儿童肺栓塞的诊治进展

儿童肺栓塞的诊治进展肺栓塞一般是指肺动脉栓塞，是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞和细菌栓塞等，其中肺血栓栓塞症是最常见的急性肺栓塞类型，通常所称的肺栓塞即肺血栓栓塞症。肺栓塞的主要血栓来源是深静脉血栓，也有部分患者静脉系统未见血栓，但是在肺动脉形成血栓，考虑可能为肺动脉原位血栓。肺动脉原位血栓的形成可能跟感染、先天性心脏病、肺动脉的异常、肺移植等有关。肺静脉栓塞相对罕见，指发生在肺静脉的栓塞，成人报道常发生于肿瘤、肺移植、肺部手术后，儿童资料较少，大多数是个例报告，国内有儿童肺炎支原体感染引起的肺静脉栓塞的报道。现主要阐述儿童肺血栓栓塞症的诊断和治疗。一、发病率国外基于住院患儿的儿童肺栓塞发病率调查显示，住院儿童中发病率为8.6/10万~57.0/10万，儿童的总体发病率为0.14/10万~0.90/10万。国内尚缺乏儿童肺栓塞的流行病学资料。近年来儿童肺栓塞的发病率有增长趋势。2018年发表的一项研究调查了21年到2014年美国住院儿童肺栓塞的发生率，研究结果提示从21年到2014年儿童肺栓塞的发病率增长了2%，住院患儿肺栓塞的发病率从20/10万增长到60/10万。二、危险因素文献报道80%~96%的儿童肺栓塞至少有1种危险因素，危险因素主要分为原发性因素和继发性因素两大类。原发性因素：主要由遗传性疾病引起的，包括由抗凝物质缺乏（蛋白s、c和抗凝血酶m等）、v因子突变、抗凝血酶缺乏、抗磷脂抗体综合征等参与凝血和抗凝的基因遗传变异引起。继发性因素：指后天获得的易导致肺栓塞的各种病理生理的异常，包括长期卧床、感染、中心静脉置管、手术与创伤、恶性肿瘤、先天性心脏病、肾病综合征、炎症性肠病、窒息等。近年来文献报道中心静脉置管逐渐成为儿童肺栓塞的主要危险因素之一，已经成为住院患儿肺栓塞的最主要危险因素。在青少年中，服避孕药也是发生肺栓塞重要的危险因素。国内关于儿童肺栓塞的研究大多为病例报告，基础疾病有肾病综合征、肺炎支原体感染、先天性心脏病、肿瘤、手术与创伤、抗磷脂综合征、蛋白，缺陷症等。国内文献报道肺炎支原体感染是引起儿童肺栓塞的主要危险因素之一。很多研究发现多种感染均能引起抗磷脂抗体的增高，尤其是肺炎支原体感染可以导致抗磷脂抗体一过性增高，这也是肺栓塞的原因之一。三、病理生理肺栓塞的病理生理学是基于Virchow三联症的特征，即静脉血流瘀滞、血管内皮损伤和血液高凝状态。肺栓塞的血流动力学的变化主要取决于血栓子的大小，同时受到是否存在心肺基础疾病和神经体液因素的影响。如果栓子对患儿肺循环的阻塞不超过50%，通常没有临床症状。然而对于同时存在先天性心脏病或肺动脉高压等心血管基础疾病的患儿，即使很小的栓塞也可能导致严重的症状。四、临床表现儿童肺栓塞的临床表现为非特异性，主要表现为呼吸困难、气促、胸痛、咯血、咳嗽、晕厥、心动过速、缺氧等，其他的临床表现有发热、心悸、心律失常、低血压等。呼吸困难或者呼吸急促是肺栓塞常见的症状，原因不明的持续性呼吸急促可能是儿童肺栓塞的重要提示，对于有心肺基础疾病的患者，呼吸困难加重可能是肺栓塞的唯一症状。五、实验室检查与辅助检查（一）血浆D-二聚体是评价急性血栓形成很好的指标，但是恶性肿瘤、炎症、出血、创伤、手术和坏死等情况也可引起血浆D-二聚体水平升高。文献报道15%~40%的肺栓塞病例D-二聚体是正常的。（二）心脏超声可以看到右心腔内或者肺动脉近端的血栓，右心室扩张等。虽然心脏超声对于肺栓塞的特异性和敏感性都比较低，但对于重症患者，心脏超声可床旁进行，有助于鉴别其他原因所致的心血管动力学改变。（三）影像学包括CT肺动脉造影（CTpulmonaryangiography，CTPA）、通气/灌注显像（ventilation/perfusion显像、V/Q显像）、选择性肺动脉造影、磁共振肺血管造影（Magneticresonancepulmonaryangiography，MRPA）等。CTPA：已成为确诊肺栓塞的首选检查方法。可直观地显示肺动脉内血栓形态、部位及血管堵塞程度，且可同时显示肺及肺外的其他胸部病变，敏感性和特异性均较高，且无创、便捷。V/Q显像：典型征象是呈肺段分布的肺灌注缺损，并与通气显像不匹配，但是许多疾病（比如肺炎，镰状细胞，血管狭窄，异物的栓塞等）可以同时影响患者的V/Q状况。随着CTPA的开展，V/Q显像检查相对减少了。选择性肺动脉造影：是诊断肺栓塞的金标准。可直观显示肺血管内造影剂充盈缺损，伴或不伴轨道征的血流阻断等，但该项检查是有创性检查，存在辐射暴露。随着CTPA的开展，肺动脉造影已很少用于急性肺栓塞的临床诊断。MRPA：可以直接显示肺动脉内的栓子及肺栓塞所致的低灌注区来确诊肺栓塞。适用于肾功能不全、对碘造影剂过敏者，但可能遗漏小的栓塞，年幼儿童依从性较差。该技术在儿童尚未广泛开展，有效性和可靠性尚不确定。（四）易栓症相关检查：对于确诊肺栓塞者结合病史和家族史应进行易栓症相关检测。遗传性易栓症：主要包括抗凝蛋白缺陷和凝血因子缺陷，抗凝蛋白活性检测项目包括抗凝血酶，蛋白C、蛋白S的活性，凝血因子缺陷检测项目包括活化蛋白C、凝血酶原G20210A变异。抗凝蛋白活性易受抗凝药物及其他获得性因素的影响，急性血栓形成时或在抗凝初始（3个月）期间不建议进行抗凝蛋白活性相关检测，一般检测建议停用肝素24h以上及停药华法林至少2周以后进行。抗磷脂综合征：是获得性易栓症的主要原因之一，确诊肺栓塞的患儿建议行抗磷脂抗体及其他抗体的检查。抗磷脂抗体包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗B2糖蛋白1抗体，其他抗体检查包括抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体和其他自身抗体等。狼疮抗凝物的检测应在抗凝治疗前或停用服抗凝药至少1周后进行。易栓症相关基因检测：基因检测可较为全面、准确地筛查易栓症的分子病因，虽然部分易栓症患者找到了相关致病突变，但仍有大量患者未找到发病原因。基因检测是否有助于遗传性易栓症的筛查和诊断尚存争议。六、诊断急性肺栓塞不仅临床表现缺乏特异性，常规检查如胸X线片、心电图、血气分析、超声心动图等也缺乏特异性，及时的识别和诊断十分重要。既往的研究提示成人常用的预测评分工具肺栓塞排除标准(pulmonaryembolismruleoutcriteria，PERC)和Wells标准在儿童预测肺栓塞的特异性都比较低，PERC的敏感度98.2%~1.0%，特异度为24.0%~34.7%，Wells标准的敏感度58%~86%，特异度为29%~60%。儿童尚缺少有效可靠的临床预测评分工具来预测或排除肺栓塞。由于儿童肺栓塞的临床表现非特异性且发病率低，诊断往往是滞后的，从症状到诊断的平均确诊时间为7d。对于存在危险因素，特别是存在多个危险因素的临床上要提高警惕，当出现不明原因的呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥、休克、心动过速、低氧血症等，高度怀疑肺栓塞需根据实际情况尽早选择CTPA或V/Q显像或MRPA检查来明确诊断。七、治疗对儿童肺栓塞治疗的建议主要参考成人的指南和专家共识。肺栓塞的治疗方法主要包括一般支持治疗、抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗和外科手术治疗等。（一）一般支持治疗对高度怀疑或确诊肺栓塞的患者，应严密监测呼吸、心率、血压等生命体征，并给予积极的呼吸与循环支持。（二）抗凝治疗抗凝治疗是肺栓塞的基础治疗手段，常用的抗凝药物有低分子肝素、普通肝素、维生素K拮抗剂（华法林）等。出血是抗凝治疗的主要风险，低分子肝素和华法林发生出血的风险较低，普通肝素发生出血的概率较大。低分子肝素：是目前儿童抗凝治疗的首选药物，也是最常用的药物，在儿童中得到了广泛的认可和应用。临床使用的主要有依诺肝素、那曲肝素等。文献报道建议对于有危险因素的肺栓塞应用低分子肝素的疗程W3个月，而对于没有危险因素的肺栓塞应用低分子肝素的疗程建议6~12个月。普通肝素：对于需要急诊处理、严重肾功能不全、严重出血倾向、严重肥胖的患儿，可作为首选药物。静脉给药时先给予负荷量，负荷量为75U/kg，静脉注射（10min以上），继以维持量治疗，维持剂量为8U/（kg-h）,静脉滴注（＜1岁）；20U/（kg-h）,静脉滴注（＞1岁）。在开始负荷量治疗后的每4小时监测部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime,APTT）或抗Xa因子水平，根据APTT或抗Xa因子水平调整剂量，使APTT维持于60~85s,达到稳定水平后，APTT改为每24小时监测1次，并且需要每天监测血常规注意血小板计数。维生素K拮抗剂：胃肠外初始抗凝（包括低分子肝素、普通肝素）等治疗启动后，应根据临床情况及时加上服抗凝药物。最常用的维生素K拮抗剂是华法林，华法林是服制剂，使用方便，但易受饮食、药物及其他情况影响，需要经常调整剂量。华法林第1天的初始剂量为0.2mg/kg，后续的剂量根据国际标准化比值（internationalnormalratio，INR）进行调整，推荐INR维持在2.0~3.0（目标值为2.5）。华法林一般应与普通肝素或低分子量肝素等重叠应用5d以上，当INR达到目标范围（2.0~3.0）并持续2d以上，停用普通肝素、低分子量肝素。文献报道建议对于有危险因素的肺栓塞应用华法林的疗程W3个月，而对于没有危险因素的肺栓塞应用华法林的疗程建议6~12个月。其他抗凝药物：主要有Xa因子抑制剂和凝血酶抑制剂，代表药物有磺达肝癸钠、阿哌沙班、利伐沙班、比伐卢定、阿加曲班、达比加群酯等，这些药物在儿童的应用安全性和疗效尚有待进一步证实。（三）溶栓治疗儿童肺栓塞一般不建议溶栓治疗，但对于血流动力学不稳定的肺栓塞建议溶栓治疗。常用的溶栓药物有重组组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶和链激酶。（四）下腔静脉滤过器对于有抗凝禁忌