《艾滋病合并巨细胞病毒病临床诊疗的专家共识》（2020）要点汇编

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艾滋病患者由于免疫功能严重受损，感染巨细胞病毒（CMV）后可引起播散性或局限性终末器官疾病，统称为巨细胞病毒病（CMVBD）。CMVBD可累及全身多个器官系统，如眼部、肺部、消化系统以及神经系统等，具有高致残性和高致死性的特点。即使在抗反转录病毒治疗（ART）较为普及的今天，CMVBD仍然是世界国面临的严峻问题，特别是在资源相对有限的发展中国家。由于艾滋病病情的特殊性与复杂性等原因，该类人群合并CMVBD时在临床特征、诊疗措施和预后影响因素等方面与非HIV感染人群的CMVBD存在较大差异。然而，有关艾滋病人群合并CMVBD的临床特征、诊断、治疗、ART启动时机和免疫重建炎症综合征等尚缺乏系统性文献可供参考。1

流行病学1.1

流行概况CMV在人群中普遍易感，人群中CMV血清阳性率为40％～100％，HIV感染者中CMV血清阳性率明显高于HIV阴性人群。在发达国家，几乎所有HIV阳性的男男同性性行为者均存在CMV感染。1.2

传染源CMV感染者是唯一传染源，病毒主要存在于感染者的血液、精液、阴道分泌物、羊水、乳汁、唾液、尿液、眼泪等体液中。1.3

传播途径感染途径主要有４种：

（1）母婴传播，包括宫内感染、分娩时和哺乳传播；（2）性接触传播；（3）血液及血制品传播，如输血、手术、器官移植等；（4）密切接触传播，通过接触含有CMV的体液传播．1.4

易感人群人群对CMV普遍易感，但在免疫功能正常的人群中较少导致特异性组织器官损害．对于免疫功能缺陷患者（如器官及骨髓移植、HIV感染、肿瘤、妊娠及应用免疫抑制剂等），则可进展为CMVBD．2

病原学特点与发病机制2.1

病原学特点CMV也被称为人巨细胞病毒（HCMV）或人疱疹病毒５型（HHV-５），属于β疱疹病毒亚科，具有典型的疱疹病毒形态，是一种双链DNA病毒。CMV对宿主具有高度种属特异性，仅能感染人类，可感染人体多种细胞。2.2

发病机制CMV初次感染人体后，可长期或终身存在于人体内。在绝大多数个体中，机体可通过免疫系统有效抑制CMV复制而表现为潜伏感染。但在免疫功能缺陷患者中，CMV新发感染或CMV潜伏感染再激活可快速进展为CMVBD，严重者甚至导致死亡。在潜伏感染时，病毒基因组持续存在，CMV以极低水平进行复制，无法检测到感染性病毒颗粒的存在，髓系细胞可能是其主要的潜伏场所。CMV长期潜伏感染易引发机体发生免疫逃逸。CMV复杂的免疫逃逸机制使其能在机体内长期存在而不被清除。当机体平衡被破坏后，潜伏感染可转换为激活状态，病毒大量复制并侵袭终末器官，这是艾滋病患者（尤其是严重免疫功能缺陷者）易合并CMVD的重要原因。HIV感染者合并CMVBD的高危因素包括：

未启动ART或者ART失败、CD４＋T淋巴细胞计数＜50个/μL、既往合并其他机会性感染、CMV病毒血症（高病载水平）以及HIVRNA＞100000拷贝/mL等。3

临床表现艾滋病患者合并CMVBD可发生于各个器官及系统中，累及不同部位时可出现不同的临床表现，同时累及多个部位的CMVBD在艾滋病患者也较为常见。在合并CMVBD的艾滋病患者中，CMV视网膜炎（CMVR）约占85％，CMV相关性消化系统疾病约占10％，而CMV相关性神经系统疾病、肺炎和肾上腺炎约占５％。3.1

CMV病毒血症CMV病毒血症是指血液中可以检出CMV核酸或CMV抗原，或分离培养出CMV，但缺乏明确终末器官病表现的一种感染状态。病毒血症在严重免疫功能缺陷的艾滋病患者中相当常见。CMV病毒血症患者多数无临床症状，少数可出现发热、乏力、肌痛和关节痛等临床表现，称为症状性CMV病毒血症或CMV综合征。CMV病毒血症常见于HIVRNA＞100000拷贝/mL、CD４＋T淋巴细胞＜100个/μL的艾滋病患者。3.2

CMVRCMVR为艾滋病患者中最常见的CMVBD，约2/3的患者单侧起病，若不及时治疗可进展为双侧。CM-VR早期多无症状，进展阶段典型表现包括飞蚊症、漂浮物、盲点、外周视野缺损或突然出现的视力下降。若不及时治疗，眼底病变持续进展可发生进行性全层视网膜坏死、视网膜脱离、视神经萎缩，最终导致失明。3.3

CMV结肠炎CMV结肠炎是仅次于CMVR的常见CMVBD，主要表现为体重减轻、厌食、腹痛、腹泻、全身乏力及发热。肠出血和肠穿孔为CMV结肠炎的严重并发症，可危及生命。3.4

CMV食管炎CMV食管炎主要临床表现为吞咽疼痛、恶心、呕血、黑便、发热、中上腹或胸骨后不适，有的患者还可出现体重下降。该病常导致食管下括约肌多发性溃疡，但也有发生弥漫性食管炎的报道。3.5

CMV脑炎CMV脑炎临床表现取决于病灶所累及的解剖位置，常表现为痴呆或进行性脑病3.6

CMV肺炎CMV肺炎常为急性起病，临床症状和体征缺乏特异性，多表现为发热、干咳、胸闷、呼吸困难、活动后气促、低氧血症等。4

实验室检查4.1

核酸检测核酸检测主要包括CMVBDNA和CMVmRNA，采用PCR方法检测。4.2

抗体检测抗体检测包括CMVIgG和CMVIgM，多采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测。4.3

抗原检测发生CMV感染后可先后表达IEA，EA和LA。其中PP65抗原是一种重要的EA，并在病毒活动期间持续存在，治疗后随病毒消失而转阴，蛋白表达水平与病毒载量水平呈正相关。因此，CMVPP65抗原是CMV活动性感染的标志，还可作为指导临床用药及监测药物疗效的重要指标。4.4

病毒分离培养病毒分离培养是诊断活动性CMV感染的金标准。临床应用较少，主要用于科学研究。4.5

电镜检查故常用于科学研究．4.6

组织病理学检查5

诊断及鉴别诊断5.1

CMV病毒血症CMV病毒血症同时满足以下２条即可诊断：

①血液中CMV核酸、抗原或病毒分离培养检测结果呈阳性，伴或不伴有发热、肌痛等非特异性临床表现；②缺乏终末器官受累的临床表现及证据。CMV病毒血症需与CMVBD相鉴别。5.2

CMVRCMVR诊断需结合患者全身情况，由经验丰富的眼科医师行眼底镜检查，根据典型眼底表现即可临床确诊，确诊率达95％以上。本病需与以下疾病相鉴别：（1）HIV视网膜病变。（2）急性视网膜坏死综合征（ARN）。（3）弓形虫性视网膜脉络膜炎。5.3

CMV结肠炎在CMV相关性消化道感染中，常见受累部位为食管和结肠，其中以结肠炎最为常见。消化内镜检查是该类疾病的主要诊断手段。本病需与以下疾病相鉴别：（1）急性细菌性胃肠炎。（2）阿米巴肠病。（3）EB病毒结肠炎。5.4

CMV食管炎在CMV相关性消化道感染中，食管炎的发病率仅次于结肠炎。本病需与胃食管反流病相鉴别。5.5

CMV脑炎严重免疫功能缺陷的艾滋病患者，尤其是CD４＋T淋巴细胞计数＜50/μL的患者，出现痴呆、嗜睡、精神错乱、颅神经麻痹、共济失调或眼球震颤等临床表现应考虑本病可能。本病需与以下疾病相鉴别：（1）单纯疱疹病毒性脑炎。（2）HIV相关性脑病。又称艾滋病痴呆综合征。5.6

CMV肺炎在艾滋病患者中，肺部感染多为混合性感染，CMV肺炎常合并其他病原体感染，呈现诸多非典型表现，诊断困难，需结合病史、临床表现、病原学检查等多方面进行综合分析。本病需与以下疾病相鉴别：（1）肺孢子菌肺炎（PCP）。（2）其他病毒性肺炎。6

治疗6.1

CMV病毒血症6.1.1

抗CMV治疗艾滋病合并CMV病毒血症患者抗病毒治疗指征尚未明确。目前国外关于艾滋病合并CMV病毒血症的临床研究大多首选缬更昔洛韦治疗。基于药物可及性和国内临床治疗经验，我们认为，缬更昔洛韦、更昔洛韦或膦甲酸钠单药治疗均可选用，推荐剂量与疗程详见表１。6.1.2

ART建议对于艾滋病合并CMV病毒血症者：

（1）如果外周血CMVDNA＞1000拷贝/mL可在抗CMV治疗的同时尽快启动ART；（2）如果外周血CMVDNA≤1000拷贝/ｍL，可直接启动ART。6.2

CMVR6.2.1

抗CMV治疗抗CMV治疗包括全身治疗和局部治疗，通常均采用单药治疗。全身治疗常用药物为缬更昔洛韦、更昔洛韦或者膦甲酸钠，不但可以改善患眼的临床症状，同时还可有效减少对侧眼感染及其他器官CMV播散性感染的风险。局部治疗采用更昔洛韦或膦甲酸钠玻璃体腔内注射。6.2.2

ART目前对于艾滋病合并CMVR患者，国内外指南均推荐在抗CMV治疗２周内尽早启动ART，但由于缺乏高质量研究证据支持而仍存有争议，鉴于CMV复制通常在抗CMV治疗1～2周内得到控制，我们建议艾滋病合并CMVR患者应在抗CMV治疗２周内尽快启动ART。6.3

CMV结肠炎及食管炎6.3.1

抗CMV治疗所有确诊为CMV结肠炎或食管炎的患者均应立即接受抗CMV治疗。此外，对于疑似CMV结肠炎的患者（临床症状重、CD４＜50个/μL且具有特征性内镜表现），可尽早开始经验性抗CMV治疗。治疗通常首选静脉滴注更昔洛韦，若无法耐受，则采用静脉滴注膦甲酸钠或者口服缬更昔洛韦，疗程21～42d或直至症状和体征均消失（表１）。6.3.2

ART建议艾滋病合并CMV结肠炎及食管炎患者应在抗CMV治疗２周内尽快启动ART，无CMVR表现和其他禁忌症者可抗CMV治疗的同时启动ART。6.4

CMV脑炎6.4.1

抗CMV治疗艾滋病合并CMV脑炎患者在诊断确立后应立即进行抗CMV治疗，由于治疗经验有限，最佳治疗方案和疗程尚存争议。建议对艾滋病合并CMV脑炎患者采用更昔洛韦联合膦甲酸钠抗CMV治疗，疗程3～6周（表１）。6.4.2

ART一般而言，ART启动时机应综合考虑ART在艾滋病患者长期预后中的重要作用和CMV脑炎患者的具体情况进行个体化安排，在抗CMV治疗２周内尽快启动ART应当是合适的。6.5

CMV肺炎6.5.1

抗CMV治疗患者肺泡灌洗液标本中检测到CMV，但无临床症状或同时检测到其他病原体时，通常不推荐进行抗CMV治疗。仅在肺部有明显临床表现、肺泡灌洗液标本中检测到CMV且未检测到其他病原体或者明确诊断为CMV肺炎的情况下，推荐进行抗CMV治疗。建议诱导治疗给予更昔洛韦或膦甲酸钠方案，疗程至少为２周或者直至病情稳定，此后继续进行维持治疗，持续至少3～6个月（表１）。6.5.2

ART建议在抗CMV治疗２周内尽快启动ART．7

药物不良反应及治疗失败的处理更昔洛韦、缬更昔洛韦的主要不良反应包括贫血、粒细胞减少、血小板减少、恶心、腹泻、肾功能损害，与齐多夫定联合时具有骨髓抑制的协同作用，应尽量避免这２类药物联用。膦甲酸钠的主要不良反应为肾功能损伤和电解质紊乱，静脉滴注时需水化以减少肾功能损害的发生。更昔洛韦、缬更昔洛韦以及膦甲酸钠诱导治疗期间，建议至少每周检测１次血常规、肾功能及电解质；维持治疗期间，监测频率可减少为每２周１次。西多福韦由于存在肾功能损害风险，仅在CMV耐药或者患者无法耐受缬更昔洛韦、更昔洛韦以及膦甲酸钠的情况下使用。合并CMVD的艾滋病患者经过规范的抗CMV治疗后，血液或体液中CMVDNA不降、反弹甚至持续升高或者临床表现无改善，应考虑治疗失败．对于条件有限的医院，建议对更昔洛韦治疗失败的患者可经验性给予膦甲酸钠、高剂量更昔洛韦10ｍｇ/（ｋｇ·次），每12h１次，静脉滴注）再次进行诱导治疗或采用小剂量更昔洛韦和膦甲酸钠联合治疗。8

CMV-IRIS部分合并CMV感染的艾滋病患者启动ART后会发生CMV-IRIS．暴露型CMV-IRIS指ART启动前未发现的CMV感染在ART之后出现，可能为原有的隐匿感染活化所致；而矛盾型CMV-IRIS是指ART启动前就合并了CMV感染，尽管经过抗CMV治疗病情已经得到控制，但在ART后病情加重或者恶化。CMV-IRIS中最常见的为CMVR-IRIS，通常表现为葡萄膜炎，因此又被称作免疫恢复性葡萄膜炎（IRU），目前关于IRU尚无统