病理生理学豪华完整版笔记考研必备

病理生理学绪论病理生理学是一门研究疾病发生发展规律和机制的科学。病理生理学与病理解剖学相比研究目标相似，但研究角度不同：前者侧重功能代谢，而后者侧重形态结构。一、病理生理学的任务1、研究疾病发生的原因和条件2、研究患病全过程中机体的功能代谢变化及这些变化的产生机制3、研究疾病发生、发展及转归规律4、通过上述研究，揭示疾病本质，为疾病防治提供理论基础。二、病理生理学的内容1、疾病概论：健康、疾病、死亡的概念；病因学，疾病发生、发展的一般规律和基本机制（发病学）；疾病的转归。2、基本病理过程：简称病理过程是指在多种疾病中都可以出现的共同的、成套的功能、代谢和结构的变化。如发热、水肿等。同一疾病可以有不同的病理过程，不同的疾病可以有相同的病理过程。3、各系统病理生理学：主要系统器官的功能不全，临床称其为综合征。心功能不全、肾功能不全。三、病理生理学的学科性质及地位：主要从功能代谢角度来研究疾病的，是有机连接基础医学和临床学科的桥梁学科。四、病理生理学的学习：1、投入的时间要多，这是最关键的因素。要相信有一分耕耘，就有一分收获。2、要用适合于自己的学习方法去学习。（我想你们都有自己的一套学习方法）。3、宏观学习（我又称之为模糊学习）：现代的医学技术虽然很发达，但有很多疾病至今仍没有特效的治疗方法，医学上的很多问题还没有弄清楚，因此我们不可能把每一个问题都搞懂。简而言之，学习不要太较真儿。4、一分为多：我们不但要看到好坏，还要看到中间状态。比如：健康和疾病没有绝对的界限，在中间存在一个亚健康状态；再如：肿瘤分良性、恶性，还有交界性瘤和间变性瘤之说。5、概念很多，需要我们弄清楚。病理过程、病因等，象这种最基本的概念必须要彻底理解，因为它们贯穿整门学科的始终。6、把握局部与整体、知道疾病是不断发展（发展的观点）、懂得个体差异。7、什么是重点：对于医学内容来说，没有重点不重点之说，在临床上你碰到的就是重点。如果真要找重点的话，当然就是常见病、多发病和危重病（肿瘤、休克、高血压等等）。8、另外，学习过程中最好找一些习题做，同时要多找一些病例，结合病例学习会记得更牢、印象会更深刻。9、要理论联系实际。具体的学习要做到：概念要清楚、病因要分类、机制是重点、治疗学原则。五、研究方法：（选修）1、动物实验2、临床观察3、疾病的流行病学研究病理生理学的任务和在医学中的地位一、病理生理学研究的主体：疾病健康与疾病属于生命现象的对立统一体，也是人类永恒的主题。随着生物-医学模式向生物-心理-社会医学模式的转变，和从人类日益增加的需求出发，人们已经意识到不能将健康简单地看作是不生病域没有病痛，而应该从躯体、心理和社会适应能力等方面给予健康全面的认识。正如世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）所定义的，健康（health）不仅仅是指没有疾病和病痛（infirmity）,而且应该是躯体、心理及社会适应方面所处的一种完好（completewell-being）状态。事实上，并非所有没有病痛的人都能呈现这种g好状态llo据调查，人群中真正健康（第一状态）和患病者（第二状态）不足2/3。1/3以上的人群处在健康和患病之间的过渡状态，即所谓的第三状态I或3健康（sub-health）Ik亚健康人群常常主观感觉不适，表现情绪低落、心情烦躁、紧张不安、忧郁焦虑、反应能力减退、适应能力下降或食欲不佳、纳呆失眠等，但临床检查并无器质性改变。疾病（disease）是指机体在一定原因作用下，自稳调节机制发生紊乱而出现的异常生命活动过程。疾病种类繁多，不同的疾病也表现各异。但是，所有疾病都存在一些共同特点：①任何疾病都是由于致病原因引起的，没有病因的疾病是不存在的；②疾病发生的基础是机体自稳调节（homeostasiscontrol）机制紊乱而引起的生命活动障碍；③疾病的发生发展常常引起一系列功能、代谢、形态结构的变化。在临床上，患者可出现各种症状（symptom，患者主观上的异常感觉）、体征（sign，患者的客观表现）和实验室检查的异常表现；④疾病的发生和发展是一个动态过程，并具有发生、发展、转归的一般规律。二、病理生理学的性质和任务门侧重从功能和代谢角度，阐明疾病发生、发展病理生理学(pathophysiology)是门侧重从功能和代谢角度，阐明疾病发生、发展和转归规律的学科。病理生理学的性质决定了它是一门紧密联系基础医学和临床医学的重要梁I学科，在整个医学学科中占据十分重要的地位。这种重要性至少体现在：①掌握疾病病理生理学知识是正确诊治疾病的基本前提。毫不夸张地说，一个内科医生诊疗水平的高低，与其对疾病发生机制的理解和对病理生理学基础理论知识掌握的程度密切相关。因此，对于医学生来说，学好病理生理学，是学好临床学科的重要条件。②病理生理学的发展，疾病机制探究的不断深入，往往能不断促进临床医学的发展。③对疾病发生机制的认识也是创新药物研发的重要前提条件。只有深入认识疾病发生机制，才有可能获得针对具体疾病的药物靶标，并通过这些靶标研发出新药。三、病理生理学的内容病理生理学所涉及的研究范围非常广泛。本课程侧重讨论疾病发生发展过程中出现的一些规律性问题，主要包括常见的基本病理过程和各器官系统功能衰竭，如心血管系统的心力衰竭，呼吸系统的呼吸衰竭，肝胆系统的肝性脑病，泌尿系统的肾功能衰竭等的病理生理学变化。其中，病理过程(pathologicprocess)是指不同器官、系统在许多不同疾病中可能出现的共同的、成套的功能代谢的变化，如水、电解质和酸碱平衡紊乱、缺氧、发热、播散性血管内凝血、休克等疾病病因学正如前面所述，任何疾病都是由一定原因引起的。受到人们认识水平的限制，目前还有相当多疾病的病因尚未完全明了。医学上暂称这些原因未明的疾病为送发性I或书发性II疾病。病因学(etiology)研究的是疾病为什么发生，其内容包括致病原因与条件及它们的作用机制。一*、疾病发生的原因疾病发生的原因，简称病因(etiologyagents),是指作用于机体引起疾病并赋予该疾病特征性的因素。病因的种类很多，大致可分如下几类：(一)、感染性因素(infectiveagents)主要包括各种病原微生物(如细菌、病毒、真菌、支原体、立克次体)和寄生虫。它们常常引起各种感染性疾病，并呈现如下致病特点：①有一定的感染途径和体内定位；②致病性的强弱不仅取决于病原体侵入宿主的数量、毒力、侵袭力，还与机体抵抗能力的大小有关。病原体和机体双方的力量对比左右着疾病的发展方向和程度；③病原体可引起机体的免疫反应，同时病原体也可能发生变异。（二）、理化因素（physicalandchemicalagents）物理性因素主要有机械力、高温、低温、电流、大气压、电离辐射、噪声等。大多数物理性因素所引起的疾病可无潜伏期，也无组织器官特异性。化学性因素有强酸、强碱、各种化学毒物（如汞、氯化物、有机磷农药）、药物中毒、化学毒气等。根据发病的急缓，化学性因素致病可有急性和慢性之分。（三）、机体的必需物质缺乏或过多机体正常的生命活动有赖于氧、水、微量元素、营养物质等必需物质的支持，但这些物质的缺乏或过多都可能导致疾病的发生。氧虽然不属于营养物质，但它对机体的生命活动是不可缺少的。氧的缺乏或组织利用氧的能力下降（缺氧）可导致机体能量生成障碍，引发以中枢神经系统为主的一系列功能损害。氧过多（氧中毒）同样可导致疾病。营养物质主要包括糖、脂肪、蛋白质、维生素、无机盐等。长期摄入高能量、高脂食物，可引起肥胖、心血管疾病；过量的维生素，尤其是脂溶性的，如维生素A,维生素D可引起中毒。营养物质摄入减少，或由于原发性疾病的过度消耗，可导致患者消瘦，免疫力下降，而各种维生素的不足又可致相应的疾病发生。微量元素如铁、铜、锌、钻、铝、硒、碘、氟、钮等的缺乏或过剩同样可致相应的功能代谢紊乱。如铁的缺乏可引起缺铁性贫血，而过多可致肝纤维化。（四）、遗传因素（geneticfactors）遗传因素在许多疾病的发生发展过程中占有重要地位。一方面，染色体的异常和基因突变可直接引起疾病。染色体异常可表现为染色体数目和结构畸变，如常染色体数目异常（47,trisomy21）导致Down's综合征。基因突变如基因缺失、点突变、插入和融合等可引起相应的分子病。分子病可简单地分为单基因病和多基因病，前者意旨某单一基因的突变足以引起相应疾病如位于X染色体上的凝血因子皿基因突变可引起血友病，但更多的疾病如高血压、精神分裂症、糖尿病、癌症等常常是多个基因变异的综合。这种综合常常决定患病个体的遗传易感性（geneticpredisposition）,即由遗传决定的易于罹患某种疾病的倾向性。遗传易感性决定了相关个体具有患某种疾病的遗传素质，但该类疾病的发生常常是遗传因素与环境因素共同作用的结果。（五）、先天因素（congenitalfactors）先天因素并不是指遗传物质的改变，而是指那些对发育中的胚胎可能引起损害的因素。其结果是致使胎儿出生时就已患病。该类疾病称为先天性疾病，如孕妇风疹病毒感染，则可能损害胎儿而引起先天性心脏病。（六）、免疫因素（immunologicalfactors）免疫功能是机体防御体内、外致病因子的一道重要屏障。免疫功能的异常可表现为免疫缺陷、变态反应（超敏反应）和自身免疫。其中，免疫缺陷有先天性和获得性两类，此类病人常易发生条件致病菌的感染，提高恶性肿瘤发生的几率。变态反应是机体的免疫系统对某些抗原刺激发生异常强烈的反应。它常常导致组织细胞的损伤和生理功能障碍，如某些食物（如虾、蛋类等）、花粉，药物（如青霉素等）可引起某些个体发生诸如尊麻疹、支气管哮喘甚至过敏性休克等变态反应性疾病。当机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞引起自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性血小板紫瘢等。（七）、精神、心理和社会因素作为存在于社会范畴里的人，其生命活动与社会息息相关。因此人所处的社会环境、社会关系、社会活动，并由此产生的精神、心理等因素与疾病的发生有着密切的关系。应激性疾病如高血压、消化道溃疡，就是由于长期处于压力和紧张的状态之下所诱发的。需要注意的是，对于同样的精神刺激，不同的人可有不同的承受能力，具有明显的个体差异性。二、疾病发生的条件疾病发生的条件（predisposingfactors）是指在病因作用于机体的前提下，影响疾病发生发展的各种体内外因素。条件本身并不直接导致疾病，但它的存在可促进或阻碍疾病的发生。例如，结核杆菌是结核病发生的原因，但并不是所有感染了结核杆菌的个体都会发生结核病。只有在各种因素如过度劳累、营养不良、居住环境恶劣、长期忧郁等导致机体免疫功能低下或易感性（susceptibility）增高，为结核杆菌的致病创造有利条件时才容易患病。那些能够促进和加强某一疾病原因作用的条件因素称为诱发因素（precipitatingfactor）,简称诱因。如感染、心律失常、妊娠、分娩等作为心力衰竭的诱因，可进一步降低心功能。原因与条件在引起疾病方面的关系可表现为①病因决定疾病的特异性，但致病条件可能影响疾病的发生和发展；②并不是每一种疾病的发生都需要有条件的存在，如机械暴力、毒物中毒，并不需要条件即可致病；③病因和条件是相对的。同一个因素，在一种疾病中是病因，而对于另一种疾病又可能是条件。例如，营养不足本身是营养不良症的致病原因，营养不足使机体抵抗力降低，又可以成为多种感染发生的条件。某些可促进疾病发生的因素，但尚未阐明是否是该疾病的原因还是条件。这些因素被统称为危险因素(dangerousfactor),如吸烟、高脂血症、高血压、糖尿病被认为是动脉粥样硬疾病的转归疾病的转归是指疾病过程的发展趋势和结局，可表现为康复和死亡两种形式。其中，前者包括完全康复和不完全康复。完全康复(completerecovery)是指病因去除后，患病机体的损伤和抗损伤反应完全消失、形态结构损伤完全修复、机体功能和代谢完全恢复到正常状态，以及临床症状和体征完全消退。不完全康复(incompleterecovery)是指原始病因消除后，患病机体的损伤性变化得以控制，但机体内仍存在病理变化，只是机体通过代偿反应维持相对正常的生命活动。因此，不完全康复可留下某些不可修复的病变或后遗症，如疤痕、心瓣膜粘连、残疾等，或者为疾病的复发留下隐患。在某些因素(如机体免疫力下降等)存在时，可能由于机体的抗损伤反应减弱而引起疾病复发。死亡(death)是机体生命的终结。传统概念认为死亡是一个渐进的过程，可包括濒死(agonalstage)、临床死亡(stageofclinicaldeath)、生物学死亡(stageofbiologicaldeath)三个阶段。濒死期的特征是脑干以上的神经中枢功能丢失或深度抑制，主要表现为意识模糊或丧失，反应迟钝或减弱，呼吸和循环功能进行性下降，能量生成减少，酸性产物增多等。临床死亡期的主要特点是延脑处于深度抑制和功能丧失状态，表现为各种反射消失，呼吸和心跳停止，但是组织器官仍在进行着微弱的代谢活动。生物学死亡期是死亡过程的最后阶段。此时，机体各重要器官的新陈代谢相继停止，并发生了不可逆转的功能和形态改变。但是，某些对缺氧耐受性较高的器官、组织如皮肤、毛发、结缔组织等，在一定的时间内仍维持较低水平的代谢过程。随着生物死亡期的发展，代谢完全停止，则出现尸斑、尸僵和尸冷，最终腐烂、分解。脑死亡(braindeath)是指以脑干或脑干以上全脑不可逆转的永久性地功能丧失，使得机体作为一个整体功能的永久停止。脑死亡的诊断标准有：①不可逆的昏迷和大脑无反应性；②呼吸停止，人工呼吸15分钟仍无自主呼吸；③瞳孔散大及固定；④颅神经反射(瞳孔反射，角膜反射，咳嗽反射，吞咽反射等)消失；⑤脑电波消失；⑥脑血液循环完全停止。需要注意的是，脑死亡和植物人(vegetativestate)是两个不同的概念。植物人脑干的功能是正常的，昏迷是由于大脑皮层受到严重损害或处于突然抑制状态，因此病人可以有自主呼吸、心跳和脑干反应。脑死亡时，全脑呈现永久而不可逆性的器质性损伤，无自主呼吸，脑干反应消失，脑电波是一条又平又直的线，经颅多普勒B超显示脑死亡。疾病概论第一节健康与疾病健康（health）：不仅没有疾病和病痛，而且躯体、精神、社会行为都处于良好的状态。疾病（disease）：机体在一定条件下，受病因的损害作用后，出现机体自稳调节紊乱，而发生的异常生命活动的过程，并出现一系列功能、代谢、形态结构及社会行为的异常。稳态（homeostasis）：正常机体在多种调节机制作用下，机体内环境的理化性质、各组织细胞及整体的功能与代谢保持相对稳定的状态。症状：病人能主观感受到的异常现象。如：头痛、呕吐。体征：医务人员通过医学检查手段发现的病人机体的客观异常现象。如：心脏杂音。关于疾病的理解有以下几点：a.任何疾病都是有原因的，无原因的疾病是不存在的。b.疾病是一个动态的过程，健康和疾病之间没有明显的界限，中间存在一个亚健康状Oc.自稳态紊乱是发病的基础。d.疾病过程中出现功能、代谢、形态结构及社会行为的异常，临床表现为一定的症状、体征和社会行为的异常。e.疾病的始终贯穿着损伤和抗损伤的相互斗争，两方面力量的对比决定着疾病的转归。第二节病因学研究疾病发生的原因和条件一、疾病发生的原因病因：任何能引起疾病的发生，并赋予该疾病特征的因素。种类：七大类（不具体讲解，自学为主）。二、疾病的条件条件：病因存在的前提下，能影响（促进或阻碍）疾病发生发展的体内外因素。本身不能引起疾病。诱因：条件中促进疾病发生发展的因素。病因和条件关系：任何疾病都是有病因的，不是所有的疾病都是有条件的。条件起作用的前提是有病因的存在。同一因素对于一种疾病是条件，对于另外一种可能是病因。第三节发病学、疾病发生发展的一般规律1、自稳态紊乱任何疾病可使自稳态紊乱，如腹泻引起水、电解质代谢紊乱、酸碱平衡紊乱。2、损伤与抗损伤结果：抗损伤>损伤时一一疾病好转抗损伤2损伤时慢性迁延抗损伤<损伤时恶化损伤与抗损伤的相互转化：创伤失血-血容量下降-交感肾上腺髓质系统兴奋-小动脉、微动脉收缩-有助于血压的维持（抗损伤），但是如果这些血管持续收缩-组织缺氧-组织损伤（损伤性因素）同一因素有可能同时具有损伤和抗损伤两个方面的作用如：腹泻（排出毒素、失液）意义：运用这一规律来了解病理过程、各器官系统功能的变化，对治疗给予指导。3、因果交替以失血性休克为例说明：创伤失血-血容量下降-交感肾上腺髓质系统兴奋-小动脉、微动脉收缩-组织缺氧-毛细血管开放、微循环淤血-回心血量进一步微循环障碍攸口此交替反复发生。对掌握疾病的发展趋势，采取适当措施有意义。4、局部和整体注意：全身性疾病的局部表现，局部疾病的全身性表现。如糖尿病局部的疳，局部脓肿的全身性反应发热等。二、疾病发生的基本机制（选修）.神经机制病因通过神经系统受影响而产生疾病表现出明显的神经功能异.体液机制由体液成分或量的改变而导致变化的发生。体液性因子：细胞因子：主要指由免疫细胞分泌，能调节细胞功能的小分子多肽。作用方式：内分泌（激素）、旁分泌（神经元信息传递）、自分泌（细胞因子）.组织细胞机制病因直接作用于组织细胞间接：病因影响细胞的功能代谢障碍.分子疾病由于蛋白、酶、基因改变所致基因病：主要是指基因本身突变、缺失或其表达调控障碍引起的疾病。单基因病一由一个致病基因引起的基因病；多基因病一由多个基因共同控制其表型性状的疾病，也称多因子疾病。第四节疾病的经过与转归、疾病发经过1、潜伏期：病因入侵到症状出现的时间2、前驱期：潜伏期后期到明显症状出现前3、症状明显期：出现该疾病特征性症状的时期4、转归期、疾病的转归1、完全康复：恢复到发病前的健康状态2、不完全康复：症状消失，病理改变仍存在，有后遗症。3、死亡：机体作为一个整体机能永久停止。传统死亡：心跳、呼吸停止、反射消失，抢救无效。脑死亡：全脑（大脑两半球及脑干）功能永久性丧失。判断标准：（无心跳停止）a.自主呼吸丧失，靠人工呼吸b.不可逆性深昏迷c.脑干神经反射消失（瞳孔、角膜、咳嗽、吞咽）d.瞳孔散大或固定e.脑电波消失此时各器官组织不一定均死亡意义：1）判断死亡时间2）抢救是否进行3）器官移植植物人：大脑半球功能丧失，脑干功能尚存，有自主呼吸和心跳。植物状态：临床很难确切证实大脑两半球功能是否可逆，因此称为动植物状态。故植物人这个概念就不是很确切，国外也没有这个概念。猝死：6小时内由于非暴力因素导致的意外死亡。疾病的细胞机制：细胞增殖分化异常与疾病细胞是人体的基本单位，也是遗传的基本单位，细胞的健康和功能正常也是生命所系。目前，大家都认为在临床上许多疾病的发生与细胞损伤有密切的关系。因为，病因作用于机体后，总会通过不同的途径造成细胞损伤，从而引起疾病的发生。细胞的损伤可以分为两类型：①细胞直接损伤导致疾病的发生；②细胞间接损伤推动疾病的发生、发展。两者是有区别的。所谓疾病的细胞机制在很大程度上是探讨造成细胞损伤的原因和细胞损伤后引起疾病发生的机制。尤其是细胞的直接损伤，当然也包括细胞的生物信号失控导致的细胞增殖、分化和凋亡的异常。（1）细胞直接损伤原因：有理化因素（外力、高温、低氧、氧化物中毒），病原微生物（肝炎病毒、疟原虫）等对细胞造成直接损伤。另外，细胞自身的增殖、分化、调亡的异常也是细胞损伤的重要原因。（2）细胞间接损伤原因：主要是指在疾病的发生发展过程中造成细胞的损伤。例如，CO中毒、休克时有效循环血量不足和微循环障碍引起的组织细胞的缺氧和代谢异常等造成细胞间接损伤，细胞的间接损伤反过来又推动疾病的发展和转归。细胞的不同部位损伤或功能异常可以引起不同的疾病或病理变化。例如：细胞膜损伤，如膜上粘连蛋白缺失在肿瘤细胞易导致瘤细胞脱落和转移；膜上胰岛素受体缺乏，引起细胞的糖代谢障碍，导致H型糖尿病发生；内质网对缺陷蛋白降解障碍，就会导致海绵样脑病、克雅氏病（疯牛病）的发生。另外，肌细胞线粒体异常可以引起线粒体肌病。细胞增殖分化异常与疾病、概念.细胞增殖(cellprolifeation)细胞增殖是指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。.细胞分化(celldifferentiation)细胞分化是指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。增殖与分化在细胞生命活动中是紧密相连的，细胞在增殖过程中进行分化，在分化过程中离不开增殖。如果细胞增殖低下、分化不良可以导致组织器官发育不全；相反，增殖过度，分化不全就可能导致肿瘤发生。细胞增殖分化异常从本质上讲是基因的调控异常。二、细胞增殖异常与疾病细胞增殖过程可分为三个部分：细胞生长、DNA复制、细胞分裂。这三部分构成一个完整的细胞周期。细胞周期是指增殖细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束所经历的时期和顺序变化，称为细胞周期。(一)细胞周期与调控1.细胞周期分期和特点(1)分期一个完整的细胞周期可分为四个连续阶段：G1期firstgapphase,DNA合成前期)、S期(syntheticphase,DNA合成期)、G2期(secondgapphase,DNA合成后期)和M期(mitoticphase,有丝分裂期)，有丝分裂期又分为前期(pro-phase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)和末期(telaphase)。细胞按照G1-SfG2fM完成其增殖。(2)特点①单向性：细胞周期只沿G1-S-G2-M方向推进，不能逆行。②阶段性：细胞可因某种原因在某时相停滞，当条件适宜时，细胞又可重新活跃到下一时期。③检查点：增殖细胞在分裂过程中，为了保证DNA复制和染色体分配质量，细胞内存在监控机制一检测点。各时相交叉处存在检查点(checkpoint),只有通过检查点的检查，细胞才能进入下一个时相。④微环境影响：细胞外信号、条件也能决定细胞周期是否顺利推进。(3)人体细胞分类：从细胞增殖能力的角度看，人体细胞可分三种类型。①周期性细胞：它能连续按G1-S-G2-M四个阶段循环进行分裂，体内具有代表性的细胞：表皮细胞、骨髓干细胞、生殖细胞。②G0细胞：这种细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖，但在适当刺激后可返回细胞周期，进行细胞增殖。例如，肝细胞、肾细胞。③终端分化细胞：细胞永远脱离细胞周期丧失分裂能力。例如，神经细胞、心肌细胞2.细胞周期的调控细胞周期存在一个非常严密的时空上调控，这调控主要来自两个方面：细胞周期自身调控；细胞外信号对细胞的周期的调控。(1)细胞周期自身调控细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶(cyclindependentkinase,CDKs)。CDK在细胞周期中起到关键作用，它的活性高低决定细胞周期是否顺利进行。先回顾一下在细胞周期中有哪些因素可以影响CDK的活性？使CDK活化因素有两个：①cyclin,可以带动CDK磷酸化和去磷酸化，CDK的磷酸化(激活)，可以推动细胞周期进行；②CDK活化激酶(CAK)也参与CDK的磷酸化，CAK是CDKpathway的上游信号分子。③而CDK抑制因子(cyclindependentkinaseinhibitor,CDI)是CDK的抑制物：CDI可以与cyclin/CDK结合可以抑制CDK的活性，使细胞周期停止。另外，Rb、P53、c-myc等也参与对CDK的活性调控。cyclin:人体cyclin有8种，14成员(cyclinB1、cyclinA、cyclinE、cyclinD1、D2和D3等)，它们可以分别在不同的细胞周期出现高表达。从表中(表2-1)可以看出在不同的细胞周期cyclin浓度水平是不一样的，正因为这种不一样，使不同的细胞周期的不同的CDK活化，进而推动细胞周期进行和细胞增殖。例如，cyclinB1从S期开始逐渐增加，但到有丝分裂结束时，cyclinB1分解突然加速，cyclinB1水平迅速下降。参与cyclins降解的主要是泛素-蛋白酶小体系统进行泛素化。泛素是一种高度保守的小分子蛋白。泛素链接到靶蛋白上是通过三种酶(E1酶、E2酶、E3酶)。E1是泛素激活酶，它使泛素激活；E2称为泛素结合酶，它与泛素结合，并把运输到靶蛋白；E3将E2结合的泛素连接到靶蛋白的赖氨酸残基上。泛素化的蛋白通过蛋白酶体进行降解。在蛋白泛素过程中，E3酶起到识别和介导作用。Cyclin通过cyclin盒(cyclinbox)(100多个氨基酸残基组成)与CDK结合形成复合体，并通过磷酸化激活CDKs。在cyclin/CDK/复合体中，Cyclin是调节亚基，CDK是催化亚基。另外，Cyclins蛋白还含有一个特别的区间，能起到引导作用，将相应的CDKs引导到特定的底物或亚细胞部位，加强CDKs对特定底物的作用。CDKs家族：CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。目前至少发现该家族存在9个成员，分另1J称为CDK1~9。其中，主要有CDK1(CDC2)、CDK2、CDK4和CDK6。CDKs与相应的cyclins结合后形成的复合物在细胞增殖不同周期有不同的调控作用。例如，CDK4、CDK6与cyclinD1、D2、D3结合，CDK2与cyclinE结合，形成的复合物能使Rb磷酸化。Rb高磷酸化后，释放出E2F转录因子。释放的E2F除了刺激其自身的合成和cyclinE/CDK2的表达外，促使Rb释放出更多的游离E2F。游离的E2F作为DNA合成的启动子，启动G1期，并使细胞进入S期。另外，CDK2与cyclinE或A结合后还具有识别染色体上特殊序列（ARS），促进S期启动。CDK2与cyclinA结合启动G2期。CDK1与cyclinB1结合（MPF）启动M期。CDKs活化，除了必须与相应的cyclin结合外，还需要其活化部位活化（如CDK1的Thr161的磷酸化）和抑制部位的去抑制化（如CDK1的Thr14的去磷酸化）。参与CDK活化部位的氨基酸残基磷酸化激酶是其上游分子CDK活化激酶（CAK）,CAK通过活化部位磷酸化参与调控CDK的活性。CDI:CDK的降解和灭活，除了泛素化-蛋白酶体外，CDI也可特异性抑制CDK的活性。CDI分子量较小，其主要包括：Ink4（inhibitorofcdk4）和Cip/Kip（kinaseinhibitorprotein,Kip）等。①Ink4有P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d等成员，主要抑制CDK4、CDK6。②Cip/Kip有p21Cipl、P27Kip1,、P57Cipl主要抑制CDK2。大多数CDIs是通过直接结合CDK-cyclin复合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。只有P16INK4a是通过结合CDK4单体，阻断它与cyclins的结合。4）细胞周期检查点：周期检查点分为三种：①DNA损伤检查点：在G1/S交界处检查，如果DNA受损，则把细胞阻止在G1期；②DNA复制检查点：在S/G2交界处检查，负责检查DNA复制进度；③纺锤体组装检查点：管理染色体正确分配。进行检测点检测主要通过p53和Cdc25途径完成。其中，肿瘤抑制基因P53在G1/S检测点中起关键作用。因为，P53能与其专一的DNA结合部位结合，上调p21Cipl基因的转录，P21Cipl能与多种CDK-cyclin（如cyclinD-CDK4/6、cyclin-CDK2、cyclinA-CDK2等）结合，抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA修复提供足够时间。Cdc25负责G2期处检查。（2）细胞外信号对细胞周期的调控在细胞周期中，在G1期存在一个邛艮定点11（restrictionpoint）,它决定细胞是否进入周期。这钝定点I庄要受细胞外信号的调控。例如，当细胞外生长因子存在时，〜通过直接或间接信号使cyclinD表达增加。cyclinD再与CDK4/6形成复合物，并导致pRb高磷酸化，并释放出E2F转录因子。E2F激活DNA合成基因，细胞进入S期，这样细胞通过柒定点1^相反，转化生长因子3（TGF-3）可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。另外，如果此时细胞的微环境生长不利于细胞增殖的话，也可以通过P16INK4a和P15INK4b增加，抑制CyclinD-CDK4/6复合物功能，使细胞阻滞G1期。（二）细胞周期调控障碍与疾病细胞周期调控异常主要表现为两个方面：一是细胞周期的驱动力失控（cyclin、CDK和CDI表达异常）；二是监控（检查）机制受损。细胞增殖分化异常可以导致一系列疾病。在这些细胞周期相关性疾病中，研究最多的是肿瘤。1.细胞周期监控机制受损细胞周期主要检查点分别位于G1/S和G2/M交界处，检查的目的是探测DNA损伤和染色体分配是否异常。G1/S交界处失察在G1/S交界处，P53作为DNA损伤的主要检测点分子，当发现DNA损伤后，它可以通过上调P53依赖的P21cipl表达，使细胞周期停顿于G1期，让细胞有充分时间对损彳^的DNA进行修复。如果DNA修复失败，P53可通过其高表达直接激活bax凋亡基因或下调bCL-2(抗凋亡)表达进而诱导细胞凋亡。相反，如果修复成功，细胞进入S期。所以，当P53突变或丢失(例如，肿瘤的DNA病毒如SV40、HPV、腺病毒等可使P53蛋白失活)，使细胞周期检测点功能降低，导致基因遗传的不稳定，细胞失去复制的忠实性，在致变剂的作用下，这样细胞很可能转化为肿瘤细胞。G2/M交界处失察在G2/M转变期，如果发现DNA双链断裂，可通过检查点检查，阻止细胞进入有丝分裂，诱导修复基因转录，完成DNA断裂的修复。相反，如果失去G2/M检查点的阻滞作用，细胞易将染色体发生丢失或重排的基因组合传给子代。2.细胞周期驱动机制失控cyclins的异常目前认为，肿瘤的发生与cyclin(D、E)过量表达有密切的关系。其中CyclinD1研究较为详细，CyclinD1又称为BCL-1,是原癌基因产物。导致CyclinD1过表达的原因：①基因扩增这是CyclinD1过表达的主要机制，如乳腺癌、胃癌、食道癌存在该基因扩增过度；②染色体倒位例如，甲状旁腺的腺癌出现染色体倒位，使cyclinD1基因受控于甲状旁腺素懂得启动子，结果cyclinD1被大量合成；③染色体易位例如，B细胞淋巴瘤是由于BCL-1断裂点发生t(11:14)(q13:q32)易位，使CyclinD1基因易受到Ig重链基因增强子控制而过量表达。CyclinD1过表达使细胞增殖不止，导致肿瘤发生。CDK增多CDK4与cyclinD、E结合形成复合物(具有蛋白激酶活性)，并通过对pRb的磷酸化，实现G1/S的过渡。另外，cyclinD又是生长因子信号传导与细胞周期调控的连接纽带。所以，cyclinD过表达时，一方面可以与CDK4结合形成复合物结合形成复合物；另一方面还可以引发CDKs的瀑布效应，使CDKs过表达，过多的CDK能使细胞生长、复制与分裂过度。在肿瘤细胞中可以见到CDK4和CDK6的过表达存在。CDI表达不足和突变CDI属于肿瘤抑制基因家族。在肿瘤细胞内常常出现CDI表达不足或突变。①InK4失活：在InK4失活中较为多见是p16InK4基因失活，失活原因是突变或缺失、染色体易位以及p16InK4基因CpG岛高度甲基化。在正常情况下，pl6InK4能特异性地抑制CDK4与cyclinD结合，使CDK4不能被激活形成蛋白激酶的活性。所以，当p16InK4基因表达不足时，必然会导致细胞周期驱动机制处在S于I被启动的状态，构成肿瘤细胞发生、发展的基础。②Kip含量减少：P21cipl功能是直接结合并抑制CDKs-cyclins复合物的活性，抑制细胞周期进行。另外，P21cip1还能直接结合并抑制增殖细胞核抗原（proliferatingcellnuclearantigen,PCNA）,阻滞DNA复制。尽管p21cipl基因突变不多见，但是调控它的p53基因突变在肿瘤中比较多见。因此，p53基因突变导致p21cip1转录丧失，使含有受损DNA的细胞仍然在细胞周期中运行，导致肿瘤的发生。三、细胞分化的调控异常与疾病细胞分化与增殖是相互关联，但又有所不同，在人体有200种不同的分化细胞。（一）细胞分化的调控.细胞分化特征与特点（1）特征1）判断细胞分化的指标是：细胞的形态、生化特征、功能。2）细胞分化形式①时间上的分化是指一种细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能变化（骨髓内造血干细胞的发生过程）。②空间上的分化是指来源于一种细胞的子细胞因所处位置不同，其形态和功能也不一样（外胚层来源细胞可发育成表皮细胞或神经细胞）。3）细胞分化方式细胞分化方式分两种：一种是通过已分化细胞的简单倍增，形成新的分化细胞；另一为由未分化的干细胞产生。4）人体干细胞①全能干细胞是指在适宜条件下因能分化成机体内各种组织细胞的胚胎干细胞；②多能干细胞是指能分裂产生的子代细胞，并能分化产生2种类型或2种以上细胞（例如，骨髓造血干细胞为多能造血干细胞，通过增殖、分化产生定向干细胞，然后再产生分化细胞）；③定向干细胞是指干细胞分化产生的子细胞只能分化为某一类细胞的称为定向干细胞，例如精原细胞、红细胞系、白细胞系等，定向干细胞失去多方向分化的能力、增殖能力不是无限的，只能分裂几次。（2）细胞分化特点1）稳定性：分化一旦确立，分化状态稳定；2）全能性：子代细胞保留亲本细胞的全部信息，并在一定条件下可以表达出来；3）选择性：分化细胞的基因选择性表达，出现不同的表型；4）细胞分化条件的可逆性：具有增殖能力的组织中已分化的细胞在一定条件下可以逆转到胚胎状态，形成去分化现象。.细胞分化机制细胞分化从本质上讲是细胞内不同基因在不同发育阶段被选择激活，也是基因在时空上的有序表达。导致这种选择有三方面机制：（1）决定”先于分化细胞决定（determination）是指细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。这种决定是稳定的、可遗传的。例如，胚胎早期的外（神经细胞、上皮细胞、肛门上皮细胞）、中（泌尿、生殖）、内（呼吸、消化）3胚层在细胞形态上并无差别，但已预定要分化出各自不同的组织细胞。（2）细胞质在决定细胞差别中作用由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的胞质组分不同，即不同的子代干细胞所持有的细胞质组分（称为细胞质决定子）也不同，导致子细胞产生差别，这种差别就是分化的表现。（3）细胞间相互作用细胞分化还与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关，也就是说细胞分化存在位置效应，这种效应可以是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质（细胞因子）的作用结果。.细胞分化的调控（1）基因表达的调控细胞内基因表达的分化可分为：1）管家基因（housekeepinggenes）表达，管家基因是编码细胞结构和功能蛋白的基因，如线粒体和核糖体蛋白。2）组织专一基因表达，它与细胞本身的生存无关，但对细胞分化起重要作用，如胰岛素、Ig、白蛋白、凝血因子等。（2）转录和转录后调控1）转录水平调控是指调节物（蛋白质）对专一基因的启动子和增强子进行调控。（已知的调节物有100多种）2）转录后水平调控是指对mRNA前体的处理和加工。（3）翻译与翻译后水平调控细胞分化的物质基础是蛋白质分子的专一合成。（4）细胞外因素调控细胞外信号物质、基质和营养因素等，都可影响核转录因子活性和细胞信号的转导，、黏附分子、药例如，激素、细胞因子(粒细胞集落因子刺激造血干细胞向着粒细胞分化)、黏附分子、药物、Ca2+可以影响细胞的分化(通过膜受体触发细胞信号转导通路，使转录因子从胞质进入核内，启动和调节某些基因表达，改变细胞的分化状态)。(二)细胞分化调控障碍细胞分化的调控异常可以在胚胎发育期和成年人机体细胞中发生，并引起相应的疾病。例如：畸胎瘤是由于胚胎期细胞分化调控异常导致的、银屑病是表皮增生和不完全分化引起的、肿瘤细胞是由于细胞过度增殖与低分化导致的。.恶性肿瘤细胞异常分化的特点(1)低分化：表现为形态上的幼稚性，失去正常排列极性和细胞功能异常；(2)去分化或反分化：表现为表型返回到原始的胚胎细胞表型；(3)趋异性分化：主要表现为肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性，例如髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成分，甚至出现肌细胞成分。这也反映了肿瘤细胞有基因组的全息性和幼稚瘤细胞的多潜能分化能力。.恶性肿瘤细胞异常分化的机制(1)细胞的增殖和分化脱耦联：干细胞在分化的初期大量增殖，当出现分化特征时增殖减慢，是因为细胞存在增殖和分化耦联。但肿瘤细胞的增殖与分化存在脱耦联倾向，例如，在体外培养的癌细胞表现为失去密度依赖性抑制，无限传代成为生的创胞系。在体内则形成肿块，侵袭周围正常组织，并发生肿瘤细胞转移。(2)基因表达时空上失调：肿瘤细胞的分化基因在时间和空间选择性表达失控呈现以下两种形式：1)特异性基因表达受到抑制：如肝癌细胞不合成白蛋白；结肠肿瘤不合成粘蛋白；2)胚胎性基因重现表达：例如，肝癌细胞过多合成甲胎蛋白和胎儿型醛缩酶A等，另外，癌胚抗原表达。(3)癌基因和抑癌基因的协同失衡癌基因和抑癌基因是细胞正常的基因，是调节细胞增殖和分化的相互拮抗的力量之一。两者拮抗与精确调节，保证了细胞的数量和质量。但在肿瘤细胞发生时，两者协同失衡。一方面由于癌基因突变、外源基因插入、基因扩增、染色体易位、基因重排和甲基化程度降低等引起癌基因激活，导致癌基因表达产物的质、量改变，另一方面，抑癌基因缺失、失活和突变，削弱调节系统的显性负调节信号，使细胞分化和增殖失控，增强了细胞恶变的可能性。疾病的细胞机制：细胞凋亡与疾病在人体内不断有细胞死亡。有人做过一个大概统计，人的一生死亡的细胞重量远远超过人的自身重量。例如，RBC的寿命只有120天，血小板只有7-10天。但是细胞的死亡不是只有坏死一种模式，目前认为至少有二种模式：(一)细胞死亡的模式.细胞坏死(Necrosis)细胞坏死通常是由严重损伤因素导致的，正常组织细胞不发生细胞坏死。它的特点：在〜过程中无新蛋白合成、不耗能、DNA呈弥漫性降解。.细胞凋亡(apoptosis)是指在特定时空中发生的，受机体严密调控的细胞e杀现象。或换句话讲：是细胞内预存的死亡程序被体内外因素触发而导致的细胞生理性消亡。【凋亡的生理学意义】(1)确保组织器官正常发育、生长在机体的发育、生长过程中，凋亡可以清除多余的和失去功能的细胞，所以，在器官和组织形成中发挥了重要的作用。例如，在人胚胎肢芽发育过程中，通过凋亡使指间组织细胞通过凋亡被逐渐消除，形成指间。(2)维持内环境稳定如果机体对受损、突变或者衰老的细胞不能及时清除话，就会干扰内环境稳定。例如，突变细胞不及时清除会导致肿瘤发生。(3)发挥积极的防御功能例如，当细胞受到病毒感染时，受感染的细胞可以通过凋亡来阻止病毒的增殖，或通过DNA的降解，把病毒的DNA进行分解。通过上述可以看出，一旦机体的凋亡失控可能导致疾病发生。(二)细胞凋亡的过程与变化.细胞凋亡的过程细胞凋亡的过程大致可分为四个阶段：(1)凋亡信号转导当细胞内外的凋亡诱导因素与被作用的细胞受体结合后，细胞产生复杂的生化反应，并形成与凋亡有关的第二信使：cAMP、Ca2+、神经酰胺等信号分子形成死亡信号。(2)凋亡基因激活调控的凋亡基因在接受死亡信号后，开始按预定程序启动，并合成执行凋亡所需的各种酶和相关物质。(3)凋亡的执行(共同通路)凋亡的主要执行者有两类酶：核酸内切酶(endogenousnucleaseDnase)一彻底破坏细胞的生物命令系统；Caspases3一细胞的结构全面解体。(4)凋亡细胞的清除凋亡后细胞可以被邻近巨噬细胞分解。.凋亡时细胞的主要变化(详见病理学部分凋亡)凋亡作为一种生理性、主动的细胞死亡，它的死亡过程和形态变化与细胞坏死有显著的差别。(1)形态学改变

blebbing）blebbing）。②凋亡细胞胞浆开始脱水产生空泡，并与胞膜融合，出现胞膜空泡化(③因水份丧失出现细胞固缩(condensation)、核固缩和发芽。在细胞凋亡末期，碎裂的核物质由一薄层胞浆包被，形成所谓的凋亡小体(apoptoticbody)。在凋亡的整个过程中，没有细胞的内容物的外漏，因此也不伴有局部的炎症反应。(2)生化改变①DNA的片段化由于核酸内切酶激活，基因组的DNA在核小体连接区发生非随机性降解，产生寡核小体片段，其大小相当于核小体(160〜200bp)的倍数。在琼脂糖凝胶电泳中可见特征性的邓犬(ladderpattern)条带。②钙超载在80年代人们发现用糖皮质激素诱导胸腺细胞凋亡时发现凋亡的细胞内游离Ca2+浓度显著上升。用Ca2+载体A23187，人为提高B淋巴细胞内Ca2+的水平，可诱导B淋巴细胞的凋亡。而用钙络合剂降低细胞内水平，能阻止凋亡发生。后发现凋亡细胞存在钙超载现象。Ca2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色。内源性核酸内切酶激活在凋亡时，细胞核内的核酸内切酶常常被激活，从无活性状态变成有活性，多数核酸内切酶是一种二价金属离子依赖性酶，Ca2+/Mg2+可增加酶的活性，而Zn2+能抑制它的活性。当然在某些细胞内也存在非二价金属离子依赖性核酸内切酶。Zn2+也不能抑制其活性。除了上述外，还有可出现细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻(由细胞膜内侧转向膜外侧)、caspase激活、蛋白激酶C(PKC)活化等。.诱导细胞凋亡的相关因素影响细胞凋亡的因素诱导性因素理化因素射线、高温、强酸、强碱、应激、抗癌药某些激素ACTH、睾丸酮、雌激素某些激系和因子糖皮质激素、TNF病原体HIV、HCV因素某些细胞因子IL-2、NGF等其它Zn2、苯巴比妥、半胱氨酸(蛋白酶抑制剂)、EBV、牛痘、病毒、中性氨基酸等(三)细胞凋亡的发生机制细胞凋亡是一个复杂的过程，根据对Caspase依赖程度，可以把细胞凋亡过程分为：Caspase依赖和非Caspase依赖两种。例如，细胞内钙超载也是细胞凋亡的重要机制，如TNF,抗CD3抗体、TCDD等引起细胞凋亡是钙依赖过程。凋亡发生时胞浆内钙浓度显著增加，并通过4个途径引起和促进细胞凋亡。I.Caspases(1)概念Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，有14个成员，分别命名caspase1-14。(2)分类Caspase:ICE(Inteleukin-1^convertingenzyme)亚家族(-1,-4,-5)不参与细胞凋亡；ced-3亚家族(-2,-3,-6,-7,-8,-9,-10)与细胞凋亡