联合检测血清CEA与ProGRP、CYFRA211等对肺癌诊断价值研究

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编号：20210139承德医学院硕士研究生毕业论文联合检测血清CEA与ProGRP、CYFRA21-1等对肺癌诊断价值的研究ThestudyonthedetectionofCEAandothertumormarkers(ProGRP、CYFRA21-1,etal)combinedinthediagnosisoflungcancer研究生：刘长飞导

师：雷威教授学科专业：肿瘤学所在系部：承德市中心医院研究起止日期：2021年9月~2021年3月论文提交日期：2021年3月承德医学院学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师〔或指导小组〕的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得研究成果，其知识产权归承德医学院所有。承德医学院有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为承德医学院，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归承德医学院所有。否那么，承当相应的法律责任。研究生签名：

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日承德医学院研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：

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日联合检测血清CEA与ProGRP、CYFRA21-1等对肺癌诊断价值的研究ThestudyonthedetectionofCEAandothertumormarkers(ProGRP、CYFRA21-1,etal)combinedinthediagnosisoflungcancer研究生：刘长飞学年导

号：20210139级：10级研究生师：雷威教授学科专业：肿瘤学所在系部：承德市中心医院研究方向：肺癌标志物研究起止日期：2021年9月~2021年3月论文提交日期：2021年3月目

录中文摘要………………………1英文摘要………………………4英文缩写………………………7研究论文联合检测血清CEA与ProGRP、CYFRA21-1等对肺癌诊断价值的研究前言………………………8材料与方法………………8结果……………………14附图……………………16附表……………………20讨论……………………23结论……………………26参考文献………………27综致

述……………………32谢……………………47个人简历……………………48中文摘要联合检测血清CEA与ProGRP、CYFRA21-1等对肺癌诊断价值的研究摘

要目的：本研究通过联合检测CEA、ProGRP、CYFRA21-1、NSE、CA125、CA19-9等的血清学水平，并绘制受试者工作特征〔ROC〕曲线，探讨其在诊断肺癌中的应用价值。肿瘤标记物联检结果分析，证实肿瘤标记物联检其敏感性和特异性均高于单项指标的监测，能提高肺癌的阳性检出率，有利于肺癌的早期诊断。方法：1研究对象肺癌组：58例,其中腺癌21例,鳞癌29例,大细胞癌4例，小细胞癌4例;男38例,女20例,年龄(54.4±8.4)岁。本组均为经手术或支气管镜病理检查证实的肺癌患者。肺部良性疾病组：为同期本院住院的肺部良性疾病患者40例,其中支气管扩张症5例,慢性阻塞性肺疾病5例,肺结核10例,肺炎10例,慢性支气管炎5例,肺脓肿5例;男25例,女15例,年龄(58.9±10.3)岁。根据临床表现、实验室检查及影像学检查等综合检查确诊。健康对照组：为本院同期体检健康者40例,其中男27例,女13例,年龄(52.6±7.6)岁。2标本的采集及处理肺癌组、肺部良性疾病组与健康对照组研究对象分别于入院时与健康体检时采取空腹肘静脉血3ml，室温静止20min后，以3000rpm离心，别离血清，置于-20℃低温冰箱保存待测。ProGRP采用酶联免疫吸附法〔ELISA〕测定，仪器为美国BioRad公司的BioRad450酶标仪。CEA、CYFRA21-1、NSE,、CA125、CA19-9等采用电化学发光免疫分析法测定,仪器为瑞士罗氏公司的RocheEleesysE601全自动电化学发光免疫分析仪。所有试剂均为仪器配套试剂,所有操作均按照仪器和试剂盒说明书进行。3统计学方法用统计软件进行统计分析，计量资料用x±SD表示，多组间比拟用单因素方差分析，组间两两比拟用SNK检验，两组间比拟用t检验，计数资料用百分数表示，组间比拟用χ2检验，1中文摘要为差异有统计学意义；界值的界定采用受试者工作特征ROC曲线，以曲线下面积即为有诊断意义，为无诊断价值。结果：1肺癌组、肺部良性疾病组、健康对照组比拟肺癌组血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1的含量升高与肺部良性疾病组、健康对照组比拟差异均有统计学意义〔〕。肺部良性疾病组与健康对照组比拟，其血清CEA、ProGRP、CYFRA21-1、NSE的含量差异无统计学意义〔〕。CA125、CA19-9在肺癌组、肺部良性疾病组、健康对照组中的含量均在正常范围之内。2血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1的单项检测，对肺癌诊断的敏感性分别为74.1%、74.1%、27.6%、79.3%；特异性分别为77.5%、75.0%、90.0%、87.5%；准确性为75.5%、74.5%、53.1%、82.7%。3CEA与ProGRP两者联合检测对肺癌诊断的敏感性可达91.3%；CEA与CYFRA21-1两者联合检测对肺癌诊断的敏感性为94.8%；ProGRP和CYFRA21-1两者联合检测对肺癌诊断的敏感性为93.1%；CEA与NSE两者联合检测对肺癌诊断的敏感性可达77.6%；ProGRP与NSE两者联合检测对肺癌诊断的敏感性可达84.5%；CYFRA21-1与NSE两者联合检测对肺癌诊断的敏感性可达93.1%；CEA、ProGRP、CYFRA21-1三者联合检测的敏感性达96.6%，两者及三者联合与单独检测的敏感性相比，差异均有统计学意义()。4鳞癌组与腺癌组比拟，鳞癌组血清CYFRA21-1的含量较高，差异有统计学意义()；而血清CEA的含量那么较腺癌组降低，差异有统计学意义()；血清ProGRP与NSE的含量两组比拟，差异无统计学意义()。5鳞癌组及腺癌组组中血清CEA，CYFRA21-1单独及联合检测的敏感性的比拟，腺癌组中血清CEA与CYFRA21-1的单独监测，其敏感性为80.9%、80.9%，差异无统计学意义()，而CEA与CYFRA21-1联合检测，其敏感性为90.4%，较两指标单独检测有所提高，差异有统计学意义(P<0.05)；鳞癌组中血清CEA与CYFRA21-1的单独检测，其敏感性为68.9%、93.1%，差异有统计学意义()，而CEA与CYFRA21-1联合检测，其敏感性为96.5%，较CEA单独检测，差异有统计学意义()，2中文摘要较CYFRA21-1单独检测，差异无统计学意义()。腺癌组与鳞癌组比拟，血清CEA、CYFRA21-1的单独检测和两项联合检测，其敏感性差异均有统计学意义()，血清CEA对腺癌的敏感性较高，而血清CYFRA21-1对鳞癌的敏感性较高。结论：血清CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE联合检测可以不同程度的提高肺癌检测的敏感度和阳性率；血清ProGRP对非小细胞肺癌也有一定的诊断价值；血清CYFRA21-1为诊断非小细胞肺癌的较特异的肿瘤标记物，尤以鳞癌为著；血清CA125、CA19-9对肺癌的诊断缺乏特异性。关键词：癌胚抗原〔CEA〕；促胃泌素释放肽前体〔ProGRP〕；细胞角蛋白〔CYFRA21-1〕；神经元特异性烯醇化酶(NSE)；癌抗原125(CA125)；糖类抗原19-9(CA19-9)；小细胞肺癌(SCLC)；腺癌；鳞癌；联合检测。3英文摘要ThestudyonthedetectionofCEAandothertumormarkers(ProGRP、CYFRA21-1,etal)combinedinthediagnosisoflungcancerABSTRACTObjective:ThroughingdetectingtheserumofCEA，ProGRP，CYFRA21-1，NSE，CA125andCA19-9combined,anddrawingtheROCcurve,thenexploringthediagnosisvalueinlungcancer.Theresultsprovedthatthesensitivityandspecitivityofdetectiontumormarkercombinedwerehigherthansingletumormarker,whichcouldincreasepositivedetectionrate,makingfortheearlydiagnosisoflungcancer.Methods:1ObjectofstudyLungcancergroup:58cases,adenocarcinoma21,squamouscarcinoma29,largecellcarcinoma4,smallcelllungcancer4,male38,female20,aged54.4±8.4.Thesecaseswereconfirmedbypathologicalexaminationthroughingoperationandbronchoscopy.Lungbenigndiseasegroup:40cases,bronchiectasis5,chronicobstructivepulmonarydisease5,tuberculosis10,pneumonia10,chronicbronchitis5,pulmonaryabscess5,male25,female15,aged58.9±10.3.Thesecaseswereconfirmedbyclinicalmanifestations,laboratoryexaminationandimageologicalexamination.Normalcontrolgroup:40cases,male27,female13,aged52.6±7.6.Thesecaseswerehealthyclassmatesorcolleagesbymedicalexaminationinourhospital.2Specimencollectionandprocessing:Theresearchobjectwasadoptedhollowcubitsvenousblood3ml,beingplacingatroomtemperature,20minlater,centrifugedwith3000rpm,separatedserum,thebloodsampleswerestoredat-20℃fordetection.ProGRPwasdetectedusingenzyme-linkedimmunosorbentmethod(ELISA)measurement.InstrumentwasBioRad450microplatereaderoftheUnitedStatesBioRadcompany.CEA,CYFRA21-1,4英文摘要NSE,CA125andCA19-9weredetectedbyelectrochemiluminescenceimmunoassay.InstrumentwasRocheEleesysE601automaticelectrochemicalluminescenceimmunityanalyzerofRochecompany.Allreagentwereinstrumentsupportingreagent,andalloperationswereinstrictaccordancewiththeinstrumentsandkitinstructions.3Statisricalanalysis:Themeasurementdataisexpressedbyx±SD，manyamonggroupscomparedwithsinglefactoranalysisofvarianceand,usingSNKinspectioncomparisonbetweentwogroups,comparisonbetweenthetwogroupsbyttest.Thecountdataisexpressedbypercentage，comparedbetweengroupswithchi-squaretest.ThevalueofP<0.05wasconsideredsignificant.ThecutoffvalueisdefinedbyROCcurve,thatAUC>0.5hasdiagnosticvalue,andAUC<0.5hasnodiagnosticvalue.Results:Comparedamongthreegroups:TheserumcontentofCEA,ProGRP,NSE,CYFRA21-1inlungcancercomparedwithlungbenigndiseasegroupandnormalcontrolgroup,whichdifferenceswerestatisticallysignificant〔〕,anddifferencewasnotstatisticallysignificantbetweenlungbenigndiseasegroupandnormalcontrolgroup.TheserumcontentofCA125andCA19-9werebothinanormalrange.MeasuringCEA,ProGRPandCYFRA21-1respectively,thepositiverateofthelungcancerwas74.1%,74.1%,27.6%and79.3%,thespecificitywas77.5%,75.0%,90%and87.5%,andtheaccuracywas75.5%,74.5%,53.1%and82.7%.ThecombineddetectionsensitivityofCEAandProGRPwas91.3%,thecombineddetectionsensitivityofCEAandCYFRA21-1was94.8%,thecombineddetectionsensitivityofProGRPandCYFRA21-1was93.1%,thecombineddetectionsensitivityofCEAandNSEwas77.6%，thecombineddetectionsensitivityofNSEandProGRPwas84.5%，thecombineddetectionsensitivityofNSEandCYFRA21-1was93.1%,thecombineddetectionsensitivityofCEA,ProGRPandCYFRA21-1was96.6%,whichwasobviouslyhigherthanbyrespectively(P<0.05).5英文摘要Comparedbetweenadenocarcinomaandsquamouscarcinoma,theserumcontentofCYFRA21-1insquamouscarcinomawashigher,anddifferencewasstatisticallysignificant〔〕.TheserumcontentofCEAinadenocarcinomawashigher,anddifferencewasstatisticallysignificant〔〕.DifferencesoftheserumcontentofProGRPandNSEwerenotstatisticallysignificantbetweentwogroups.ThesensitivityofCEAandCYFRA21-1inadenocarcinomagroupwas80.9%and80.9%respectively,anddifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05).ThecombineddetectionsensitivityofCEAandCYFRA21-1was90.4%,whichwasobviouslyhigherthanbyrespectively(P<0.05).ThesensitivityofCEAandCYFRA21-1insquamouscarcinomagroupwas68.9%and93.1%respectively,anddifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).ThecombineddetectionsensitivityofCEAandCYFRA21-1was96.5%,whichwasobviouslyhigherthanCEArespectively(P<0.05)andlowerthanCYFRA21-1respectively(P>0.05).MeasuringCEAandCYFRA21-1respectivelyandcombinedbetweenadenocarcinomaandsquamouscarcinomagroup,thedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.05).ThesensitivityofCEAinadenocarcinomawashigher,andthesensitivityofCYFRA21-1insquamouscarcinomawashigher.Conclusion:ThecombineddetectionsensitivityandpositiverateofCEA,ProGRP,NSEandCYFRA21-1inlungcancerwereimprovedindifferentdegrees.Therehavecertaindiagnosticvalueinnon-smallcelllungcancerofdetectingtheserumProGRP.TheserumCYFRA21-1wasapecifictumormarkerfornon-smallcelllungcancer,especiallyinthesquamouscarcinoma.Therewaslackingofspecificityinthediagnosticforlungcancer.Keywords:Lungcancer;Carcinoembryonicantigen(CEA);Promotegastrin-releasing

peptide

precursor

(ProGRP);

Carbohydrate

antigen19-9(CA19-9);Neuronspecificenolase(NSE);Cytokeratin(CYFRA21-1);Cancerantigen125(CA125);Smallcelllungcancer(SCLC);Adenocarcinoma;Squamouscarcinoma;Combineddetection.6英文缩写英文缩写CEACA19-9CA125

英文全称CarcinoembryonicantigenCarbohydrateantigen19-9Cancerantigen125

中文全称癌胚抗原糖类抗原19-9癌抗原CA125ProGRP

Promote

gastrin-releasing

peptide促胃泌素释放肽前precursorCYFRA21-1Cytokeratin

体细胞角蛋白SCLCNSEROCAUC

SmallcelllungcancerNeuronspecificenolaseReceiveroperatingcharacteristiccurvesAreaunderthecurve7

小细胞肺癌神经元特异性烯醇化酶受试者工作特征曲线曲线下面积研究论文联合检测血清CEA与ProGRP、CYFRA21-1等对肺癌诊断价值的研究前

言肺癌[1]是最常见的肺原发性恶性肿瘤，近年来，世界各国特别是工业兴旺国家和开展中国家，其发病率和病死率均迅速上升。在世界范围内[2]，每年的新发病例和死亡人数大约有百万。在确诊的肺癌[3]患者中，可以手术治疗的大约仅占20%-30%，非小细胞肺癌〔NSCLC〕的5年生存率大约为15%，小细胞肺癌(SCLC)的2年存活率仅为1%。肿瘤大小不超过4cm的患者其5年生存率大约为50%-70%。因此，早期发现，早期诊断、早期治疗肺癌，并有效的估计肺癌预后成为临床医师和科研工作者的重要任务。目前对高危人群的筛查是肺癌早期发现、早期诊断的主要途径，这成为临床医师和科研工作者的重要任务。肿瘤标记物的临床价值日益受到人们的关注，而理想的肿瘤标志物应具有特异性强，灵敏度高，表达量或血液定量与肿瘤分期或大小呈正相关的特点。多种血清肿瘤标志物可在同一种组织类型肺癌患者血清中检测到，临床上常选择几种肿瘤标志物联合检测，结合影像学资料及其他相关辅助检查，可明显提高肺癌早期诊断率和综合治疗中疗效评估及预后监测。目前所发现[4]的与肺癌有关的生物标志物虽然很多，但尚无一种标志物能够单独确诊肺癌，有机的将这些生物标志物进行不同的组合，却可大大提高肺癌的诊断率，起到一定的互补作用。因此本研究联合CEA，CYFRA21-1，ProGRP、NSE、CA125、CA19-9的检测并对此几种肿瘤标记物进行不同组合的统计,探讨其在临床上的诊断价值。材料与方法1材料血清标本肺癌组〔2021年9月至2021年5月的病例〕：58例,其中腺癌21例,8研究论文鳞癌29例,大细胞癌4例，小细胞癌4例;男38例,女20例,年龄(54.4±8.4)岁。经手术或支气管镜病理检查证实的肺癌患者。肺部良性疾病组〔2021年9月至2021年5月的病例〕：为本院住院的肺部良性疾病患者40例,其中支气管扩张症5例,慢性阻塞性肺疾病5例,肺结核10例,肺炎10例,慢性支气管炎5例,肺脓肿5例;男25例,女15例,年龄(58.9±10.3)岁。根据临床表现、实验室检查及影像学检查等综合检查确诊。健康对照组〔2021年9月至2021年5月的病例〕：为本院同期体检健康者40例,其中男27例,女13例,年龄(52.6±7.6)岁。主要试剂及仪器试剂：ProGRP试剂盒、CEA试剂盒、CA19-9试剂盒、CA125试剂盒、NSE试剂盒、CYFRA21-1试剂盒〔罗氏公司〕。仪器：Bio-Rad450全自动酶标仪、ROCHE电化学分析仪、全自动化学分析仪、低速离心机、冰箱、高速离心机、旋涡混合器、低温冰箱。2方法试验标本的采集及处理肺癌组、肺部良性疾病组与健康对照组研究对象分别于入院时与健康体检时采取空腹肘静脉血3ml，室温静止20min后，以3000rpm离心，别离血清，置于-20℃低温冰箱保存待测。ProGRP采用酶联免疫吸附法〔ELISA〕测定，仪器为美国BioRad公司的BioRad450酶标仪。CEA、CYFRA21-1、NSE,、CA125、CA199等采用电化学发光免疫分析法测定,仪器为瑞士罗氏公司的RocheEleesysE601全自动电化学发光免疫分析仪。所有试剂均为仪器配套试剂,所有操作均按照仪器和试剂盒说明书进行。检测方法ProGRP采用酶联免疫吸附法〔ELISA〕测定，仪器为美国BioRad公司的BioRad450酶标仪。CEA、CYFRA21-1、NSE,、CA125、CA19-9等采用电化学发光免疫分析法测定,仪器为瑞士罗氏公司的RocheEleesysE601全自动电化学发光免疫分析仪。所有试剂均为仪器配套试剂,所有操作均严格按照仪器和试剂盒说明书进行。正常参考值为：；CA19-9<39U/L；CEA<5ng/mlCA125<35U/L；9研究论文NSE<17ng/ml；因ProGRP国内尚未查出一致参考值，本实验通过ROC曲线确定自己的参考值为。2.2.1ProGRP的酶联免疫分析检测方法[1]溶液配置和血清标本收集：①洗涤液：用重蒸水1:20稀释。②血液标本采集后冷冻〔-30℃〕保存，检测时将血清标本及检测试剂盒平衡至室温。③底物工作液配制：使用前将OPD片放入底物稀释液中溶解，每片加液5ml。④标准品液配制：使用前每管中参加蒸馏水200µl溶解。[2]检测程序：①取出试剂盒，于室温〔20-25℃〕放置15-30分钟。②取出酶标板，按照标准品的次序分别参加50μl的标准品溶液于空白微孔中。③空白微孔中参加50μl的样品，空白对照参加50μl的蒸馏水；④在各孔中参加100ul的酶标记溶液；〔不含空白对照孔〕⑤将酶标板用封口胶密封后，37℃孵育反响1小时；〔在孵育箱中保持稳定的温度与湿度〕⑥充分清洗酶标板3-5次，保持各孔有充足的水压；浓缩洗涤液以1：100的比例与蒸馏水稀释〕⑦酶标板洗涤后用吸水纸彻底拍干；⑧各孔参加显色剂A、B液各50μl；〔不含空白对照孔〕⑨20-25℃下避光反响15分钟；⑩各孔参加50μl终止液，终止反响；[3]结果判断：①30分钟内在波长450nm的酶标仪上读取各孔的OD值；②以OD值为纵坐标，以标准品的浓度为横坐标，绘制曲线图；③根据样品的OD值查找对应的浓度范围；④敏感度：；10〔〔研究论文⑤图例；12001000

800proGRPproGRP(pg/ml)600线性(proGRP4002000

proGRP(pg/ml))-200

0

OD[4]考前须知：①试剂准备：所有试剂在使用前到达室温，实验操作中使用一次性吸头，防止交叉污染。②加样：加样时，控制加样速度，使第一孔与最后一孔之见的时间间隔不要过大，否那么将会导致不同的预孵育时间，从而影响实验的准确性以及重复性；加样时间控制在10分钟内。③孵育：样品在密闭的容器内进行孵育，严格按照说明书上规定的孵育时间和温度进行。④洗涤：洗涤过程中反响孔中的残留的洗涤液在滤纸上充分拍干，同时消除板底残留的液体和手指痕迹，防止影响最后的酶标仪读数。⑤反响时间的控制：参加底物后定时观察反响孔的颜色变化〔10分钟左右〕。2.2.2CEA电化学发光法检测[1]样本的采集和准备：①血清样用标准试管或有别离胶的真空管收集。②标准：回收率90-110%，斜率，截距<±2倍分析灵敏度(LDL)，相关系数。③检测前，样本、定标液及质控品于室温平衡(20-25℃)。④样本、定标液及质控品在分析仪上的检测2小时内完成。11proGRP(pg/ml)proGRP(pg/ml)研究论文[2]检测:①遵照说明书中有关分析仪的相关指导进行检测。②试剂使用前分析仪自动搅拌磁珠微粒，使其处于悬浮状态。试剂相关信息通过条形码自动读取，在特殊情况下，分析仪无法自动读取条码信息时，输入条码标签上的15位数字序列读取信息。③ROCHEE601电化学分析仪：将冷藏试剂室温平衡至20℃左右，放置分析仪的试剂盘〔20°C〕内。2.2.3NSE、CYFRA21-1、CA125、CA19-9的电化学发光法根本同CEA的检测方法病理标本的采集及处理将经支气管镜咬取或手术切除的肺癌标本用10％福尔马林溶液固定，石蜡包埋，用双蒸水冲洗固定过的肺癌组织标本，将外表的福尔马林冲掉,取正确位置大小适宜的组织，经以下步骤:脱水，透明，浸蜡，包埋，切片二甲苯脱蜡2×10min无水乙醇洗去二甲苯2×1min95%、80%、70%酒精各1min，自来水洗1min苏木素染色5min，自来水洗1min1%的盐酸酒精分化20s，自来水洗1min稀氨水〔1%〕返蓝30s，蒸馏水洗1min伊红染色5min，自来水洗30s70%酒精脱水20s，80%酒精30s95%的酒精2×1min无水乙醇2×2min二甲苯3×2min中性树胶封片观片鳞状细胞癌的病理特点：为肺癌中最常见的类型，约占肺癌手术切除标本的60%以上，中央型肺癌占80%-85%，大多数为中老年人，且有吸烟史。此种类型多发在段以上的大支血管，易被纤支镜检查发现。根据分化程度可分为低分化、中分化、高分化鳞癌。高分化鳞癌，癌巢中有角化珠形成，通常可见到细胞间桥；中分化鳞癌，无角化珠形成，可有细胞间12研究论文桥；低分化鳞癌，癌巢界限不明显，细胞异型性大，无细胞内角化及角化珠形成。电镜下可见鳞状细胞特征性的张力微丝束及间桥粒连接，数量不等，数量愈多，分化愈好。〔Fig1〕。腺癌的病理特点：发病率仅次于鳞癌，近年来发病率有升高趋势。女性患者多见，其常常发生于较小支气管上皮，大多数为周围型肺癌。肿块常常位于胸膜下，境界不很清楚，常常累及胸膜。腺癌常常伴纤维化和瘢痕形成，故也称为瘢痕癌，并认为是对肿瘤出现的间质胶原纤维反响。腺癌的临床治疗效果及预后不如鳞癌，手术切除后5年存活率不到10%。镜下见癌组织分化程度不等，分化最好者为细支气管肺泡癌。此种类型肉眼观大多为多结节型或弥漫型，镜下可见癌细胞沿肺泡壁、肺泡管壁，有时也沿细支气管壁呈单层或多层生长蔓延，形似腺样结构，常有乳头形成；肺泡间隔大多没有被破坏，因此肺泡轮廓依然保存。分化中等的腺癌形态学特征是有腺管或乳头形成及粘液分泌，根据他们在癌组织中的所占比例分为腺泡型、乳头状和实体粘液细胞型三种亚型。低分化腺癌常无腺样结构，呈实心条索状，分泌现象少见，细胞异型明显。电镜下主要特征为癌细胞内有微腔形成，外表有微绒毛，胞质内可见分泌颗粒或粘液颗粒，细胞间可见连接复合体。〔Fig2〕。小细胞癌的病理特点：又称小细胞神经内分泌癌，此种类型占肺癌的10%-20%，患者多为中老年人，男性居多，常有吸烟史，为肺癌中恶性程度最高的类型，生长迅速，转移早，存活期不超过一年，手术切除效果差，对放化疗敏感。小细胞癌多为中央型，常常发生于大支气管，向肺实质内侵润生长。镜下可见癌细胞小，呈圆形或椭圆形，似淋巴细胞，但体积较大；也可呈梭形或燕麦形，胞质少，似裸核，癌细胞呈弥漫分布或成片状、条索状排列，又称燕麦细胞癌；有时也可围绕小血管形成假菊形团结构。电镜下66%-90%病例的癌细胞胶质可见神经分泌颗粒。〔Fig3〕。大细胞癌的病理特点：又称大细胞未分化癌，约占肺癌的15%-20%，半数发生于大支气管，肿块较大。镜下癌组织常呈实性团块或片状，或弥漫分布。癌细胞体积大，胞质丰富，通常均质淡染，或呈颗粒状或胶质透明。核圆形、卵圆形或不规那么形，染色深，异性明显，核分裂像多见。光镜下癌组织无任何腺癌或鳞癌分化的组织学形态特点，但电镜证实其为低分化腺癌或鳞癌，前者更多见。局部大细胞癌呈神经内分泌分化，又称为13研究论文大细胞神经内分泌癌。大细胞肺癌恶性程度高，生长迅速，转移早而广泛，生存期不超过一年〔Fig4〕。统计学方法用统计软件进行统计分析，计量资料用x±SD表示，各组间比拟用方差分析检验，组间两两比拟用SNK检验，两组间比拟用t检验；计数资料用百分数表示，组间比拟用χ2检验，为差异有统计学意义；界值的界定采用受试者工作特征ROC曲线，以曲线下面积即AUC为理想检测指标，为有诊断意义，为无诊断价值。结

果1肺癌组、肺部良性疾病组、健康对照组血清中CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE、CA125、CA199含量的比拟试验结果说明，肺癌组与肺部良性疾病组、健康对照组比拟，其血清CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE的含量均升高，差异有统计学意义()；血清CA125、CA199的含量均在正常范围之内。肺部良性疾病组与健康对照组比拟血清CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE含量无明显差异，差异无统计学意义〔Table1、Table2〕。2CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1各指标单独检测的敏感性、特异性、准确性比拟结果说明，肺癌组血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1的单项检测，其敏感度分别为74.1%、74.1%、27.6%、79.3%，特异性分别为77.5%、75.0%、90.0%、87.5%，其敏感度依次为CYFRA21-1>ProGRP=CEA>NSE，特异度为NSE>CYFRA21-1>CEA>ProGRP，准确度：CYFRA21-1>CEA>ProGRP>NSE。敏感度、特异度、准确度CYFRA21-1均较高，而ProGRP、CEA的敏感性及特异性均较低，NSE的敏感度最低，而特异度最高；绘制ProGRP的ROC曲线，曲线下面积为，95%可信区间：，从ROC曲线分析结果得到敏感度和特异度之和最大时所对应的ProGRP浓度为86.2pg/ml(Table3、Fig5)。3CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1两指标及三指标联合检测的敏感性、特异性、准确性比拟14研究论文CEA+CYFRA21-1、ProGRP+CYFRA21-1、CEA+ProGRP、CEA+NSE、NSE+ProGRP、NSE+CYFRA21-1两者联合检测的敏感性分别为94.8%、93.1%、91.3%、77.6%、84.5%、93.1%，特异性分别为77.5%、65.0%、67.5%、62.5%、70.0%、60.0%，准确性分别为87.8%、81.6%、81.6%、71.4%、78.6%、79.6%，CEA+CYFRA21-1+ProGRP三指标联合检测的敏感性、特异性、准确性分别为96.6%、57.5%、88.8%，与其他三种三项组合联合检测无明显差异，与CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE单独检测相比，联合检测均不同程度提高诊断敏感性，减少漏诊，具有重要的临床意义，而特异性均有所下降，从而增加误诊率，应引起临床注意,CEA+CYFRA21-1组合其敏感度、特异度及准确度均为最高，其优于任一单独指标及其他组合联合检测。三项指标联合检测敏感性及准确度虽有所升高，但特异度下降明显，增加了误诊率；与CEA+CYFRA21-1比拟，其敏感度及特异性无明显差异()(Table3、Fig6、Fig7)。4鳞癌组及腺癌组血清CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE含量及敏感性的比拟试验结果说明，鳞癌组与腺癌组比拟，其血清CYFRA21-1的含量升高，差异有统计学意义()；而血清CEA的含量那么较腺癌组降低差异有统计学意义()；血清ProGRP与NSE含量两组比拟，差异无统计学意义()(Table4、Table5、Fig8)。5.鳞癌组及腺癌组组中血清CEA、CYFRA21-1单独及联合检测的敏感性的比拟结果说明，腺癌组中血清CEA与CYFRA21-1的单独监测，其敏感性差异无统计学意义()，而CEA与CYFRA21-1联合检测，其敏感性较两指标单独检测有所提高，差异有统计学意义()；鳞癌组中血清CEA与CYFRA21-1的单独检测，其敏感性差异有统计学意义()，而CEA与CYFRA21-1联合检测，其敏感性较CEA单独检测，差异有统计学意义()，较CYFRA21-1单独检测，差异无统计学意义()。腺癌组与鳞癌组比拟，血清CEA、CYFRA21-1的单独检测和两项联合检测，其敏感性差异均有统计学意义()，血清CEA对腺癌的敏感性较高，而血清CYFRA21-1对鳞癌的敏感性较高(Table4)。15研究论文附

图Fig1ThepathologicalcharacteristicsofsquamouscarcinomaFig2Thepathologicalcharacteristicsofadenocarcinoma16研究论文Fig3ThepathologicalcharacteristicsofSCLCFig4Thepathologicalcharacteristicsoflargecellcarcinoma17研究论文Fig5ROCcurveofProGRP100908070605040302010

senspe0

CEA

CYFRA21-1

ProGRP

NSEFig6DiagnosticvalueofCEA，CYFRA21-1，ProGRP，NSEinlungcancer18研究论文100908070605040302010

senspe0CEA+CYFRA21-1

CYFRA21-1+ProGRP

ProGRP+NSE

CEA+CYFRA21-1+ProGRPFig7DiagnosticvalueofCEA，CYFRA21-1，ProGRP，NSEinlungcancer100908070605040302010

AdeSqu0

CEA

CYFRA21-1

ProGRP

NSE

CEA+CYFRA21-1Fig8DiagnosticvalueofCEA，CYFRA21-1，ProGRP，NSEInsquamouscarcinomaandadenocarcinoma19研究论文附

表Table1NSE、CA19-9、CA125ingroups组别

例数

NSE(ng/ml)CA19-9(U/L)CA125(U/L)肺癌组

58

△

良性疾病组40健康对照组40FP

注：与良性疾病组、健康对照组比拟ＰTable2CEA、CYFRA21-1、ProGRPingroups组别

例数

CEA(ng/ml)CYFRA21-1(ng/ml)ProGRP(pg/mL)肺癌组

58

△

△

△良性疾病组40健康对照组40FP

注：20与良性疾病组、健康对照组比拟Ｐ与良性疾病组、健康对照组比拟Ｐ研究论文Table3SensitivityandspecificityofCEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSEinlungcancer指标CEACYFRA21-1ProGRPNSECEA+CYFRA21-1CEA+ProGRPCYFRA21-1+ProGRPCEA+NSEProGRP+NSECYFRA21-1+NSECEA+NSE+ProGRPCEA+NSE+CYFRA21-1

敏感度74.1%(43/58)79.3%(46/58)74.1%〔43/58〕27.6%〔16/58〕94.8%(55/58)91.3%(53/58)93.1%(54/58)77.6%(45/58)84.5%(49/58)93.1%(54/58)93.1%(54/58)96.6%(56/58)

特异度77.5%(31/40)87.5%(35/40)75.0%(30/40)90%(36/40)77.5%(31/40)67.5%(27/40)65.0%(26/40)62.5%(25/40)70%(28/40)60%(24/40)65.0%(26/40)50%(20/40)

准确度75.5%(74/98)82.7%(81/98)74.5%(73/98)53.1%(52/98)87.8%(86/98)81.6%(80/98)81.6%(80/98)71.4%(70/98)78.6%(77/98)79.6%(78/98)81.6%(80/98)77.6%(76/98)CEA+CYFRA21-1+ProGRP96.6%(56/58)

57.5%(23/40)

88.8%(79/98)NSE+CYFRA21-1+ProGRP96.6%(56/58)57.5%(23/40)88.8%(79/98)敏感度=真阳性/(真阳性+假阴性)×100%；特异度=真阴性/(真阴性十假阳性)×100%；准确度=(真阳性+真阴性)/(真阳性+真阴性+假阳性+假阴性)×100%]Table4ResultsofCEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSEingroups组别例数CEA(ng/ml)CYFRA21-1(ng/ml)ProGRP(pg/mL)NSE(ng/ml)腺癌组21鳞癌组29tP

Table5SensitivityofCEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSEingroups指标CEACYFRA21-1ProGRPNSECEA+CYFRA21-1

敏感度〔腺癌〕△80.9%(17/21)△80.9%(17/21)71.4%(15/21)23.8%(5/21)△90.4%(19/21)

敏感度〔鳞癌〕68.9%(20/29)93.1%(27/29)68.9%(20/29)20.7%(6/29)96.5%(28/29)注：21与鳞癌组比拟Ｐ与鳞癌组比拟Ｐ研究论文Table6sensitivityofCEA、CYFRA21-1ingroups指标CEACYFRA21-1CEA+CYFRA21-1

敏感度〔腺癌〕80.9%(17/21)80.9%(17/21)90.4%(19/21)*

敏感度〔鳞癌〕68.9%(20/29)93.1%(27/29)*96.5%(28/29)*注：*与CEA组比拟Ｐ22研究论文讨

论肺癌[5]是一种较复杂的肺部疾病，目前已成为严重威胁人类健康的疾病之一。据统计[6,7]在我国某些大城市和欧美兴旺国家中，肺癌的发病率已居男性各种肿瘤的首位。从20世纪30年代开始，肺癌在男性中的发病率迅速上升，到20世纪中叶，其成为男性最主要的肿瘤死因；与此同时肺癌在女性中的发病率从20世纪60年代也开始上升，目前也是女性最主要的肿瘤死因。虽然医学水平[8]在不断开展和进步，很多新的治疗肺癌的方法也不断出现，但肺癌的5年生存率并没有明显的提高。1975年～1977年为12.17%，1996年～2004年为15.17%，20年内仅提高了3%。美国2021年肺癌[9]新发病例为1437180人，死亡病例565650人。目前肺癌[10,11]总的5年生存率仅为15%左右，但早期诊断的肺癌患者,其5年生存率可高达85%。肺癌[12]患者大多在确诊时已为晚期，失去了手术时机，早期发现可以使患者的5年生存率大大提高。临床上[13]传统的肺癌诊断方法有胸片、支气管镜、痰细胞学检查等方法，缺乏特异性和敏感性，大多数确诊时已为晚期。肿瘤标志物主要是指由肿瘤细胞产生、分泌、释放到体液或组织中的物质，并以抗原、酶、激素或代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中，这些物质不存在于正常人体内而只见于胚胎中，或在正常人体内含量极低，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量。因此，人们通过检测其含量，对肿瘤的诊断、病情监测、预后都有一定的临床意义。同一种组织类型肺癌[14]患者血清中可检测到多种血清肿瘤标志物，各种血清肿瘤标志物的变化也不一致,可根据肿瘤标记物在不同组织类型肺癌中表达水平的特异性，确定某种特定肿瘤标志物作为某种类型肺癌的监测指标。由于肿瘤标志物[15]的血清含量与肿瘤细胞的总数、肿瘤的病理类型、癌灶转移及分期有关，可能出现假阳性及假阴性的结果，我们应综合分析判断肿瘤标志物，考虑会引起肿瘤标志物假阳性及假阴性的相关因素。然而肺癌[16,17]标志物能否真正反映肺癌的治疗效果尚有争议。近十余年来[18]，高通量、大规模基因及蛋白质分析技术不断涌现，蛋白质组学、代谢组学、肿瘤基因组学等研究也有很大开展，已经筛选出了许多有前景的标志物谱。研究发现[19]呼出的气体中也含有多种易挥发的有机化合物，他们有可能成为肺癌早期诊断的标志物。23研究论文阎飞等研究显示[20]通过前期整理国内外研究文献的根底上筛选出四种标志物，发现CEA、CA125在肺癌Ⅲ期的阳性率最高，而CYFRA21-1、NSE的敏感度随着肺癌临床分期的增加而增加，标志物联合检测(尤其是四项联合检测)的特异度、准确度增高显著。故可选择肿瘤标记物两两结合检测或多项联合检测。赵明等[21]通过联合检测CEA、NSE、CYFRA21-1这3个指标来提高对肺癌诊断的灵敏度。研究结果显示其虽可以提高诊断灵敏度，特异性却会降低，增加误诊率。本文单独检测血清CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE水平，肺癌组与肺部良性疾病比拟，均有统计学意义，与之前报道[22,23,24]一致，并通过联合检测可以不同程度提高检测的敏感度和阳性率，减少了漏诊，在两两联合检测中CEA+CYFRA21-1联合为优，其敏感度、特异度和准确度均较高，并且其敏感度与CEA、CYFRA21-1、ProGRP三项联合检测的敏感度无明显差异，可能与本研究的研究对象以非小细胞肺癌患者为主有关。目前临床上常选择几种肿瘤标志物联合检测，结合影像学资料,从而提高肺癌患者早期诊断率，进而提高患者的生活质量，延长生存时间。ProGRP是[25]脑肠激素的一种,是SCLC增殖因子胃泌素释放肽(GRP)的前体，可存在于胎儿肺的神经内分泌细胞内。ProGRP性质稳定,是临床上诊断和鉴别诊断SCLC的良好肿瘤标志物，对于临床上缺乏病理学依据的肺癌患者中[26]，其支气管肺泡灌洗液中ProGRP升高具有重要的意义。虽然血GRP水平[27]是SCLC重要的标志物,但在血液中很不稳定。目前[28],在国内关于ProGRP研究报道较少。ProGRP在[29]肺癌、肺部良性疾病患者和健康人群血清浓度差异较大，可较敏感地反映患者病情，而且其血清水平在SCLC的患者中表达较高。72%的SCLC患者[30]血清GRP呈现高值。ProGRP诊断SCLC的敏感性为75.5%，特异性为98.3%，准确性为88.7%。Wojcik等[31]报道ProGRP、NSE在SCLC中阳性率那么为79.17%、57.18%，与国内外报道[32]相似。研究发现[33,34]，对SCLC患者血清中ProGRP进行检测，其敏感性为84.07%，敏感性优于NSE(58.12%)。同时，血清ProGRP水平与患者病情开展及缓解情况呈正相关。因此ProGRP在肺癌的疗效判断和复发监测中有一定的临床价值。本研究显示其血清含量肺癌组明显高于肺部良性疾病组及健康对照组，与之前研究[35]一致，敏感性为74.1%，肿瘤标记物联合检测，其敏感性最高达96.6%，可减少肺癌漏诊率。目前24研究论文研究血清ProGRP是一种小细胞肺癌的较特异的肿瘤标记物，而本研究58例肺癌患者中只有4例小细胞肺癌患者，说明ProGRP对非小细胞肺癌也有一定的诊断价值，但其敏感性及特异性均不如CYFRA21-1，目前研究[36]这可能是由于某些非小细胞肺癌有一定的内分泌分化倾向，需进一步增加样本含量，明确其对各型肺癌及各期肺癌的临床诊断价值，提高肺癌的早期诊断率。CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，是细胞坏死、破裂溶解和肿瘤细胞蛋白酶降解细胞的产物，血清CYFRA21-1为用于临床[37]的诊断非小细胞肺癌的较特异的肿瘤标记物，冯香梅等[38]报道，CYFRA21-1在肺鳞癌中的水平最高，腺癌次之，小细胞癌最低，敏感性最高为71.4%。CYFRA21-1对[39]肿瘤病理类型的倾向性不强。本研究说明其血清含量在肺癌组中明显升高，在鳞癌组与腺癌组中的敏感性均较高，而以鳞癌为著，联合检测血清CYFRA21-1、CEA，其在鳞癌中的敏感度无明显升高，与其他临床研究报道[40,41,42]相符。但KatsunariMstsuoka等[43]报道CYFRA21-1对鳞癌的敏感性为28.14%，腺癌为71.8%。为了进一步明确CYFRA21-1对非小细胞肺癌的早期诊断价值，为其临床提供客观的参考依据，需继续积累更多的样本量并对其进行分型、分期，采纳统一的检测方法与严格的试验质控等一系列措施，从而得出临床指导意义强、可信度高的试验成果，能够更加准确的评价CYFRA21-1对非小细胞肺癌的临床诊断价值。血清CEA为一广谱的肿瘤标记物，是一种具有人类胚胎抗原特异性的酸性糖蛋白，其血清含量在多种肿瘤中升高，这些肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。本研究显示其血清含量肺癌组明显高于其他两组，鳞癌组与腺癌组比拟，其对腺癌的敏感性较高，与目前相关研究[44,45,46]一致，联合检测血清CYFRA21-1，其敏感性有所升高，可提高肺癌的诊断价值。血清CEA应用于临床，对多种肿瘤有提示作用，为一种特异性较差的标记物，因此只能联合其他肿瘤标记物，才能对肺癌做出较准确的诊断。血清NSE是神经源性细胞分泌的一种蛋白酶，主要是由于肿瘤组织糖酵解作用使细胞内的NSE释放入血，导致其含量增多，通常在神经内分泌肿瘤中明显升高，为目前用于临床诊断小细胞肺癌的较特异的肿瘤标记物，但研究说明[47],其在局限期SCLC真阳性率低,，SCLC患者和正常人水平差异小,而且溶血标本容易出现假阳性,局部缓解和完全缓解患者之间比拟25研究论文差异没有统计学意义。洪建琴等[58]对66例初治小细胞肺癌患者，64例初治非小细胞肺癌患者及30例健康体检者的血清NSE含量进行了检测，其中在SCLC中的阳性率为78.8%,明显高于NSCLC组的23.4%,二者之间差异有统计学意义，这与国内外的报道根本一致。杨金荣等的研究[49]结果说明，血清NSE的水平和阳性检测率在NSCLC组均显著高于肺部良性病变组。NSE对NSCLC的敏感性为66.7%,特异性性为99.12%，说明NSE可用于NSCLC的鉴别诊断。本研究虽然肺癌组与其他两组比拟有显著差异，但可能由于只有4例小细胞肺癌患者，导致其敏感性太低，对肺癌缺乏诊断意义。而且血清NSE在腺癌组与鳞癌组中的均数含量都在正常范围内，两组比拟也无明显差异，故其对非小细胞肺癌诊断意义不大，而其对小细胞肺癌的诊断价值由于本研究样本太少，导致无法评价，需进一步扩大样本含量从而准确评估其在小细胞肺癌中的临床价值。血清CA125是一种糖蛋白性肿瘤相关抗原，其含量升高主要见于生殖系统肿瘤，近来发现[50]，其在肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤等患者体内均有明显表达。刘凤玲等的研究显示[51]78例肺癌患者中阳性者41例，阳性率为52.6%。CA199是一种糖蛋白，属于唾液酸化Lewis血型抗原，正常人唾液腺、前列腺、胰腺、乳腺都有微量存在，目前研究二者对肺癌的临床诊断仅仅起到辅助作用，而本研究三组中二者均数含量无明显差异，其对肺癌的诊断缺乏临床意义。结

论血清CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE联合检测可以不同程度的提高肺癌检测的敏感度和阳性率；血清ProGRP对非小细胞肺癌也有一定的诊断价值；血清CYFRA21-1为诊断非小细胞肺癌的较特异的肿瘤标记物，尤以鳞癌为著；血清CA125、CA199对肺癌的诊断缺乏特异性。总之，目前尚无一种肿瘤标记物能够明确诊断肺癌，联合检测多项标志物联检虽比单独检测一种标志物的特异性、灵敏度较高，但各种标志物组合对诊断肺癌的特异度、敏感度还有待提高，因而需医务工作者不断研究出新的肿瘤标志物，并对这些标志物的各种组合进行临床研究。肿瘤标记物联合组合对肺癌的早期诊断有着重要意义，不仅可以大大提高肺癌的早期诊断率，也有利于肺癌的早期治疗及疾病预后，提高手术切除率，从而提高患者的生活质量，延长患者的生存时间。参考文献26研究论文[1]快乐华,江萍.血清肿瘤标记物检测在诊断肺癌中的研究现状.内科,2021年6月,第5卷,第3期.[2]TiseoM,ArdizzoniA,CafferataMA,etal.PredictiveandPrognosticSignificanceofNeuron-specificEnolase(NSE)inNon-smallCellLungCancer.AnticancerRes.2021,28(1B):507-513.[3]赵肖,王孟昭.肺癌血清肿瘤标志物的临床意义.中国肺癌杂志,2021年3月,第14卷,第3期.[4]KagohashiK,SatohH,KurishimaK,etal.Squamouscellcarcinomaantigeninlungcancerandnonmalignantrespiratorydiseases[J].Lung,2021,186(5):323-326.[5]杨拴盈.肺癌早期诊断的现状、困惑和希望.西安交通大学学报(医学版)2021年1月,第32卷,第1期.[6]钱桂生.肺癌不同病理类型发病率的变化情况及其原因.中华肺部疾病杂志,2021年2月,第4卷,第1期.[7]JemalA,SiegelR,XuJ,etal.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,60(5):277-300.[8]张晓丰,陆友金.肺癌标志物临床研究评点.临床肺科杂志,2021年7月第15卷第7期.[9]JemalA,SiggelR,WardE,etal.Cancerstatistics,2021[J].CACancerClin,2021,58(2):71-96.[10]LeeHW,ChoiYW,HanJH,etal.Expressionofexcisionrepaircrosscomplementationgroupproteinpredictspooroutcomeinadvancednonsmallcelllungcancerpatientstreatedwithplatinumbaseddoubletchemotherapy[J].LungCancer,2021,65(3):377-382.[11]JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics,2007[J].CACancerJClin,2007,57(1):43-66.[12]VlachogeorgosGS,ManaliED.PlacentalisoformglutathioneStransferaseandPglycoproteinexpressioninadvancednonsmallcelllungcancerassociationwithresponsetotreatmentandsurvival[J].Cancer,2021,114(6):19-26.27研究论文[13]白晓雪,张妍蓓.肺癌肿瘤标志物检测的研究现状.临床肺科杂志,2021年2月,第16卷,第2期[14]李耀军,文凌娟.肿瘤标记物在不同病理类型肺癌中表达意义.中华实用诊断与治疗杂志,2021年2月,第25,卷第2期.[15]潘继文.血清肿瘤相关物质联合检测对常见恶性肿瘤的临床应用[J].临床医学,2021,29(5):59-60.[16]WójcikE,KulpaJK,Sas2KorczyńskaB,etal.ProGRPandNSEintherapymonitoringinpatientswithsmallcelllungcancer[J].AnticancerRes,2021,28(5B):3027-3033.[17]HoldenriederS,vonPawelJ,DankelmannE,etal.Nucleosomes,ProGRP,NSE,CYFRA2121andCEAinmonitoringfirstlinechemotherapyofsmallcelllungcancer[J].ClinCancerRes,2021,14(23):7813-7821.[18]LinXL,YangSY,DUJ,etal.Detectionoflungadenocarcinomausingmagneticbeadsbasedmatrixassistedlaserdesorption/ionizationtimeofflightmassspectrometryserumproteinprofiling[J].ChineseMedicalJournal,2021,123(1):34-39.[19]JiangF,ToddNW,QiuQ,etal.Combinedgeneticanalysisofsputumandcomputedtomographyfornoninvasivediagnosisofnonsmallcelllungcancer[J].LungCancer,2021,66(1):58-63.[20]阎飞,张定昌.血清肿瘤标记物联合检测诊断肺癌的临床价值.山东医药,2021年,第51卷,第19期.[21]赵明,季晓鹏,刘晖,等.血清CEA、NSE及CYFRA21-1联检对肺癌诊断的临床价值［J］.放射免疫学杂志，2021,23(1):92-93．[22]TomitaM,ShimizuT,HaraM,etal.ImpactofPreoperativeHemoglobinLevelonSurvivalofNon-smallCellLungCancerPatients.AnticancerRes,2021,28(3B):1947-1950.[23]RikenKawachi,YohkoNakazato,etal.StageInon-smallcelllungcancer:canpreoperativecarcinoembryonicantigenlevelClinicalsignificanceofpreoperativecarcinoembryonicantigenlevelforclinicalpredictpathologicalstage?InteractCardioVascThoracSurg,2021,9:28研究论文199-202.[24]WójcikE,KulpaJK,Sas-KorczyńskaB,etal.ProGRPandNSEinTherapyMonitoringinPatientswithSmallCellLungCancer[J].AnticancerRes,2021,28(5B):3027-33.[25]赵士艳,聂秀利,杨

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