2022/12/21114两个苄基裂解，C-N的裂解特征：2022/12/19393.双苄基异喹啉类

2022/12/21115（1）一个二苯基醚键型3.双苄基异喹啉类2022/12/1940（1）一个二苯2022/12/21116裂解方式:与苄基四氢异喹啉碱一样，是苄基或双苄基裂解；基峰是离子a1或a2，另一为接近基峰的次强峰。若两者的取代基有相同的质量数，则只有一个强峰。M+稳定性很差，其他裂解碎片如M-a1

或M-a2，a1–Me，a1-H-C=O等。由于醚键氧原子两侧不易裂解，故确定AB、CD、E和F环的取代基较困难，醚键的连接位置也不容易确定。

2022/12/1941裂解方式:(2)双二苯醚型

①头对头、尾对尾的双二苯醚型：2022/12/21117小檗胺的质谱裂解

(2)双二苯醚型①头对头、尾对尾的双二苯醚型：2022022/12/21118醚键连接位置不同，但属双苄基裂解，质谱中有以下碎片：M+

较强(丰度在10~100%)，M+-1(明显)；a3(单电荷分子离子失去E环和F环及取代基的离子)；a3-1，a3-15(a3-CH3)；a4(双电荷分子离子失去E、F环及取代基的离子)；a4-46（a4离子的两个甲氧基失去二甲醚得双电荷离子）；M-CD环，M-F环，M-E环；a2（AB环加取代基）；a2’（CD环加取代基）。

2022/12/1943醚键连接位置不同，但属②头对尾的双二苯醚型：

2022/12/21119②头对尾的双二苯醚型：2022/12/1944双苄基裂解把分子裂解为两部分，都可带正电荷。两部分有同样的取代基则只有一种质荷比的离子；两部分有不同的取代基得到两种质荷比的离子和增加一个氢原子的离子。后者丰度较强。这类生物碱的其他裂解不强。但当C-7或C-7'位有甲氧基，8位或邻位有醚键，可出现强的m/z204离子。

2022/12/21120双苄基裂解把分子裂解为两部分，都可带正电荷。2022/12（3）三二苯醚类

双苄基裂解，三个醚键大大抑制裂解，M+或M+-1很强，得到ABCD环的单电荷和双电荷离子a3和a4，a3-1离子，a3-CH3离子，未见到M-CD，M-E，M-F及含有AB或CD环的离子，因此与前两种双二苯醚双苄基异喹啉碱容易区分。2022/12/21121（3）三二苯醚类双苄基裂解，三个醚键大大抑制裂解，M+或M4.阿朴啡碱类

M+和M-1离子较强。有M-1，M-CH3，M-17，M-31,或M-1-30等碎片峰。特征离子M-29或M-43，它们是B环经RDA裂解失去HN=CH2或CH3N=CH2。由此可判断氮原子上有无取代基。但这种离子往往不强。2022/12/211224.阿朴啡碱类M+和M-1离子较强。2022/12/19

M-15，M-30（CH2O），M-43（CO+CH3），M-58（CH2O+CO）和M-73（CH2O+CO+CH3），及M-CO碎片。这类碱不进行RDA裂解，故M-43不是-H2C＝NCH3碎片，未见M-1的离子。

2022/12/21123去氢阿朴啡（C环带双键）：裂解是失去甲基或甲醛等一般功能基。胺乙基啡类是B环开裂，裂解是苄基或-裂解，得小质量的胺碎片（基峰）和大质量失去胺碎片的互补离子。酮式阿朴啡M-15，M-30（CH2O），M5.四氢原小檗碱类

124M+（强）和M-1（稍弱），C环经RDA裂解产生的离子a、b、c和d离子，C环的RDA裂解把分子分为两部分（a，c），它们的强度可判断A环和D环上取代基的性质和数目。

D环OR3

、OR4为-OCH3时，c碎片为基峰，无c-1碎片。

D环OR3、OR4为OH，OCH3时，a碎片为基峰。

D环上有二个OCH3时，d离子及M-OCH3离子均较强。

5.四氢原小檗碱类49M+（强）和M-1（稍弱），6.

普托品碱类

裂解方式与四氢原小檗碱类相似2022/12/21125基峰是离子c，a碎片不是主要离子。分子离子可裂解成互补离子b和d。6.普托品碱类裂解方式与四氢原小檗碱类相似2022/12022/12/21126D环9-OH，基峰a'离子，可能在形成a'离子时发生氢的转移，根据上述其它离子又可判断A，D环取代基的性质和数目。

2022/12/1951D环9-OH，基峰a'离子，可能在形7.苯酞异喹啉碱类

C1-C9键是A环和D环的苄基β位和C-N键的α位，生成a和b互补离子，离子a为基峰，M+非常极弱。

2022/12/211277.苯酞异喹啉碱类C1-C9键是A环和D环的苄基β位和C8.原阿朴啡类

M+为基峰，M-1很强，均有M-29的离子（M+-1-28）；另外由B环经RDA裂解：R=H时为M-29，R=CH3时是M-43。2022/12/21128斯特法林和原荷叶碱的质谱主要离子裂解

8.原阿朴啡类M+为基峰，M-1很强，均有M-29的离（四）核磁共振谱

2022/12/21129（四）核磁共振谱2022/12/19541.简单的四氢异喹啉

（1）氢谱

H-1：δ4.2~4.4；H-4：δ2.8~3.1；C-8没有取代，H2-1两个质子以单峰出现；C-8有取代，H2-1为AB系统，δ4.3。H-1，H-3：在N原子两边，δH-1H-3；

H-1为苯环的α位，H-3δ3.2附近，芳环H：δ6.5~7.5；

-OCH3：s，δ~3.8。2022/12/211301.简单的四氢异喹啉2022/12/1955（2）碳谱：δC-1C-3，因为C-1为苯环的位。

2022/12/21131（2）碳谱：2022/12/19562.苄基四氢异喹啉碱

氮原子有取代（A环与C环处于分子的同侧）：H-7，H-8的化学位移受C环-苯环屏蔽效应，H-7，H-8的化学位移或C-7上取代基的化学位移向高场；氮原子无取代（A环与C环处于分子的异侧）：H-7，H-8的化学位移影响不大。

2022/12/211322.苄基四氢异喹啉碱氮原子有取代（A环与C环处于分子的同2022/12/211332022/12/19583.原小檗碱类

NOE：定取代基位置。判断C-1和C-4是否有取代时，照射H-14和H-5，观察其NOE效应，以与D环的取代基区别。

B/C环构象：1H谱看δH-8值：当H-8的两个氢化学位移值相差较大时（δ3.49，4.19左右），B/C环以反式稠合；相差较小（δ3.97，4.14）为顺式稠合。2022/12/211343.原小檗碱类NOE：定取代基位置。判断C-1和C-4是否13C谱C-6δ值：判断B/C环稠合方式C-1位有-OCH3取代时，高场，一般δ48.3，则B/C环为顺式稠合。C-1无取代时，δ~51.3，B/C环为反式稠合。2022/12/2113513C谱C-6δ值：判断B/C环稠合方式2022/12/14.阿朴啡类

氢谱对取代基的定位有较大的意义。

2022/12/211364.阿朴啡类氢谱对取代基的定位有较大的意义。2022/

H-11的δ值：1，2位为-OCH3或-OH取代时,δ7.80~8.21。

1，2位为-OCH2O-取代时，δ7.47~7.86；取代基为-OCH2O-时：取代位置在C-1，C-2位时，亚甲基上的两个氢的偶合常数J值：J4~12Hz；在C-2，C-3位，J<2~4Hz；在C-9，C-10位单峰；在10，11位,J=8Hz。取代基为OCH3时δ值：在C-1位时，OCH3

δ3.4-3.7；在C-11位δ3.6~3.8；在C-2，C-9或C-10位时δ3.8-3.9（低场）。

2022/12/21137H-11的δ值：2022/12/19625.苯酞异喹啉碱类

通常H-1：δ4.0~，H-9：δ5.0~，d，J=3.4~4.2Hz。C=O：δ167左右。利用1H-NMR解决复杂的构象问题：

1-9键是单键相连，这类化合物有较复杂的构象，Shamma等应用200MHz1H-NMR结合NOE技术对这类碱的构象进行分