慢性咳嗽病因的诊断思路及治疗参考模板

11/11慢性咳嗽病因的诊断思路与治疗临床上通常将慢性咳嗽定义为以咳嗽惟一症状或主要症状、时间超过8周、胸部X检查无明显异常者称为不明原因慢性咳嗽，简称慢性咳嗽。慢性咳嗽是内科门诊患者最常见的病症，与典型支气管哮喘、肺部感染、肺纤维化和支气管肺癌等疾病不同，由于缺乏典型的相关症状、胸片检查无异常，很多病人被长期误诊误治。也有些病人因长期诊断不明，反复进行胸片、CT甚至支纤镜等各种检查，不仅造成极大的医疗资源浪费及增加患者的经济负担，也给患者的工作生活乃至心理带来极大的困扰。慢性咳嗽涉及多种病因，只要掌握正确的诊断方法，实际上大部分患者可以获得明确的病因诊断，根据病因进行特异性治疗能够取得良好的治疗效果。本文主要讨论了慢性咳嗽病因的诊断思路及治疗策略。一、咳嗽的分类与常见病因（一）咳嗽的分类咳嗽通常按时间分为3类：急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽。急性咳嗽<3周，既往将3周称为慢性咳嗽。由于一些感冒后咳嗽患者的咳嗽时间常会迁延3～8周时间，故近年来将将咳嗽时间介于3～8周者定义为亚急性咳嗽，而将慢性咳嗽时间定义为≥8周。（二）急性与亚急性咳嗽性咳嗽的常见病因急性咳嗽病因相对简单，最常见原因为普通感冒，其次为急性支气管炎、变应性鼻炎、急性鼻窦炎等。亚急性咳嗽常见原因为感冒后咳嗽（又称之为感染后咳嗽），其它如亚急性鼻窦炎、支气管哮喘等。原因较多，通常可分为二类：一类为初查X线胸部影像有明确病变者，如肺炎、肺结核、肺癌等。另一类为胸部影像无明显异常，以咳嗽为主要或惟一症状者，即通常所说的不明原因慢性咳嗽（简称慢性咳嗽），本文主要讨论此类慢性咳嗽。（三）慢性咳嗽常见病因慢性咳嗽的病因不仅与呼吸系统有关，还与鼻咽喉、消化系统有关。事实上，在呼吸内科专科门诊诊治的非吸烟患者中，欧美研究表明慢性咳嗽的常见病因为鼻后滴漏综合症（Postnasaldripsyndrome,PNDs）、咳嗽变异性哮喘（CVA）和胃食管返流性咳嗽(GERC)（附图1）。这三种病因大约占慢性咳嗽病因总和的67-94%。近年来国内外有报导嗜酸细胞性支气管炎（Eosinophilicbronchitis，EB）亦是慢性咳嗽的重要原因。欧美研究者报导GERC占慢性咳嗽病因相当大的比例，高达20-41%,而日本慢性咳嗽患者中GERC所占比例极低（0.5%）(附图2)。广州呼研所最近完成的一个慢性咳嗽病因诊断研究显示，EB是慢性咳嗽的首位原因（22%），其它常见病因包括PNDs（17％）、CVA（14％）、GERC（12％）等，与欧美报导类似。GERC虽然没有欧美报导的那么高，但明显高于日本（附图3）。因此，病因分布的差别可能与病例来源、种族、地域、生活习惯或诊断方法等因素有关。虽然社区中存在大量的慢性支气管炎患者，但真正因为慢性咳嗽问题前来医院诊治的患者并多见，患者到医院时往往已发展到阻塞性肺气肿阶段。事实上，在呼吸内科门诊的不明原因慢性咳嗽患者中，慢性支气管炎仅占5%左右。二、慢性咳嗽病因诊断思路（一）慢性咳嗽病因诊断程序咳嗽感受器不仅存在于咽喉、气管、支气管等呼吸系统部位，食管、副鼻窦、外耳道、胸膜、心包等部位亦有咳嗽感受器的分布。因此，上述系统或部位的病变均有可能产生咳嗽症状。基于不同位置的咳嗽感受器和传入神经受到刺激均可引起咳嗽，Irwin等于1981年提出了一个慢性咳嗽的解剖学诊断程序，1990年对此方案进行修正，增加24h食管pH值测定。Irwin诊断方案建立以来，在慢性咳嗽的诊断中发挥了重要作用。国内研究表明EB是慢性咳嗽的重要原因，诱导痰检查是诊断EB的关键指标。Irwin诊断方案没有诱导痰检查项目，采用该方案必然使这部分患者漏诊。另外，Iwirn的诊断方案仅用文字叙述，并不严格意义上的诊断程序，实际应用不是很方便。因此我们结合Irwin诊断方案和国内临床特点，重新制定了一个慢性咳嗽的病因诊断程序(见附图4)。（三）慢性咳嗽病因诊断思路1、重视病史和查体包括耳鼻喉、消化系统病史、职业接触史及用药史的询问，通过病史询问缩小诊断范围，有时病史可直接提示相应病因，如吸烟史、暴露于环境刺激因素或正服用ACEI类药物。不仅详细了解咳嗽性质、节律和咳嗽时间，以及其发作性特征及诱发因素，还应仔细询问呼吸系统和肺外伴随症状，如咽痒、鼻塞、流涕，有无腹胀、反酸，反食。了解咳痰液的数量、颜色、气味及性状对诊断咳嗽具有重要的诊断价值。痰量较多、咳脓性痰者应首选考虑呼吸道感染性疾病。附图慢性咳嗽病因诊断程序无效EB其它CVAPNDs可疑诊断有效PNDsGERAC其它选择性检查有效无效EB其它CVAPNDs可疑诊断有效PNDsGERAC其它选择性检查有效体格检查询问病史体格检查询问病史XX线胸片通气功能+激发试验，诱导痰通气功能+激发试验，诱导痰特异性治疗无效或部分缓解特异性治疗无效或部分缓解明确诊断断明确诊断断鼻窦片鼻咽镜SPT,IgECT食管鼻窦片鼻咽镜SPT,IgECT食管pH值支纤镜特异性治疗特异性治疗注：1、缩写SPT：过敏原皮试，IgE:免疫球蛋白E；CVA：咳嗽变异型哮喘；PNDs：鼻后滴流综合征；EB：嗜酸细胞性支气管炎；GER：胃管道反流；AC：变应性咳嗽。2、本程序仅为X线检查无明显异常的慢性咳嗽病因诊断使用。3、：对于经济条件受限或普通基层医院的病人，可根据病史和咳嗽相关症状，进行病因诊断性治疗。如果试验治疗（1-2周）无效，则应及时到有条件的医院进行检查诊断，以免延误病情。查体闻及呼气期哮鸣音时，提示支气管喘的诊断，如闻及吸气性哮鸣音，要警惕中心性肺癌或支气管内膜结核。2、辅助检查原则根据病史选择有关检查，检查由简单到复杂，先常见病，后少见病。对慢性咳嗽患者进行大包围式的检查，必然导致医疗资源的浪费，不符合国内的经济状况。对慢性咳嗽患者，应将X线胸片作为常规检查，如发现有明显病变者,可根据病变的形态、性质选择进一步检查。胸片无明显病变者，如有吸烟、环境刺激物或服用血管紧张素转化酶抑制剂，则戒烟、脱离刺激物的接触或停药观察4周。若咳嗽仍未缓解或无上述诱发因素，则进入下一步诊断程序。由于我们发现EB及CVA是慢性咳嗽最常见的二个病因，诱导痰细胞学、肺通气功能和气道高反应性检查是诊断EB、CVA的关键方法，肺通气功能和气道高反应性检查现已基本普及，诱导痰检查本身亦不需要复杂的技术和仪器，故我们将肺通气功能+支气管激发试验和诱导痰检查列为慢性咳嗽的一线检查。3、病史存在鼻后滴流或频繁清喉时，可先按PNDs治疗，联合使用第一代H1受体阻断剂和鼻减充血剂。对变应性鼻炎可加用鼻腔吸入糖皮质激素。治疗1～2周症状无改善者，可摄鼻窦CT或鼻咽镜。如有慢性鼻窦炎，加用抗生素治疗。必要时应进行鼻窦引流和冲洗。4、如上述检查无异常，或患者伴有反流相关症状，可考虑进行24h食管pH值监测。无条件进行pH值监测,高度怀疑者可进行经验性治疗。5、.怀疑变应性咳嗽者，可行变应原皮试、血清IgE和咳嗽敏感性检测。6、.通过上述检查仍不能确诊，或试验治疗仍继续咳嗽者，根据病史应考虑做高分辨CT、纤支镜和心脏检查，以除外支气管扩张、支气管内膜结核及充血性心功能不全等疾病。7、根据治疗反应确定咳嗽病因，治疗无效时再选择有关检查。经相应治疗后咳嗽缓解，病因诊断方能确立，另外部分患者可同时存在多种病因。如果患者治疗后，咳嗽症状部分缓解，应考虑是否合并其它病因。经济状况不佳或检查条件不具备时，必要时可根据临床特征进行诊断性治疗,但治疗无效时应及时到有条件的医院进行检查诊断，以免延误病情。三、慢性咳嗽的相关检查理论上，几乎与呼吸系统疾病有关的检查均可作为慢性咳嗽的病因检查，但本文主要介绍几种与慢性咳嗽病因诊断最为密切和常用的检查，如诱导痰检查、肺通气功能+气道激发试验、24h食管pH值测定、咳嗽激发试验等。（一）影像学检查建议将X线胸片作为慢性咳嗽的常规检查，这样可以避免肺部重要病变的诊断延误或误诊、漏诊。如发现器质性病变，根据病变特征选择相关检查。X线胸片能确定肺部病变的部位、范围与形态，甚至可确定其性质，得出初步诊断，指导经验性治疗和相关室检查。X线胸片如无明显病变,则按慢性咳嗽诊断程序进行检查（见慢性咳嗽诊断程序）。高分辨CT有助于诊断早期间质性肺疾病和非典型支气管扩张。（二）诱导痰检查1958年Bickerman等首次建立了诱导痰检测方法，对不能自然咳痰的患者进行高渗盐水雾化获得痰液，用于肺结核和支气管肺癌的诊断。通过诱导痰细胞学检查可使癌细胞检查阳性率显著增高，甚至是一些早期肺癌患者的惟一诊断方法。1992年Pin等开始将诱导痰检查用于研究哮喘患者的气道炎症状况。诱导痰检测作为一种无创、安全和可靠的气道炎症评价方法正日益受到重视，在慢性咳嗽的病因诊断中发挥了重要作用，细胞学检查嗜酸细胞增高是诊断EB的主要指标。1、方法常采用超声雾化吸入高渗盐水的方法进行痰液的诱导，具体分为单一浓度法和梯度浓度法。单一浓度常法就是在诱导过程中始终采用一种高渗盐水浓度，常用4%或4.5%，该方法具有操作简便、盐水对痰中细胞和可溶成分的影响可估量等优点。梯度法就是根据情况将吸入高渗盐水浓度逐渐提高，以获得足量合格的痰液。通常采用3%、%、5%作为梯度浓度，也有研究者选用5%、7%、9%作为梯度浓度。梯度法可以提高诱导痰的安全性和成功率。2、正常值正常人痰液的细胞学检查以巨噬细胞为主，占60-90%，中性粒细胞<30%，嗜酸细胞比例正常值<3%，亦有报导<2.5%。嗜酸细胞增高是诊断EB的关键指标，另外亦见于哮喘、嗜酸细胞性肺炎等疾病（附图5）。3、安全性对于慢性咳嗽患者是一种非常安全、无创的方法，罕见因为诱导痰导致咳嗽加重。由于高渗盐水是支气管激发剂，对未完全控制的哮喘或慢性气道阻塞患者进行诱导时可能会导致肺功能FEV1下降。诱导前必须准备好相关的抢救设备和药物，诱导过程中密切观察，如果病人出现呼吸道不适症状，马上终止诱导。（三）肺功能检查通气功能和支气管舒张试验可帮助诊断和鉴别气道阻塞性疾病，如哮喘、慢性支气管炎和大气道肿瘤等。常规肺功能正常，可通过激发试验诊断CVA，但要注意的是，不能单纯依赖支气管激发试验来诊断CVA。由于肺功能检查在其它地方有详细的介绍，在此不再重复。BABADCDC附图5诱导痰细胞学检查，HE染色，400，A：正常人，B：嗜酸细胞性支气管炎患者，C：咳嗽变异型哮喘，D：典型支气管哮喘患者（广州呼研所）四、食管24hpH值监测胃和食管之间存在贲门括约肌，起着单向开关的作用，防止胃酸及胃内容物等反流到食管。正常情况下，食管腔内pH值4。当发生胃酸反流，食管腔内pH值<4。因此，通过监测食管pH值的变化，能确定有无胃食管反流，同步记录咳嗽症状与反流事件，可以获得反流与症状的相关概率（图6）。因此，食管24hpH值监测是目前诊断GERC最为敏感和特异的方法，但不能诊断非酸性反流。通过动态监测食管pH值的变化，获得食管pH<4占总的监测时间的百分比、立位、卧位时食管pH<4的时间百分比、24h食管pH<4的次数、最长返流时间、反流时间>5min的次数等6项参数，最后以Demeester积分表示反流程度。检查时实时记录返流相关症状，可以获得反流与咳嗽症状的相关概率（SAP），明确反流时相与咳嗽的关系。国外健康人正常Demeester积分<14.72，国内参考值<12.70，反流症状相关系数<75%。根据放置pH监测电极的数量，检查有单电极法和双电极法。单电极法就是将电极放在食管贲门括约肌的上方5cm处，双电极法就是在食管贲门括约肌的上方5cm、20cm处分别放置一个电极。双电极法可以监测有无近端（高位）反流。虽然监测期间不影响患者的正常活动、饮食和睡眠，但毕竟通过鼻腔放置电极时会诱发疼痛、恶心等不适，监测时间较长，检查费用较高，不作为慢性咳嗽的常规检查。（五）纤维支气管（简称支纤镜）镜检查不作为常规检查。上述检查无异常，按常见病因治疗无效，或病史、查体提示气管病变者可考虑支纤镜检查。能有效诊断气管腔内的病变，如支气管肺癌、异物、内膜结核等。（六）咳嗽敏感性检查常用辣椒素吸入进行咳嗽激发试验。咳嗽敏感性增高常见于变应性咳嗽、嗜酸细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽。（七）其它检查外周血检查嗜酸细胞增高提示寄生虫感染、变应性疾病。变应原皮试和血清特异性IgE测定有助于诊断变应性疾病和确定变应原类型。四、常见慢性咳嗽病因的诊断与治疗（一）嗜酸细胞性支气管炎嗜酸细胞性支气管炎（eosinophilicbronchitis，EB）是Gibson于1989年首先定义的一种疾病，临床上表现为刺激性干咳或咳少许粘痰，肺通气功能正常，无气道高反应性（AHR）、峰流速（PEF）变异率正常，诱导痰嗜酸粒细胞（Eos）增高，糖皮质激素治疗效果良好。近年来国内外研究表明，发现EB占慢性咳嗽病因的13%-22%，是慢性咳嗽的一个重要原因。EB的病因、病理和发病机制还不太清楚，与其它疾病特别是支气管哮喘的关系也有待进一步明确。1、临床表现本病可发生于任何年龄，但多见于青壮年，男性多于女性。主要症状为慢性刺激性咳嗽，这也是多数病人唯一的临床症状，一般为干咳，偶尔咳少许粘痰，可在白天或夜间咳嗽，部分病人对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感，常为咳嗽的诱发因素。就诊前多数患者病程超过3个月，甚至长达数年以上。体格检查无异常发现。2、诊断标准嗜酸细胞性支气管炎临床表现缺乏特征性，部分病人表现类似咳嗽变异型哮喘，体格检查无异常发现，诊断主要依靠诱导痰细胞学检查，具体标准如下：1）慢性咳嗽，多为刺激性干咳，或伴少量粘痰。2）X线胸片正常。3）肺通气功能正常，AHR阴性，PEF日间变异率正常。5）痰嗜酸细胞%≥2.5%。6）排除其它嗜酸细胞增多性疾病。7）口服或吸入糖皮质激素有效。3、治疗原则EB对糖皮质激素治疗反应良好，治疗后咳嗽很快消失或明显减轻，痰Eos数明显下降至正常或接近正常。通常采用吸入糖皮质激素的方法，布地奈德200-400g/次，每日2次，持续应用4周。或加用强的松口服10-30mg（二）咳嗽变异型哮喘（CVA）CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其主要或惟一临床表现，无明显喘息、气促等症状，但气道高反应性阳性。1、临床表现患者多为刺激性干咳，夜间或清晨咳嗽比较多见。冷空气、灰尘、油烟等刺激性气味容易诱发或加重咳嗽。常规抗感冒、抗感染治疗无效，支气管扩张剂治疗可以有效缓解咳嗽症状，此点可用来诊断和鉴别诊断。2、诊断标准CVA的诊断标准如下：慢性咳嗽，尤其是夜间刺激性咳嗽明显者。支气管激发试验阳性，或支气管舒张试验阳性，或PEF日间变异率>20%支气管舒张药物、糖皮质激素治疗后咳嗽显著缓解。排除其它原因诱发的慢性咳嗽。3、治疗原则CVA治疗原则与典型支气管哮喘治疗相同。糖皮质激素联用吸入β2受体激动剂缓解急性症状是最为有效的治疗方法。治疗时间不少于6-8周。长期吸入糖皮质激素治疗有助于防止CVA发展为典型哮喘。（三）鼻后滴流综合症（PNDs）PNDs是指由于鼻咽喉部的疾病引起分泌物倒流鼻后和喉咽部,甚至误吸入声门或气管，导致以咳嗽为主要表现的综合症。1、临床表现除了咳嗽、咳痰外，鼻后滴漏综合症患者通常还主诉咽喉部滴流感、口咽黏液附着感、频繁清喉、咽痒不适或鼻痒、鼻塞、流涕、打喷嚏等。有时患者会主诉声音嘶哑，讲话也会诱发咳嗽，但其他原因的咳嗽本身也有这一非特异性主诉。通常发病前有上呼吸道疾病（感冒）史。引起PNDs的基础疾病包括变应性鼻炎、非变应性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、感染后鼻炎、普通感冒和副鼻窦炎等。伴有大量痰液的鼻后滴漏综合症最常见病因是慢性鼻窦炎。血管舒缩性鼻炎的特征是随气温改变，鼻腔有时会产生大量稀薄水样分泌物。2、辅助检查X线或CT检查发现慢性鼻窦炎征象（粘膜增厚超过6mm、气液平面、或窦腔模糊）提示着PNDs系由慢性鼻窦炎引起。CT检查的敏感性和特异性均优于X线检查，但不能作为常规检查。鼻咽镜检查发现鼻窦口有脓性分泌物时提示鼻窦炎的诊断，另外还可观察到有无鼻甲充血肥大、鼻后腺体增生及鼻后滴流现象等。当鼻后滴漏咳嗽呈季节性或病史提示与特异性的变应原（例如花粉、尘螨）接触有关时，变应原试验有助于诊断。怀疑变应性真菌性鼻窦炎时，可行曲霉菌和其他真菌的皮肤试验及特异性IgE检测。3、诊断标准由于PNDs涉及多种基础疾病，缺乏非常特征性的临床表现，其诊断主要是根据病史和相关检查综合判断，所以在建立诊断以前应排除其它引起慢性咳嗽的常见原因。经过针对性治疗后咳嗽缓解，这是确定PNDs因诊断的重要依据。

诊断标准如下：1）发作性或持续性咳嗽，白天咳嗽为主，入睡后较少因咳嗽而醒来。2）鼻后滴流和/或咽后壁粘液附着感；3）有鼻炎、鼻窦炎﹑慢性咽喉炎等病史；4）检查发现咽后壁有粘液附着、鹅卵石样观；5）排除其它引起慢性咳嗽的常见原因；6）经针对性治疗（根据不同的基础疾病选择不同的治疗方案），咳嗽缓解。由于PNDs涉及多种基础疾病，无特异的临床症状和体征，诊断标准复杂，有些病人不一定完全符合这些标准。近年来有的学者直接采用鼻炎/鼻窦炎作为慢性咳嗽的病因诊断，而不用PNDs的术语。4、治疗原则依据导致PNDs的基础疾病而定。下列病因引起的PNDs首选第一代抗组胺剂和减充血剂：（1）非变应性鼻炎；（2）血管舒缩性鼻炎；（3）全年性鼻炎；（4）普通感冒。第一代抗组胺剂代表药物为马来酸氯苯那敏，常用减充血剂为盐酸伪麻黄碱。大多数患者在初始治疗后数天至两周内产生疗效。各种抗组胺药对变应性鼻炎的治疗均有效果，首选无镇静作用的第二代抗组胺剂，常用药物为氯雷他定等。鼻腔吸入糖皮质激素是变应性鼻炎首选药物,通常为丙酸倍氯米松（50抗菌药物是治疗急性细菌性鼻窦炎的主要药物，效果欠佳或分泌物多时可采用鼻腔吸入糖皮质激素及减充血剂减轻炎症。对慢性鼻窦炎的治疗，建议采用下列初治方案：应用对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌有效的抗菌药物3周；口服第一代抗组胺剂和减充血剂3周；鼻用减充血剂1周；鼻腔吸入糖皮质激素3个月。内科治疗效果不佳时可行负压引流、穿刺引流或外科手术。（四）胃食管反流性咳嗽（GERC）胃酸和其它胃内容物反流入食管导致以咳嗽为主要表现的一种胃食管反流性疾病。1、临床表现咳嗽大多发生在日间和直立位，干咳或咳少量白色黏液痰。进食时、进食后或饱食后咳