乳腺癌内分泌课件

乳腺癌内分泌治疗市场

和竞争产品竞争对手概况阿诺新依西美坦瑞宁德阿那曲唑弗隆来曲唑芙瑞来曲唑他莫西芬/特瑞米芬(法乐通)适应症早期绝经后乳腺癌辅助转换内分泌治疗，晚期绝经后乳腺癌内分泌治疗早期绝经后乳腺癌辅助起始和转换内分泌治疗，晚期绝经后乳腺癌内分泌治疗早期绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗，晚期绝经后乳腺癌内分泌治疗晚期绝经后乳腺癌内分泌治疗他莫西芬：乳腺癌特瑞米芬：晚期乳腺癌国家和省市医保是是是是是（特瑞米芬限晚期）包装25mg*30粒/盒25mg*15粒/盒1mg*14粒/盒2.5mg*30粒/盒2.5mg*10粒/盒2.5mg*10粒/盒10mg*60粒/盒TAMLOC10mg*100粒/盒TAMIMP60mg*30粒/盒TORIMP40mg*14粒/盒TORLOC单价(RMB)(每月费用)1773(1773)909(1818)748(1603)1608(1608)558(1674)180(540)49(49~98)77(46~92)~350-400(350-400)~80-90(260-290)*Internalassumption芳香化酶抑制剂/灭活剂-结构的不同甾体类灭活剂非甾体类抑制剂ONH2HC2H5ON氨鲁米特OCH2O依西美坦雄烯二酮OO来曲唑NCCNNNN福美司坦OOHOCH3CH3CH3CH3NCCN阿那曲唑NNN不同芳香化酶抑制剂/灭活剂对血浆雌激素的抑制

(中位抑制（%）；相同的方法；非甾体类和甾体类化合物)

雌二醇雌酮硫酸雌酮参考文献阿那曲唑84.9%81.0%93.5%Geisleretal.JCO,2002来曲唑87.8%84.3%98.0%Geisleretal.JCO2002依西美坦92.2%94.5%93.2%Geisleretal.Clin.CancerRes.1998某些患者的血浆雌激素抑制水平低于可检测限度绝经后乳腺癌的辅助内分泌治疗Upfront篇Upfront研究ATACBIG1-98TEAM芳香化酶抑制剂/灭活剂他莫西芬5yrsR患者基本情况ATACBIG1-98TEAM总病例数:9,366阿那曲唑组=3,125（2,618）*他莫西芬组=3,116（2,598）*总病例数:8,010来曲唑组=2,463+他莫西芬组=2,459+总病例数:9,775依西美坦组=4,898（4,853）**他莫西芬组=4,868（4,817）**肿瘤大小

<2cm1,996(64%)

2-5cm1,018(33%)>5cm85(3%)肿瘤大小

<2cm1,523(61.8%)>2cm920(37.4%)Unknownormissing20(0.8%)肿瘤大小

<2cm2,843(58%)

>2cm1,828(37%)>5cm161(3%)Unknownormissing66(2%)淋巴结状态阴性1,876(60%)阳性1,092(35%)未知157(5%)淋巴结状态

阴性1,376(55.9%)阳性1,050(42.6%)未知37(1.5%)淋巴结状态

阴性2,558(52%)阳性2,306(47%)未知34(1%)激素受体状态***阳性2,617(84%)阴性258(8%)未知或不确定250(8%)激素受体状态***阳性2,407(97.8%)阴性48(1.9%)未知或不确定8(0.3%)激素受体状态***阳性4,887(99.8%)未知或不确定11(0.2%)是否接受化疗****是698(22%)否2,427(78%)是否接受化疗****

是612(25%)否1,851(75%)是否接受化疗****

是1,774(36%)否3,124(64%)*：ER+病例数；**：接受治疗病例数，安全性分析病例数；***：主要是ER，指试验组，不包括对照组；****：指试验组，不包括对照组；+：不包含转换药物治疗的两组无疾病生存期（DFS）（ITT）（DFS）（OS）研究结果：随访76个月2.75年3.0在接受治疗和未转换用药的人群中随访2.75年，在接受治疗人群中，阿诺新比他莫西芬降低17%的疾病风险！

依从性BIG1-98:他莫昔芬组619例(25%)患者交叉换组至来曲唑组ABCSG8:他莫昔芬组299例患者交叉换组至阿那曲唑组(包括计划转换之前与之后)两项试验进行疗效评估时，均对这些患者删失数据JonesSE,etal.SABCS2008;Abstract15依从性以及治疗期间分析BIG1-98、ABCSG8与TEAM均存在患者依从性以及计划外交叉换组至AI问题ITT分析显示，调整(删失数据)后HR相似，提示各组疗效相当BIG1-98ITTHR=0.88校正后HR=0.84ABCSG8ITTHR=0.87校正后HR=0.82TEAMITTHR=0.89校正后HR=0.83JonesSE,etal.SABCS2008;Abstract15TEAM研究结果：随访2.75年(33个月)远处复发或转移（ITT）（DFS）（OS）研究结果：随访76个月TEAM研究结果：随访2.75年(33个月)2.75年3.0随访2.75年，阿诺新比他莫西芬降低19%的远处转移风险！潮热阴道出血阴道排液子宫内膜癌**脑缺血事件静脉血栓事件深静脉血栓事件关节症状骨折发生***阿那曲唑(%)(n=3092)40.929.47.70.22.02.81.635.611.0完成治疗人群分析P值

<0.0001<0.0001<0.00010.020.030.00040.02<0.0001†<0.0001†*治疗中或治疗终止14天内发生的不良事件**治疗中及治疗终止后所发生的不良事件，不包括之前已行子宫切除的患者***在复发前任意时间发生的骨折（包括不再接受治疗的患者）†他莫昔芬更好ATACGroup.Lancet2005;365:60–62他莫昔芬(%)(n=3094)ATAC研究结果：随访100个月

不良事件*BIG1-98结果：随访5年

不良事件BIGGroup，NEnglJMed2005;353:2747-57.来曲唑他莫昔芬血栓事件心衰心血管事件阴道出血潮热脸红夜汗骨折关节痛肌痛TEAM研究结果：心血管不良事件依西美坦(4853)三苯氧胺(4817)P值心功能异常-心肌缺血/梗塞410.8%310.6%NS-心脏不良事件死亡180.4%110.2%NS血管功能异常-潮热/脸红138428.5%160633.3%≤0.001-高血压1633.3%1042.1%≤0.001-血栓事件440.9%1132.3%≤0.001TEAM研究结果：肌肉及骨相关不良事件依西美坦(4853)三苯氧胺(4817)P

值关节痛87517.9%4479.2%≤0.001关节炎1473.0%831.7%≤0.001骨质疏松2284.7%1042.1%≤0.001骨折1332.7%1112.3%NS随访2.75年，阿诺新在治疗期间的骨折发生率与他莫昔芬没有显著性差异。总结TEAM研究证实，随访2.75年，在接受治疗人群中，阿诺新比他莫西芬降低17%的疾病风险！TEAM研究证实，随访2.75年，阿诺新比他莫西芬降低19%的远处转移风险！TEAM研究证实，随访2.75年，阿诺新在治疗期间的骨折发生率与他莫昔芬没有显著性差异。绝经后乳腺癌的辅助内分泌治疗Switch/Sequential篇主要研究IES031BIG1-98ABCSG8AI3-2年他莫西芬2-3年R他莫西芬3-2年AI3年R他莫西芬2年他莫西芬2年他莫西芬3年AI2年他莫西芬3年BIG1-98ABCSG8转换研究序贯研究序贯研究他莫昔芬依西美坦他莫昔芬随机分组治疗后随访2-3年2-3年治疗研究诊断研究开始共5年的内分泌治疗IES031：研究设计Coombes,ASCO2006.

56个月中位随访期

超过99%的患者完成了治疗超过2年的治疗后随访IES031：研究概况双盲,前瞻性,随机试验4724

例患者*20个协作组37

个国家（ABCSG8为单一国家：奥地利）366

个中心Coombes,ASCO2006.*Intent-to-treat(ITT)populationIES031：入组标准关键入组标准:他莫昔芬辅助治疗2～3年ER阳性或未明乳腺癌经证实为绝经后允许曾经化疗过（ABCSG8为不化疗患者）关键的排除标准:ER阴性临床证实为局部复发或远处转移骨质疏松和/或骨质疏松所引发的骨折Coombes,ASCO2006.依西美坦(n=2352)他莫昔芬(n=2372)中位年龄–岁

(范围)63.9(38.2–96.1)63.8(31.7–90.6)淋巴结状态

阴性51.7%51.9%

阳性44.6%43.8%

缺失/未明3.7%4.3%先前化疗

是32.9%32.4%

否67.1%67.6%受体状态ER+&PR+57.0%56.0%ER+&PR-/未明29.0%29.2%ER&PR未明11.7%12.0%ER-2.4%2.8%Coombes,ASCO2006.IES031：患者特征EndoftreatmentITT人群：意向治疗人群HR=

0.7695%CI(0.66–0.88)P-value 0.0001354events2352atrisk454events2372atriskCoombes,ASCO2006.阿诺新三苯氧胺2.5年3.2(1.6–4.9)5年3.4(0.1–6.8)%绝对差异(95%CI)IES031结果：无病生存期DFS随访5年，转换到阿诺新组（ITT）比他莫西芬组降低24%的疾病风险！HR=0.7595%CI(0.65–0.87)P-value 0.0001EndoftreatmentER+/未明患者Coombes,ASCO2006.339events2296atrisk阿诺新他莫昔芬438events2306atrisk2.5年3.4(1.8–5.1)5年3.5(0.1–6.9)%绝对差异(95%CI)IES031结果：无病生存期DFS随访5年，转换到阿诺新组（ER+/未明）比他莫西芬组降低25%的疾病风险！EndoftreatmentCoombes,ASCO2006.HR=0.8595%CI(0.71–1.02)P-value 0.08222events2352atrisk依西美坦261events2372atrisk他莫昔芬2.5年0.8(-0.4–1.9)5年1.2(-1.5–3.9)%绝对差异(95%CI)IES031结果：总生存期OSITT人群：意向治疗人群随访5年，转换到阿诺新组（ITT）比他莫西芬组降低15%的死亡风险！EndoftreatmentHR=0.8395%CI(0.69–1.00)P-value 0.05Coombes,ASCO2006.ER+/未明患者2.5years0.7(-0.4–1.9)5years1.6(-1.2–4.3)%绝对差异(95%CI)210events2296atrisk阿诺新251events2306atrisk他莫昔芬随访5年，转换到阿诺新组（ER+/未明）比他莫西芬组降低17%的死亡风险！IES031结果：总生存期OSIES031结果：减少对侧和远处复发Coombes,etal.Lancet2007;369:559–70降低（ITT）对侧乳腺癌风险43%（P=0.04）降低（ITT）远处转移风险17%（P=0.03）可以降低ITT人群的疾病风险24%（P=0.0001）可以降低ER+/不明患者的死亡风险17%（P=0.05）可以降低ITT人群对侧乳腺癌风险43%（P=0.04）可以降低ITT人群远处转移风险17%（P=0.03）IES031结果：疗效总结绝经后从他莫昔芬转换到阿诺新治疗Coombes,etal.Lancet2007;369:559–70IES031结果：总体不良反应不良反应*依西美坦组他莫昔芬组P值高血压35.8%33.0%0.05血栓事件1.2%2.3%0.004骨折4.3%3.1%0.03关节炎14.1%12.0%0.03关节痛18.6%11.8%<0.0001骨质疏松7.3%5.5%0.01骨骼肌肉痛21%16.1%<0.0001腹部绞痛2.3%4.2%0.0002严重妇科事件5.9%9.0%0.0002阴道出血4.6%6.5%0.008阴道排液2.8%3.9%0.04子宫内膜增厚0.1%1.0%<0.0001子宫息肉/纤维肌瘤1.2%3.2%<0.0001腹泻4.2%2.2%0.0001*治疗期间发生的有统计学差异的不良反应Coombes,etal.Lancet2007;369:559–70Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):933s.AbstractLBA527;TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70;Baumetal.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;IES031结果：关于骨折发生率中位随访30.6个月时，依西美坦与他莫昔芬相比骨折发生率无显著差异；中位随访55.7个月时有显著差异依西美坦组他莫昔芬组子宫917胃肠道1828肺915黑色素瘤45卵巢64其他2638总的非乳腺第二原发癌72107Coombes,ASCO2006.关于非乳腺癌第二原发肿瘤绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗，从他莫西芬转换到阿诺新显著降低疾病风险24%，死亡风险17%（ER+/未明），对侧乳腺癌风险43%和远处转移风险17%。转换到依西美坦之后，出现骨关节不良反应较多，同时可能增加高血压和腹泻；继续使用他莫西芬组的血栓事件和严重妇科事件较多，尤其是子宫内膜增厚，子宫息肉和纤维肌瘤。Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):933s.AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.总结阿诺新®IES031研究

91个月成熟数据更新IES031研究设计截至2009年6月，达到91个月中位随访他莫昔芬(2-3年)随机阿诺新(2-3年)他莫昔芬(2-3年)治疗后随访诊断开始研究总共五年的内分泌治疗IES分析指标无病生存(DFS)总生存(OS)安全性

远处转移

局部复发

第二原发肿瘤

并发死亡新英格兰杂志2004柳叶刀杂志2007ECCO/ESMO会议2009SABCS2009SABCS2009–更多开创性分析无乳腺癌生存(BCFS)

远处转移的发病位置第二原发肿瘤(非乳腺癌)发病率IES入组人口学特征37个国家366个中心4724例患者入组1998年2月至

2003年2月44.2%患者淋巴结阳性

32.6%患者接受辅助化疗

随机时平均年龄=64.2岁ER+=85.8%,ER不明=11.6%,总数=4599ER-=2.6%治疗结束01

2

3

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5

6

7

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9他莫昔芬阿诺新存活患者(%)随机后(年)91个月总生存(OS):ER+/不明绝对差异

5年=1.4%(95%CI:0.1-2.5)HR=0.86(95%CI:0.75-0.99);p=0.04绝对差异8年=2.4%(95%CI:0.1-4.8)E=352/2294T=405/2305102030405060708090100ATAC100个月OSP=0.7BIG1-9876个月OSP=0.08Arimidex,Tamoxifen,AloneorinCombination(ATAC)Trialists'Group,etal.Effectofanastrozoleandtamoxifenasadjuvanttreatmentforearly-stagebreastcancer:100-monthanalysisoftheATACtrial.LancetOncol.2008Jan;9(1):45-53BIG1-98CollaborativeGroup,MouridsenH,Giobbie-HurderA,etal.Letrozoletherapyaloneorinsequencewithtamoxifeninwomenwithbreastcancer.NEnglJMed.2009Aug20;361(8):766-76

Endof

治疗他莫昔芬阿诺新91个月无病生存(DFS):ER+/不明绝对差异

5年=3.0%(95%CI:1.3-4.6)HR=0.82(95%CI:0.73-0.92);p=0.0009绝对差异8年=4.4%(95%CI:1.8-7.2)E=530/2294T=622/2305事件数量E0/229455/219359/201780/201770/191567/181061/166251/133353/75827+7*/267T0/230581/2193101/207798/194869/184765/174570/159665/124444/67622+7*/25501

2

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9无疾病生存的或者（%）随机后(年)102030405060708090100无乳腺生存分析

（BreastCancerFreeSurvival,BCFS）无乳腺癌生存:ER+/不明无乳腺癌生存（BCFS）

=DFS-并发死亡(与乳腺癌复发无关且原因明确的死亡)真正评价乳腺癌治疗效果的敏感指标

阿诺新

他莫昔芬

Total远处转移 311 360671-包括乳腺相关死亡及不明原因的死亡

仅局部复发 72 89161第二原发乳腺癌 42 59 101总共BCFS事件

425

508

933并发死亡 105

114

219无乳腺癌生存:ER+/不明事件数量E0/229448/219344/212468/201758/191555/181053/166235/133341/75818+5*/267T0/230571/219387/200785/194853/184754/174551/159652/124432/67618+5*/25501

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9治疗结束他莫昔芬阿诺新BCFS(%)随机后(年)绝对差异

5年=2.8%(95%CI:1.2-4.3)HR=0.81(95%CI:0.71-0.92);p=0.001绝对差异8年=4.1%(95%CI:1.6-6.7)E=425/2294T=508/2305102030405060708090100淋巴结状态N-(n=2382)N+(n=2037)化疗No(n=3101)Yes(n=1498)ER状态阳性(n=4052)不明(n=547)随机前他莫昔芬使用时间≦2.5年(n=2763)>2.5年(n=1836)随机时年龄<60年(n=1479)60-69年(n=1967)70+年(n=1153)总BCFSHazardratio(95%CI)BCFS亚组分析:ER+/不明0.6 0.7 0.8 0.9 1.0HR(95%CI)0.78(0.63,0.98)0.76(0.65,0.89)0.83(0.70,0.98)0.77(0.63,0.94)0.80(0.70,0.92)0.85(0.60,1.20)0.84(0.71,0.99)0.77(0.63,0.94)0.91(0.72,1.15)0.75(0.61,0.91)0.80(0.63,1.03)0.79(0.70,0.90)1.3P<0.001

有利于阿诺新

有利于他莫昔芬远处转移的第一报道部位

阿诺新

他莫昔芬

总共

303

346

649包括骨转移的远处转移 147 192 339不包括骨转移的远处转移 156 154310排除了不明部位的复发阿诺新对于第二原发肿瘤有显著的降低作用＊阿诺新

他莫昔芬

总共子宫 12 26 38上消化道 18 17 35下消化道 15 21 36肺 9 25 34黑色素瘤 6 6 12卵巢 8 6 14血液系统 10 10 20肾 2 7 9其他 26 41 67总共

106

159

265＊

JMBliss,etal.IntergroupExemestaneStudy(IES).SanAntonioBreastCancerSymposium(SABCS)2009.死亡的原因–ITT分析依西美坦三苯氧胺全部全部死亡373420793

乳腺癌死亡

262302564死亡原因不明263965 并发死亡

其他肿瘤

血管病变*

心脏病变

其他*包括3例血栓形成事件(E=2,T=1)111352323301185319212522988424455IntergroupExemestaneStudy(IES)–RCCoombesECCO15/ESMO342009IES报道的不同类型风险的分析

随机后(年)01

2

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5CumulativeIncidenceT–并发死亡E–并发死亡T–非乳腺癌第二原发肿瘤E–非乳腺癌第二原发肿瘤T–乳腺癌事件E–乳腺癌事件乳腺癌事件的格雷氏检测:p=0.003

BCFS秩和检验:p=0.001结论在服TAM的患者转换至阿诺新治疗：可以持续91个月显著降低疾病风险18%(P=0.001)可以持续91个月显著降低死亡风险14%(P=0.04)可以减少第二原发肿瘤的发生和骨转移阿诺新作为甾体类AI，对骨的影响较小，具有独特的优势。＊

JMBliss,etal.IntergroupExemestaneStudy(IES).SanAntonioBreastCancerSymposium(SABCS)2009.ABCSG8研究设计手术治疗随机化分组他莫昔芬20mg/d（2年）他莫昔芬20mg/d（3年）他莫昔芬20mg/d（2年）阿那曲唑1mg/d（3年）转换分析序贯分析Jakeszetal,Lancet2005ABCSG8研究入组条件可行手术治疗的绝经后乳腺癌患者（依据激素水平确定绝经后3年内）≤80岁雌激素受体阳性（ER+）和/或孕激素受体阳性（PR+）1级或2级导管癌和小叶癌乳腺改良根治术或保乳手术淋巴结手术（前哨淋巴结或腋下淋巴结切除）不允许化疗不同于其他研究不同于其他研究不同于其他研究ABCSG8研究统计分析主要终点

–无复发生存期RFS（局部和远处复发病灶、对侧乳腺癌、无复发的死亡）（不同于DFS）次要终点

–总生存期OS（各种原因导致的死亡）

–安全性分析患者人口学和疾病特征（共3714例）项目病例数百分比年龄<60岁124333.5%年龄≥60岁247166.5%淋巴结＋94325.4%淋巴结－277074.6%保乳手术304782.0%改良乳房切除术66718.0%ER和PR低表达114130.8%ER和PR高表达（＋＋＋）256769.2%1级和2级的导管癌303281.6%小叶癌68218.4%为何选择ABCSG8？ITA和ARNO95的例数都太少，只有ABCSB8的例数较多；ITA和ARNO95为转换研究，而ABCSG8为序贯研究为何选择ABCSG8？

阿那曲唑换药研究荟萃分析DFS例数越少（可靠性越低）的研究，DFS获益越大，使得总体结果偏移，同时转换研究与序贯研究存在差异为何选择ABCSG8？

阿那曲唑换药研究荟萃分析OS例数越少（可靠性越低）的研究，OS获益越大，使得总体结果偏移，同时转换研究和序贯研究存在差异ABCSG8研究：无复发生存率RFS

序贯样本、交叉分析、截尾数据所有患者HR=0.815年龄<60岁HR＝0.811年龄>60岁HR＝0.814ER和PR低表达

HR＝1.083ER和PR高表达HR＝0.6861级HR＝0.832级或小叶癌HR＝0.803时间（月）01224364860728496事件（序贯治疗组）182619332027201515事件（他莫昔芬治疗组）1426403533302210100122436486072849610.950.90.850.80.750.70.650.60.51.01.4事件(序贯):202of1469事件(TAM):235of1452P-value(Log-Rank):0.038Cox回归:HR0.820,95%CI0.679-0.990无复发生存率（月）TAM序贯危险比和可信限ABCSG8研究：定义RFS的临床事件

序贯样本事件总数他莫昔芬组序贯治疗组风险比95％置信区间总首次事件2481311170.870.68-1.11远处转移14376670.860.62-1.20局部复发5728291.010.60-1.70对侧复发4829190.640.36-1.13非乳腺癌相关性死亡194109850.770.58-1.03ABCSG8研究：总生存期

序贯样本，交叉分析（回顾性）时间（月）0122436486072848496108120死亡（序贯治疗组）51512211816141515842死亡（他莫昔芬组）71221182224151111111240122436486072849610812010.950.90.850.80.750.70.650.60.550.5总体生存期（月）他莫昔芬序贯死亡(序贯):130of1551死亡(TAM):157of1371P-value(log-Rank):0.025Cox回归:HR0.768,95%CI0.608-0.969累计生存概率ABCSG8研究：死亡事件

序贯样本，交叉分析（回顾性）事件序贯治疗组百分比他莫昔芬组百分比总死亡数1308.4%15711.4%复发后死亡数452.6%483.9%无复发死亡数855.8%1097.5%ABCSG8研究：无复发生存期

总样本时间（月）0122436486072849601224364860728496事件（序贯组）203329362127201515203331422429201515事件（TAM组）163245403531221010163243363229221010回顾性分析10.950.90.850.80.750.70.650.60.550.501224364860728496事件(序贯):238of2200事件(TAM):250of1514P(Log-Rank):0.001Cox回归:HR0.73;95%CI0.61-0.88TAM序贯无复发的生存时间（月）交叉截尾分析0122436486072849610.950.90.850.80.750.70.650.60.550.5事件(序贯):227of1865事件(TAM):261of1849P(Log-Rank):0.066Cox回归:HR0.85;95%CI0.71-1.01TAM序贯累计生存概率累计生存概率无复发的生存时间（月）ABCSG8研究：总生存期

总样本，交叉分析，截尾数据时间（月）01224364860728496108120死亡（他莫昔芬组）615162419151415842死亡（序贯治疗组）815222122241511111240122436486072849610812010.950.90.850.80.750.70.650.60.550.5死亡(序贯):138of1865死亡(TAM):165of1843P(Log-Rank):0.032Cox回归:HR0.78;95%CI0.62-0.98总生存期(月)他莫昔芬序贯累计生存概率总生存率(ITTPopulation)HazardRatioand95%CI40060.710.0384480.500.09425790.930.7269790.480.026PatientsHRPvalueARNO95ABCSG8ITA联合分析0.81.01.4ABCSG8研究：安全性分析

严重的不良事件，总样本不良事件序贯治疗组他莫昔芬组P值骨关节异常223(11.4%)179(8.2%)<0.001骨折69(3.5%)35(1.6%)<0.001妇科系统异常442(22.6%)681(31.2%)<0.001子宫肿瘤35(1.8%)69(3.2%)0.005心血管系统异常127(6.5%)130(6.0%)0.479栓塞和血栓形成44(2.3%)47(2.2%)0.833神经/精神异常80(4.1%)51(2.3%)0.001眼部症状17(0.9%)24(1.1%)0.530皮肤反应19(1.0%)15(0.7%)0.389胃肠道症状67(3.4%)82(3.8%)0.616胃肠道肿瘤28(1.4%)20(0.9%)0.146结论虽然研究人群和统计分析存在着特殊性和误差，ABCSG8研究结果证实2年他莫西芬序贯3年的阿那曲唑比5年他莫西芬显著提高无复发生存期和总生存期（经调整数据）。序贯治疗组的骨折发生和骨关节不良反应显著高于他莫西芬组，但妇科不良反应尤其是子宫肿瘤的发生在他莫西芬组较高。芳香化酶抑制剂序贯他莫西芬治疗优于他莫西芬单药治疗BIG1-98总体研究设计以往的分析：5年来曲唑作为初始治疗是否优于5年他莫昔芬治疗？首要核心分析（PCA），中位随访期26个月单药治疗组分析，中位随访期51个月手术分层：整体情况化疗（辅助/新辅助）－既往接受过－既往未接受过－正在进行随机化分组随机化分组2组4组ITT：18例患者由于主观原因退出，未接受研究药物治疗他莫昔芬来曲唑ABABCDN=911N=917N=1548N=1546N=1548N=1540N=1,828入选1998-2000N=6,182入选1999-2003N=8,010*02年5年他莫昔芬来曲唑来曲唑他莫昔芬来曲唑他莫昔芬BIG1-98研究：起始治疗与序贯治疗A组612例（39.5％）患者选择性地在他莫昔芬组揭盲后交叉进入来曲唑组，A和C的比较没有披露目前的分析包括3个盲组（B，C，D）序贯治疗是否优于来曲唑起始治疗？2组4组年他莫昔芬来曲唑ABABCDN=1548*N=1546N=1548N=1540N=6,182入选1999-2003025他莫昔芬来曲唑来曲唑他莫昔芬来曲唑他莫昔芬BIG1-98序贯治疗

两组配对比较3个盲组比较序贯治疗与来曲唑单药治疗评估以随机化为基础中位随访期71个月多因素比较采用99％可信区间年025N=3,094N=3,086来曲唑来曲唑他莫昔芬来曲唑他莫昔芬025来曲唑BIG1-98序贯治疗

无病生存率（DFS）风险例数来曲唑来曲唑－他莫昔芬他莫昔芬－来曲唑1470137156514671369546154814571369561来曲唑来曲唑－他莫昔芬他莫昔芬－来曲唑来曲唑来曲唑－他莫昔芬他莫昔芬－来曲唑例数事件5年无病生存率年，随机化后的时间DFS(%)1008060402000123456154624887.9154023687.9154825986.2序贯治疗的比较

中位随访期71个月DFS：无病生存率；OS：总生存率；TDR：远处复发时间他莫昔芬→来曲唑vs来曲唑来曲唑→他莫昔芬vs来曲唑风险比（99％可信区间）风险比（99％可信区间）他莫昔芬→来曲唑更优来曲唑更优来曲唑→他莫昔芬更优来曲唑更优1.05(0.84-1.32)1.13(0.83-1.53)1.22(0.88-1.69)0.96(0.76-1.21)0.90(0.65-1.24)1.05(0.75-1.47)DFSOSTDR*0.50.751.00.751.01.251.5乳腺癌事件：他莫昔芬→来曲唑vs来曲唑病例总体按淋巴结情况分组*出现乳腺癌复发出现乳腺癌复发年，随机化后的时间年，随机化后的时间淋巴结阳性淋巴结阴性他莫昔芬→来曲唑来曲唑他莫昔芬→来曲唑来曲唑*42％的病例淋巴结阳性；58％淋巴结阴性201510500123456012345620151050乳腺癌事件：来曲唑→他莫昔芬vs来曲唑*42％的病例淋巴结阳性；58％淋巴结阴性病例总体按淋巴结情况分组*来曲唑→他莫昔芬来曲唑来曲唑→他莫昔芬来曲唑出现乳腺癌复发出现乳腺癌复发年，随机化后的时间年，随机化后的时间淋巴结阳性淋巴结阴性2015105001234560123456201510500.912.53.9结论他莫西芬序贯来曲唑治疗与来曲唑起始治疗无显著性差异，但在N+患者，似乎来曲唑起始治疗更好一些。来曲唑序贯他莫西芬治疗与来曲唑起始治疗无显著性差异，无论是N+/N-。芳香化酶抑制剂起始应用或先使用芳香化酶抑制剂序贯他莫昔芬是比较好的选择。绝经后乳腺癌的辅助内分泌治疗Extend篇NoBenefitofExtendingTamoxifenfor7YearsBeyondtheInitial5YrsDisease-FreeSurvivalSurvival1009080706050%510510Placebo Tamoxifen Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.Placebo Tamoxifen YearsYears%10090807060501212主要研究MA.17B-33AI5年他莫西芬5年R安慰剂5年MA.17:研究设计Primaryendpoint:DFSSecondaryendpoints:OS/rateofCBCancer/safety/QOLRandomization(allpatientsdisease-free)TamoxifenPlacebodailyLetrozole2.5mgdaily~5years5yearsextendedadjuvant0-3

monthsn=2593n=2594GossPEetal:JNatlCancerInst97:1262,2005MA.17研究结果：DFSPaulEGross,etal.BreastCancerResTreat(2007)105:45–53P<0.001MA.17研究结果：OSPaulEGross,etal.BreastCancerResTreat(2007)105:45–53P=0.04MA.17研究结果：危险比PaulEGross,etal.BreastCancerResTreat(2007)105:45–53MA.17研究总结他莫西芬5年治疗后再进行5年AI（来曲唑）治疗可以降低疾病风险以及淋巴结阳性患者的死亡风险NSABPB-33研究StageI-IIBreastCancerPostmenopausal,ERorPgR-PositiveTamoxifenfor5YearsDisease-freeRandomizationOpenedtoAccrual:May2001ExemestaneX5yearsPlaceboX5yearsProtocolAmendmentin2002ExemestaneX2yearsPlaceboX2yearsB-33研究:入组情况开始入组:入组目标:至2003年10月入组:2003年10月由于MA17结果的公布而停止入组2001年5月3000例1598例(53.3%)共有1598例随机入组(1577例符合条件)揭盲后，783例阿诺新组患者中有560例继续阿诺新治疗，占72%揭盲后，779例安慰剂组患者中有344例转换到阿诺新治疗，占44%ITT人群分析的中位随访时间为30个月B-33研究：揭盲后的情况入组与随访情况B-33研究：患者特征YearsAfterSurgery%Event-Free012345020406080100Group N EventsPlacebo 779 52Exemestane 783 37B-33研究结果:DFS*RR=0.68

p=0.0791%89%*Eligibleptswithfollow-up阿诺新比安慰剂降低32%的疾病风险！YearsAfterSurgery%Event-Free012345020406080100Group N EventsPlacebo 779 37Exemestane 783 17B-33研究结果:RFS*RR=0.44p=0.00496%94%*Eligibleptswithfollow-up阿诺新比安慰剂降低56%的复发风险！B-33研究结果:DFS亚组分析0.00.51.01.5HRHRp-value亚组(患者人数)<60Years(n=777)>60Years(n=785)0.53p=0.060.80p=0.43ER+andPR+(n=1266)ER+orPR+(n=248)0.52p=0.170.70p=0.15Node-Negative(n=807)Node-Positive(n=755)1.13p=0.740.50

p=0.01PriorAdj.Chemo(n=863)NoPriorAdj.Chemo(n=699)0.58p=0.050.90p=0.432.0<2cm(n=955)>2cm(n=558)0.79p=0.400.49

p=0.04B-33研究结果阿诺新相比安慰剂降低局部复发及对侧乳腺癌复发B-33研究总结他莫西芬治疗5年后，继续阿诺新治疗比安慰剂降低32%的疾病风险！他莫西芬治疗5年后，继续阿诺新治疗比安慰剂降低56%的复发风险！由于研究提前停止入组及揭盲，约有44%的他莫西芬组患者转为阿诺新治疗，加上入组的例数较少，随访的时间较短，因此无法显示两组的OS差异。结论MA.17和B-33研究表明，绝经后采用他莫西芬治疗即使满5年，在继续AI治疗仍然可以降低局部，对侧复发和远处转移，并可能提高N+患者的总生存。关于总生存的问题

“阿诺新的核心销售故事”治疗结束01

2

3

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9他莫昔芬阿诺新存活患者(%)随机后(年)阿诺新唯一能91个月持续改善总生存(OS)绝对差异

5年=1.4%(95%CI:0.1-2.5)HR=0.86(95%CI:0.75-0.99);p=0.04绝对差异8年=2.4%(95%CI:0.1-4.8)E=352/2294T=405/2305102030405060708090100ATAC100个月OSP=0.7BIG1-9876个月OSP=0.08Arimidex,Tamoxifen,AloneorinCombination(ATAC)Trialists'Group,etal.Effectofanastrozoleandtamoxifenasadjuvanttreatmentforearly-stagebreastcancer:100-monthanalysisoftheATACtrial.LancetOncol.2008Jan;9(1):45-53BIG1-98CollaborativeGroup,MouridsenH,Giobbie-HurderA,etal.Letrozoletherapyaloneorinsequencewithtamoxifeninwomenwithbreastcancer.NEnglJMed.2009Aug20;361(8):766-76

（ITT）（DFS）（OS）76个月随访结果来曲唑起始治疗5年没有改善总生存ATAC–Death(OS):AllCauses

HR+Patients2618

25982567

25492511

25042445

24322389

23392274

22272102

20681911

18881586

1551659

620Atrisk:

ARIMIDEX

tamoxifenPatients

(%)3025201510500123456789302520151050Follow-uptime(years)HR+HR0.9795%CI(0.86,1.11)p-value0.70TheATACTrialists’Group.LancetOncol2008;9:45-53;

AstraZenecadataonfiletamoxi