《药剂》第十二章 药物制剂的稳定性课件

第十二章

药物制剂的稳定性

（P292）2022/12/261第一节概述

一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定、顺应性。

意义：保证制剂的安全有效合理设计剂型，预测制剂的有效期提高经济效益新药申请必须2022/12/262研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施。研究药物制剂稳定性的试验方法。制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。药物制剂的稳定性范畴化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性（美国药典还包括药效学稳定性和毒理学稳定性）2022/12/263一、反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。2022/12/2651.AB

药物分解物反应速度——单位时间内A药物减少，分解的量(浓度)或单位时间内B物质增加的量。

负号代表C0药物的减少，无数字上的意义。

2022/12/2660级反应：zero-orderreaction

反应速度与反应物A的浓度无关

K的单位：浓度*时间-1

积分：

C-C0=-K(t-0)

C=C0-Kt2022/12/267

C=C0-KttCo斜率=-KCo/2t=C/2K2022/12/268lgC=-Kt/2.303+lgC0

ln[C]ln[C/2]tlog[C]log[C]斜率＝－Ｋ/２.３０３tC=初浓度Ct2022/12/2610药动学相关公式级数微分式积分式示意图0

dcdt

C=-Kt+C01

dcdt

Kt2.3032

dcdt11

CC0=K=KC=KC2lgC=-+lgC0=Kt+2022/12/2612二、温度对反应速率的影响

与药物稳定性预测

（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程

大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式

2022/12/2614式中,A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为或

2022/12/2615（二）药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。2022/12/2616第三节

制剂中药物化学降解途径2022/12/2617水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。2022/12/2618内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。

12022/12/2620（二）酰胺类药物的水解氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。2022/12/2621二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。自氧化反应常为游离的链式反应，如以RH代表药物，一般链反应分以下三步：

第二步链传播：R+O2ROO第一步

链开始形成

金属离子能催化此传播过程2022/12/2623第三步为链反应终止期，游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基，链反应终止：2022/12/2624（一）酚类药物具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。（二）烯醇类药物

维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。（三）其它类药物芳胺类如磺胺嘧啶钠吡唑酮类如氨基比林、安乃近噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪2022/12/2626三、其它反应（一）异构化

光学异构化和几何异构二种。光学异构化外消旋化作用(左旋肾上腺素、左旋莨菪碱)差向异构（四环素、毛果芸香碱、麦角新碱）几何异构化维生素A2022/12/2627（二）聚合两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。氨苄青霉素浓的水溶液噻替派（三）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，可慢慢脱羧生成苯胺。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳。2022/12/2628（一）pH的影响

许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化。pH对速度常数K的影响可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k0—参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-—H+和OH-离子的催化速度常数。一、处方因素2022/12/2630在pH很低时，主要是酸催化，上式可表示为：lgk=lgkH+

pH以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]，在pH较高时得：

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，主要由OH-催化。

反应速度常数与pH关系的图形——pH-速度图，曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。2022/12/2631lgk

pH-速度图2022/12/263237C普鲁卡因pH-速度图2022/12/2633pH调节剂盐酸氢氧化钠与药物本身相同的酸和碱磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节。

pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。2022/12/2634（二）广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。2022/12/2635（三）溶剂的影响

对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。lgk=lgk

式中，k—速度常数；—介电常数；k—溶剂=时的速度常数。对于一个给定系统在固定温度下K是常数。介电常数（ε）水80.4甘油46乙醇25蓖麻油4.62022/12/2636（四）离子强度的影响电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调节pH。

lgk=lgko+1.02ZAZB式中，k—降解速度常数；ko—溶液无限稀释时(=0)的速度常数；—离子强度；ZA、

ZB—溶液中药物所带的电荷。2022/12/2637离子强度对反速度的影响

(1):zAzB=+,μK(2):zAzB=0,μK

不变

(3):zAzB=-,μKlgk-lgk02022/12/2638（五）表面活性剂的影响表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团）增加药物的稳定性。表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。2022/12/2639润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响2022/12/2640二、外界因素外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大。湿度、水分主要影响固体药物的稳定性，包装材料是各种产品都必须考虑的问题。2022/12/2641（一）温度的影响温度升高，反应速度加快。根据Van’tHoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。Arrhenius指数定律（K—T关系）（二）光线的影响有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯啶。2022/12/2642（三）空气（氧）的影响大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。抗氧剂：强还原剂（如亚硫酸盐类，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常用于弱酸性药液，亚酸酸钠、硫代硫酸钠常用于偏碱性药液）链反应阻止剂协同剂（如枸橼酸、酒石酸、磷酸等）排除氧气溶液中：煮沸或以惰性气体（CO2、N2）饱和溶液容器中：充惰性气体（CO2、N2）或抽真空。2022/12/2643（四）金属离子的影响制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。措施：选用纯度较高的原辅料不使用金属器具加入螯合剂（如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等）2022/12/2644（六）包装材料的影响玻璃：理化性能稳定，不易与药物作用，不透气。缺点为释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。塑料：透气性、透湿性、吸着性。橡胶：吸附溶液中的主药和抑菌剂。（五）湿度和水分的影响湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。2022/12/2645三、药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型2.制成微囊或包合物3.采用直接压片或包衣工艺（二）制成难溶性盐（三）制成复合物（四）制成前体药物2022/12/2646固体药物制剂稳定性的特点一般特点：系统不均匀，多相系统药物晶型与稳定性的关系：晶态、晶型固体药物之间的相互作用----复方制剂、药物与辅料固体药物分解中的平衡现象固体剂型化学降解动力学复杂成核作用理论、液层理论、局部化学反应原理第五节

固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学2022/12/2647第六节药物与药品稳定性试验方法稳定性试验的目的:考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。2022/12/2648稳定性试验的基本要求：①影响因素试验、加速试验与长期试验②一定规模生产（中试产品）③质量标准一致④容器和包装材料及包装应与上市产品一致⑤采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法2022/12/2649一、影响因素试验(Stressingtesting)一批原料药进行（或经包装的药物制剂：选择上市产品的包装）置开口容器中，摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层。2022/12/2650（一）高温试验60C放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。供试品含量低于规定限度，在40C进行。2022/12/2651（二）高湿度试验25C、相对湿度（905）%十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。以上吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；NaCl饱和溶液（751%，15.5—60C），KNO3饱和溶液（92.5%,25C）2022/12/2652（三）强光照射试验照度为4500500Lx放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。2022/12/2653二、加速试验(Acceleratedtesting)目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药物、药物制剂供试品三批，按市售包装402C，相对湿度755%六个月2022/12/2654在第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。若六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在302C，相对湿度605%（NaNO2饱和溶液，25~40C相对湿度64%~61.5%）进行加速试验，六个月。2022/12/2655温度特别敏感的药物制剂（冰箱保存）

252C，相对湿度6010%下进行，六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒

302C、相对湿度655%包装在半透性容器的药物制剂

相对湿度402%（CH3COOK.1.5H2O饱