基因检测与糖尿病

关于基因检测与糖尿病第一页，共七十三页，2022年，8月28日2WHO:控制糖尿病,刻不容缓糖尿病(T2D)是四大非传染病之一,是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因;全球每9秒钟就有1人死于糖尿病,每年约死亡400万人,失明约1500万人;使心脏病与脑卒中增加3~4倍(US,CDC2007);仅2010年全球为此支出3,780亿美元,占全球支出的12%!

钱荣立中国糖尿病杂志2010;18:881~882━2010联合国糖尿病日;中国蓝光行动第二页，共七十三页，2022年，8月28日3糖尿病严重威胁人类健康

Source:WHOandIDF

流行性日益加剧……20002030死亡3+million截肢1+million肾衰500,000+失明300,000+医疗开支

USD156+billion糖尿病每年给全球带来的巨大损失全球糖尿病患者（百万）第三页，共七十三页，2022年，8月28日4中国糖尿病患者居全球之首“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”

中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全球平均患病率6.4%),现有患者9,240万例,约占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二位为印度,5080万例;

WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-1101

CDS与IDF联合调研结果指出:我国糖尿病治疗费用每年高达1,734亿元(约250亿美元),是非糖尿病人的3~4倍;占全国医疗总支出的13%!

2010,11,14第4个联合国糖尿病日 IDF主席Mbanya报告

第四页，共七十三页，2022年，8月28日5全球现有十一大类抗糖尿病药1,胰岛素及其衍生物;2,磺脲类;3,双胍类;4,噻唑烷二酮类;5,α-糖苷酶抑制剂;6,格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);7,胰岛淀粉样肽(Amylinanalogues);普兰林肽注射液

8,肠促胰岛素激素拟似药(Incretinhormonemimetics);

艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶Ⅵ抑制剂(DPP4-I);西他列汀10,胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽11,钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I

)。注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者第五页，共七十三页，2022年，8月28日6

当前T2D的控制率仅约40%,而T2D

却占全部糖尿病患者的90%~95%!

PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm(Hons)13August2010第六页，共七十三页，2022年，8月28日7服用降糖药的患者40%未能达标

尤其是单一药物!

过去的10年,约40%T2D患者的糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)未能达到<7%!尤其是服用单一药物不能控制血糖在最佳水平!

Pharmaceuticals2010,3,2610-2646第七页，共七十三页，2022年，8月28日8为什么药物的有效率不尽人意?镇痛剂(COX-2)80%抑郁症 62%哮喘 60%心律失常 60%糖尿病 57%偏头痛(急性) 52%偏头痛(预防) 50%丙型肝炎 47%尿失禁 40%阿茨海默病 30%肿瘤 25%第八页，共七十三页，2022年，8月28日9国人服用降糖药77%未达标中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白(HbA1C)以７％为标准，有６５％的受访者不达标；如以６,５％为标准，则有77％的受访者血糖控制不达标。

这项调查启动于２００９年，全国共有４１７家医院、143,123名患者参与。中华医学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的２型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来自全国各地各级医院。第九页，共七十三页，2022年，8月28日10抗糖尿病药长期服用(5年)的无效率知多少? Kahnetal报告长期服用(5年)的无效率:

罗格列酮15%

二甲双胍21%

格列苯脲34%

N.Engl.J.Med.2006,355,2427-2443.第十页，共七十三页，2022年，8月28日1159%药物的不良反应与基因变异相关

据报告,在美国不良反应发生率最高的27种药物中,有16种(59%)的发生原因是其代谢时至少有一种药酶存在基因多态性,主要是慢代谢型(PM)患者;而一般常见药物代谢酶的基因变异发生率为7%to22%!之间,其范围有极显著差异.(P=.006-P.001).JAMA2001;286:2270-2279

第十一页，共七十三页，2022年，8月28日12T2DM是多基因/多因素疾病Nature.2009October8;461(7265):747–753.第十二页，共七十三页，2022年，8月28日13

PGx使T2D的药物治疗迈向个体化

PharmacogenomicsintypeIIdiabetesmellitusmanagement:

Stepstowardpersonalizedmedicine

迄今,经全基因组扫描(genome-wideassociationscans)和侯选基因*(candidategene)的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少与四类降糖药相关.

*候選基因:一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基因,由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第十三页，共七十三页，2022年，8月28日14※

Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物 反应差异的相关性※

Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因 组与个体药物反应差异的相关性

目前已将二者统一称为PGx.

什么是药物基因学与药物基因组学?第十四页，共七十三页，2022年，8月28日15基因是影响药物作用的关键因素第十五页，共七十三页，2022年，8月28日16PGx是影响药物PK/PD的重要因素药代动力学:Absorption(吸收)Distribution(分布)Metabolism(代谢)Excretion(排泄)

药效动力学:受体离子通道酶信息通路免疫系统ADME第十六页，共七十三页，2022年，8月28日17基因多态性表现在何处?药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素Ｐ450等 的多态性;药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的 Ｐ-糖蛋白的多态性;受体或靶位:如β２肾上腺素能受体的多态性;离子通道:如钙离子通道的多态性;信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等;

这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。第十七页，共七十三页，2022年，8月28日18

关于药酶的基因多态性

P450的基因多态型（Geneticpolymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为4种表型：

正常代谢型

EM,又称快代谢型 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

缺乏代谢型

PM,又称慢代谢型 （PoorMetabolizer,占5-10%）;

超速代谢型

UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);

中间代谢型

IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM与PM之间）。第十八页，共七十三页，2022年，8月28日19Transportersexpressedinthehumanhepatocyte第十九页，共七十三页，2022年，8月28日20甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Exon18C/T或

T/T＋Exon16C/T或t/T联合突变血浆C肽反应和胰岛素反应均下降格列美脲CYP2C9CYP2C9*3血浓度升高CYP2C9CYP2C9*3血浓度升高，胰岛素分泌增多，降糖效应增强二甲双胍苯乙双胍OCT1OCT2SLC22A1408Met>Val突变病人的有效率降低罗格列酮PPARPPARPro12Ala突变者疗效更佳易发生药源性水肿瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CCmax和AUC增高CYP2C9CYP2C9*3血浆清除率下降发生低血糖的机率增高涉及降糖药的PGx第二十页，共七十三页，2022年，8月28日21

为什么有些人应用二甲双胍无效?

FDA;1995第二十一页，共七十三页，2022年，8月28日22

二甲双胍是治疗T2D的一线药物减少肝糖的输出增加胰岛素敏感降低LDL和TG降低C反应蛋白减轻体重或保持不引发低血糖风险可引发恶心痉挛及腹泻罕见乳酸中毒禁忌证:CHF,肾功不良,>80岁老人!第二十二页，共七十三页，2022年，8月28日23

在服用二甲双胍的患者中,

有35-40%

禁食血糖水平未达标!

Diabet.Care1994,17,1100-1109 Diabet.Med.1994,11,953-960 Metforminisnotwithoutadverseeventssuchasdiarrheaandnauseathatoccurinabout30%ofpatients;oramoreseriousbutveryraresideeffect,lacticacidosis.Despiteanexceptionalefficacyandsafetyprofile,severalT2Ds(about38%)stillfailtoreachglycemicgoalsinmetformintherapy. PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第二十三页，共七十三页，2022年，8月28日24临床证明单用二甲双胍易出现继发性失效SecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPractice

作者报告,在2004~2006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以<7%HbA1C为指标,随疗程进展每年平均有17%的患者无效,即HbA1C>7%!

注:继发性失效定义1,需加用或换用第二种降糖药; 2,随后的HbA1C≥7.5%。

DiabetesCare2010;33:501~506第二十四页，共七十三页，2022年，8月28日25二甲双胍在体内的转运

二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa12.4),是有机阳离子转运体(organiccationtransporters;OCTs)包括OCT1,OCT2的底物,OCT1主要在肝细胞表达,OCT2则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内. Pharmaceuticals2010;3:2610-2646第二十五页，共七十三页，2022年，8月28日26二甲双胍的摄取及其作用机制LKB,aliasofserine-threoninekinase11(STK11);PGC-1α,peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγcoactivator1α;TORC2,targetofrapamycincomplex2.J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第二十六页，共七十三页，2022年，8月28日27涉及二甲双胍的PGx

━转运体基因多态性OCTs

:Organiccationtransportergene (有机阳离子转运体基因)

OCT1:由SLC22A1编码,承载肝摄取;

OCT2:由SLC22A2编码,承载肾排泄;MATE:Multidrugandtoxinextrusiongene (多药与毒素外排基因)

MATE1:由SLC47A1编码,承载从肝细胞转运 至胆汁;

MATE2:由SLC47A2编码,承载肾排泄.

ActaPharm60;387~406第二十七页，共七十三页，2022年，8月28日28OCTs的表达及其基因多态性

OCT1主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄

OCT1的变异已知有12个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为兰色者为功能降低的转运体。

PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第二十八页，共七十三页，2022年，8月28日29为什么二甲双胍必需个体化给药?应用最广泛;在美国处方量排名前15位!治疗指数窄;为多因素病;疗效差异大;有的有效,有的无效,有的甚至发生乳酸中毒!

(MALArangefromthreetoninecasesper100,000patient-years)onceit develops,ithasbeenassociatedwitha50%to75%mortalityrate.

NEnglJMed.1998;338:265-6.Letter;

DiabetesCare.1999;22:925-7. Ellenhorn'smedicaltoxicology:

1997;728-731.

在肝脏起效;转运体或肝功能影响很大主经肾排泄;转运体或肾功能影响很大第二十九页，共七十三页，2022年，8月28日30OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响*P<0.01J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第三十页，共七十三页，2022年，8月28日31OCT1等位基因对二甲

双胍降糖作用的影响*P=0.012J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第三十一页，共七十三页，2022年，8月28日32OCT1基因多态性显著降低二甲双胍的疗效人体OCT1的基因多态性很多,其中有7个S14F,R61C,S189L,G220V,G401S,420del,G465R功能是降低的,如美国白人OCT1-420del约占20%;OCT1-R61C在美国人约占7%;OCT1的基因多态性,使肝细胞不能或减少摄取二甲双胍发挥降糖作用,故疗效显著降低。OCT1的基因多态性可使葡萄糖耐量试验显著降低。

J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第三十二页，共七十三页，2022年，8月28日33OCTs基因多态性显著降低二甲双胍的疗效

凡携带OCTs

(SLC22A1)变异型等位基因者,口服二甲双胍2h后,较携带野生型(正常人功能正常者)患者的AUC增大,血糖水平升高,尤其是携带420del者,终致二甲双胍的疗效更显著降低! Pharmaceuticals2010;3:2610~2646第三十三页，共七十三页，2022年，8月28日34为什么20%欧洲人的二甲双胍疗效差?

研究表明,欧洲血统的患者中有20%是携带变异的OCT1基因,即使服用二甲双胍,禁食血糖水平仍难以达标.第三十四页，共七十三页，2022年，8月28日35 OCT1基因多态性在中国和

日本人群的表达及其影响

中国和日本人群中极少数人可携带功能降低下的3个OCT1

等位基因:Q97K,P117LandR206C,则分别显著降低肝细胞摄取二甲双胍作用的62±4.3%;55±6.8%和22±1.5%,

JPharmacolExpTher.2010Oct;335(1):42-50.

第三十五页，共七十三页，2022年，8月28日36原发性磺脲类无效与继发性磺脲类无效服用磺脲类药物的患者中有10-20%,既使服用最大推荐剂量血糖水平仍然不能达标,称为原发性磺脲类无效(“primarysulfonylureafailure”

Lancet1998,352,837-853服用磺脲类药物的患者中有5-10%开始有效,以后逐渐无效,接近正常水也难以维持平,称为继发性磺脲类无效(“secondarysulfonylureafailure”)Diabet.Med.1998,15,297-303.是由于作用于KATP通道的、分别由KCNJ11

和ABCC8编码的Kir6.2andSUR1受体以及代谢磺脲类药物的CYP2C9发生变异;第三十六页，共七十三页，2022年，8月28日37磺脲类的疗效差异很大据报告,每年有5–7%服用磺脲类的患者发生继发性无效;一项大规模随机试验━ADOPT(ADiabetesOutcomeProgressionTrial)表明,单用磺脲类5年失效率(禁食血糖>180mg/dl)高达34%,而罗格列酮为15%;二甲双胍为21%;UKPDS试验表明,每年约有1%服用磺脲类的患者发生严重低血糖!.

N.Engl.J.Med.2006;355(23):2427–2443第三十七页，共七十三页，2022年，8月28日38

磺脲类降糖机制

SchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheATP-SensitivePotassium(KATP)ChannelinInsulinSecretion.NEnglJMed2004;350:1838-49.第三十八页，共七十三页，2022年，8月28日39

影响磺脲类作用的基因多态性ActaPharm.60(2010)387–406[transcriptionfactor1(TCF1]

[transcriptionfactor2(TCF2)]第三十九页，共七十三页，2022年，8月28日40涉及磺脲类的基因多态性Kir6.2pore:为KATPchannels的亚单位,由KCNJ11gene编码,系SU的靶点;

SUR1subunits:为KATPchannels的亚单位由ABCC8gene编码,系SU的靶点; Inactivatingmutationscausethechanneltobeclosedandthustheβ-cellstoover-secreteinsulin,causinghyperinsulinaemic hypoglycaemia.Activatingmutationscausetheβ-celltobeunresponsivetoglucoseandthereforeareacauseofneonatal diabetesmellitus(NDM)

TCF7L2:直接影响SU的疗效;CYP2C9,CYP2C19:SU的代谢;HNF1α&HNF1β:直接影响SU的疗效;

IRS1:直接影响SU的疗效;NOS1AP:降低SU的疗效. ActaPharm2010;60:387~406第四十页，共七十三页，2022年，8月28日41两种最重要的CYP2C9基因多态性

CYP2C9*2:

是单核苷酸中的外显子3位由CT), 其活性仅是正常功能者的40%左右;

CYP2C9*3:是单核苷酸中的外显子7位由AC) , 其活性仅是正常功能者的10%左右;第四十一页，共七十三页，2022年，8月28日42CYP2C9基因多态性显著降低磺脲类的疗效

Arecentpopulation-basedstudyofincidentsulfonylureausersfoundthatType2diabetespatientswithCYP2C9*2/*2,*2/*3or*3/*3genotypeswere3.4-times

morelikelytoachieveatreatmentHbA1coflessthan7%comparedwithCYP2C9wild-typehomozygotes.Furthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailure

Clin.Pharmacol.Ther.2009;87(1):52–56

第四十二页，共七十三页，2022年，8月28日43CYP2C9基因多态性显著增加磺脲类的ADR CYP2C9polymorphismsmayalsoserveasusefulpredictorsofadverseeffects.Forexample,adifferentstudyshowedthatsulfonylurea-treatedpatientswhopossessedtheCYP2C9*3/*3or*2/*3genotypehad5.2-timestheoddsofaseverehypoglycemiceventthantheotherCYP2C9genotypegroups.

Br.J.Clin.Pharmacol.2005;60(1):103–106.

第四十三页，共七十三页，2022年，8月28日44CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效

携带杂合子CYP2C9*1/*2的患者可轻度减少格列 本脲的肾清除,较携带纯合子CYP2C9*2/*2者降 低10%;

携带杂合子CYP2C9*1/*3和CYP2C9*2/*3的患 者可减少甲苯磺丁脲肾清除率50%;

携带纯合子CYP2C9*3/*3的患者可显著减少格 列本脲的肾清除。

ActaPharm2010;60:387~406第四十四页，共七十三页，2022年，8月28日45

携带杂合子CYP2C9*1/*2和纯合子CYP2C9*3/*3的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的肾清除率16%、50%和20%,

携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲的肾清除率75%和90%。CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效第四十五页，共七十三页，2022年，8月28日46为什么有些国人应用磺脲类易发生ADR?

Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74.因为亚洲人的PM占10-25%,而白人仅有2-6%。 如携带CYP2C19

PM的中国男性患者,服用格列齐特后的AUC,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比增加3.4-fold[95%CI2.5,4.7;P

<

0.01]

;其半衰期也从15.1h延长至44.5h(P

<

0.01);相似的差别,在多剂量研究时也同样存在,携带CYP2C19PM的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,AUCss,AUC0–∞andCmax分别增加

3.4倍

(95%CI2.9,4.0)、4.5倍(95%CI3.8,5.4)和2.9倍(95%CI2.4,3.4),(P

<

0.01),其半衰期也从13.5h延长至24.6

h(P

<

0.01).

第四十六页，共七十三页，2022年，8月28日47格列苯脲与CYP2C9基因多态性

(glyburideglyburide;优降糖)

格列苯脲的疗效与CYP2C9的基因多态性密切相关,如与携带纯合子CYP2C9*3/*3,的患者,与携带野生型纯合子CYP2C9*1/*1的患者相比,其口服清除率减少>1/2,依此给患者调整剂量极为重要。 ActaPharm.2010;60:387–406

近期Zeller等提岀将格列苯脲淘汰岀局,因显著增加AMI死亡率。是否与患者基因变异相关? 《JCEM2010;95;4993~5002》

第四十七页，共七十三页，2022年，8月28日48CYP2C9基因多态性与磺脲类等的清除率第四十八页，共七十三页，2022年，8月28日49

相关生物标记物的基因多态性

对磺脲类作用的重要影响ThereareseveralotherKCNJ11variants(whichincludeF333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)andABCC8variants(whichincludeI182V,H1023Y,I1424Y,F132L)PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第四十九页，共七十三页，2022年，8月28日50CYP2C19基因多态性对格

列齐特PK的影响(单剂量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74第五十页，共七十三页，2022年，8月28日51CYP2C19基因多态性对格

列齐特PK的影响(多剂量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74第五十一页，共七十三页，2022年，8月28日52

磺脲类与TCF7L2变异

GoDARTS(GeneticsofDiabetesAuditandResearchTayside)study方法:1997~July2006,901例口服磺脲类,945例口服二甲双胍,研究转录因子7-相似物2(Transcriptionfactor7-like2;TCF7L2)的等位基因

rs12255372和rs7903146是否影响两类药物的作用;无效指标是用药3~12个月后HbA1C>7%。

Diabetes56:2178–2182,2007第五十二页，共七十三页，2022年，8月28日53磺脲类与TCF7L2的变异

结果:携带rs12255372T/T等位基因的患者与携带rs12255372G/G的患者相比,无效率的Oddsratio(OR)为1.95(95%CI1.23–3.06;P0.005),如以基线HbA1C相比,则OR为2.16[95%CI1.21–3.86], P=0.009);携带rs7903146等位基因的患者其结果相似;

在二甲双胍组未见此相关性。

Diabetes56:2178–2182,2007第五十三页，共七十三页，2022年，8月28日54涉及格列奈类/二甲双胍/

噻唑烷二酮的基因多态性ActaPharm.60(2010)387–406第五十四页，共七十三页，2022年，8月28日55涉及格列奈类的基因多态性CYP2C9其基因变异有CYP2C9*3CYP2C8其基因变异有CYP2C8*3SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member1B1)其基因变异有521TT,521TC,521CCOATP:其基因变异有OATP

1B1IGF2BP2(insulin-likegrowthfactor2mRNAbindingprotein2)

Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):2610–2646 PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第五十五页，共七十三页，2022年，8月28日56

PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91转运体/药酶基因多态性影响格列奈类的疗效第五十六页，共七十三页，2022年，8月28日572C9基因多态性影响格列奈类的清除

研究表明CYP2C9*3可减少格列奈类的清除,而CYP2C8*3则增加格列奈类的清除。

MolDiagnTher.2007;11(5):291-302第五十七页，共七十三页，2022年，8月28日58 2C9基因多态性影响格列奈类的疗效

携带CYP2C9*3的患者,可显著降低那格列奈的清除率;而携带CYP2C9*2的患者,其药动学参数与携带野生型CYP2C9*1的患者却相似;

携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过120mg时!

MolDiagnTher.2007;11(5):291-302第五十八页，共七十三页，2022年，8月28日59

SLCO1B1基因多态性对格列奈类的影响SLCO1B1有三个等位基因:521TT,521TC,521CC;

携带杂合子521TC和纯合子521CC的患者与携带纯合子521TT相比,可分别显著增加那格列奈的血浓度83%和76%;半衰期延长78%,(p=0.036);

提示SLCO1B1基因多态性可显著增加那格列奈血浓度,可能是减少了肝细胞的摄取所致。第五十九页，共七十三页，2022年，8月28日60涉及噻唑烷二酮类的基因多态性PPAR-γgene:过氧化物体增殖激活受体-γ基因变异有PPAR-γheterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和

homozygousgenotype(Pro12Pro).lipoproteinlipasegene:其基因变异有S447S和S447XCYP2C8gene:其基因变异有CYP2C8*1/*3

CYP2C8*3/*3

ACDCgene:adipocyteC1qandcollagendomain-containing (ACDC)gene,编码adiponectin其基因变异有SNP45,SNP276, SNP11377SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporter family,member1B1)其基因变异有521TT,521TC,521CCADIPOQ:其基因变异有rs1501288和rs2241766PGC-1α(PPAR-γcoactivator):其基因变异有Thr394和Gly482

Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):2610–2646 PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第六十页，共七十三页，2022年，8月28日61为什么有些患者TZDs无效?

TZDs未达标率:

罗格列酮(2mg/bid;26week)45.8%

罗格列酮(4mg/bid;26week) 36.1%

吡格列酮(45mg/d

;≥26weeks)

25.0% (空腹血糖降低不超过10%;12%患者HbA1c仅降低0.5%~1.0%)

TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism200186:280-288

DiabetesCare2003;26:825~831第六十一页，共七十三页，2022年，8月28日62ACDC/S447S基因多态性对TZDs的影响PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第六十二页，共七十三页，2022年，8月28日63

脂蛋白酯酶(LDL)基因

多态性对TZDs的影响

研究发现,中国T2D患者服用吡格列酮,如携带纯合子S447S,其达标率较携带其他基因多态性者更高,反之如携带S447X,则达标率较携带S447S患者降低>1/2,提示检测LPL基因多态性可预测吡格列酮的疗效。第六十三页，共七十三页，2022年，8月28日64

脂联素ADIPOQ等位基因

对罗格列酮疗效的影响Pharmaceu