微球缓释系统的制备方法进展

湖北大学本科毕业论文（设计）任务书题目微球缓释系统的制备方法姓名学号专业年级生物工程20级指导教师职称20年月日课题主要研究（设计）内容：1.药物缓释系统2.微球缓释系统的研究3.微球缓释系统的抗癌药物的应用工作进度要求（分阶段提出具体时间要求）：2012年12月15日完成任务书，查阅文献，准备开题报告2013年2月18日完成开题报告2013年3～5月分析数据，撰写论文（包括专业英文文献翻译一篇）2013年5月10日之前参加论文答辩应查阅的主要参考文献：[1]徐雄波，赖莎，杨帆.多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展[J].广东药学院学报，2007，(6)：279-283．[2]高萍,丁平田,陈大为.注射用长效微球体外释放特性的研究进展[J].中南药学,2005(2)：70-75．[3]陆伟根,任德权,王培全,陈亭亭.注射用缓控释给药系统的研究进展[J].中国新药杂志,2007，(11)：347-350．.[4]任海霞,朱家壁,汤玥.微球制剂的应用研究进展[J].药学进展,2007，(2)：49-53．.[5]张万国．聚乳酸微球制备方法概况[J]上海医学院药学报,2000,11(1)：17-20．[6]李良，李国明，黎茂荣，等．利福平／聚乳酸微球的制备研究[J]．华南师范大学学报：自然科学版，2003(3)：102．107．[7]夏晓静，周建平，王翔，等．伊维菌素聚乳酸微球的制备[J]．中国药科大学学报，2004，35(5)：429-432.[8]丁红，邢桂琴，谢茵．阿霉素明胶微球的制备与特性研究[J]．中国医院药学杂志，200020(7)：387-389．[9]刘海峰，常津，张爽男，等．明胶-聚乳酸载药纳米微球的制备及其体外释药研究[J]．中国生物医学工程学报，2003，22(2)：178-182．[10]方华丰,周宜开.壳聚糖微球的研究进展[J].国外医药合成药生化药制剂分册,1999,20(5):315-318.[11]PohlenU，BergerG，BinnenheiM，eta1．Increasedearbo-olatinconcentrationinlivertumorsthroughtemporaryflowretardationwithstarchmicrospheres(spherex)andgelat-inpowder(Gelfoam)：anexperimentalstudyinlivertumor-bearingrabbits[J]．JoumalofSucalResearch，2000，92：165-170．[12]GheorgheFundueanua，MarietaConstantinb，AlessandroDalpiaza，eta1．Preparationandcharacterizationofstarch／cyclodextrinbioadhesivemicrospheresasplatformforna-saladministrationofGabexateMesylate(Foy~)inallersicrhinitistreatment[J]．Biomaterials，2004，25：159-170．[13]Feho，BupIP，Gurny．Chitosan：auniquepolysaccharidefordrugdelivery[J]．DrugDevIndPharem，1998，24(11)：979-984．[14]MoorenFC，BertholdA，DomschkeW，eta1．InfluenceofchltosanmicrospheresonthetransportofprednisoloneSO-diumphosphateacrossHT-29cellmonolayers[J]．PharmRes，1998，15(1)：58-60．指导教师：系主任：2012年12月15日2012年12月16日湖北大学本科毕业论文（设计）开题报告题目微球缓释系统的制备方法姓名学号专业年级生物工程20级指导教师职称2013年2月19日1．本课题的研究目的及意义本课题旨在研究微球缓释系统的特点、制备方法、材料及应用。微球缓释是一种药物缓释制剂，缓释制剂是第三代药物制剂，这种制剂由于克服了频繁给药的弊端，有利于降低药物的不良反应，能在较长时间内维持体内药物有效浓度，可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效，从而可大大提高患者服药的顺应性，被广泛用于治疗多种疾病。这类制剂的开发与应用，对于药物的开发利用、发展缓释与靶向给药系统有重要意义。2．已了解的本课题国内外研究现状我国仿制成功的第一个注射用缓释微球—“注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球”近日获得监管部门批准，这标志着我国国产微球技术应用于临床治疗迈出了重要一步，也意味着我国在微球制剂技术产业化方面取得了新的进展。如今，缓释、控释、靶向等新的制剂技术正日新月异地发展起来。医用微球是随生物材料科学、临床医学及药物学的发展而逐渐兴起的一种医用生物材料制品。微球的给药方式有口服、皮下植入、肌注、静脉注射、腹腔注射、眼内、关节腔注射等。注射用微球直径极小，以便于能够通过注射器进行给药。注射用微球具有缓释、长效和靶向作用等优点，可以实现1个月甚至3个月乃至更长时间的一次给药，大大提升了病人用药的方便性，提高了依从性。靶向作用的特点则可以提高疗效，降低副作用。因此，注射用微球剂型也作为控释及靶向治疗的发展方向被各大国际医药巨头所重视。我国市场上目前销售的有4种注射用微球产品，均是国外进口产品：日本武田制药的抑那通（醋酸亮丙瑞林微球）、益普生法国生物技术公司的达菲林（曲普瑞林微球）、西安杨森的恒德（利培酮微球）和瑞士诺华制药的善龙（注射用醋酸奥曲肽微球）。它们在治疗肿瘤、代谢性疾病及慢性病等方面得到了广泛应用。这次获准上市的醋酸亮丙瑞林微球是北京博恩特药业有限公司引进美国技术和库型微球给药系统，通过研究开发出的产业化方法，也是国内首家仿制成功的注射用微球。从整个产业发展看，配套地研究开发稳定的、符合要求的微球原料和助悬剂、支架剂、润湿剂、渗透压调节剂等辅料，将有利于从整体上推动微球技术的产业化进程。卫生部全国合理用药监测办公室专家孙忠实教授指出“我国要成为制药强国，要在制剂技术上下功夫”。3．本课题的研究内容1.药物缓释系统2.微球缓释系统的研究3.微球缓释系统的抗癌药物的应用4．本课题研究的实施方案、进度安排微球制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。可根据药物、载体材料和微球的粒径、释放和靶向要求，选择不同的制备方法。2012年12月15日完成任务书，查阅文献，准备开题报告2013年2月18日完成开题报告2013年3～5月分析数据，撰写论文（包括专业英文文献翻译一篇）2013年5月10日之前参加论文答辩已查阅的主要参考文献[1]徐雄波，赖莎，杨帆.多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展[J].广东药学院学报，2007，(6)：279-283．[2]高萍,丁平田,陈大为.注射用长效微球体外释放特性的研究进展[J].中南药学,2005(2)：70-75．[3]陆伟根,任德权,王培全,陈亭亭.注射用缓控释给药系统的研究进展[J].中国新药杂志,2007，(11)：347-350．.[4]任海霞,朱家壁,汤玥.微球制剂的应用研究进展[J].药学进展,2007，(2)：49-53．.[5]张万国．聚乳酸微球制备方法概况[J]上海医学院药学报,2000,11(1)：17-20．[6]李良，李国明，黎茂荣，等．利福平／聚乳酸微球的制备研究[J]．华南师范大学学报：自然科学版，2003(3)：102．107．[7]夏晓静，周建平，王翔，等．伊维菌素聚乳酸微球的制备[J]．中国药科大学学报，2004，35(5)：429-432.[8]丁红，邢桂琴，谢茵．阿霉素明胶微球的制备与特性研究[J]．中国医院药学杂志，200020(7)：387-389．[9]刘海峰，常津，张爽男，等．明胶-聚乳酸载药纳米微球的制备及其体外释药研究[J]．中国生物医学工程学报，2003，22(2)：178-182．[10]方华丰,周宜开.壳聚糖微球的研究进展[J].国外医药合成药生化药制剂分册,1999,20(5):315-318.[11]PohlenU，BergerG，BinnenheiM，eta1．Increasedearbo-olatinconcentrationinlivertumorsthroughtemporaryflowretardationwithstarchmicrospheres(spherex)andgelat-inpowder(Gelfoam)：anexperimentalstudyinlivertumor-bearingrabbits[J]．JoumalofSucalResearch，2000，92：165-170．[12]GheorgheFundueanua，MarietaConstantinb，AlessandroDalpiaza，eta1．Preparationandcharacterizationofstarch／cyclodextrinbioadhesivemicrospheresasplatformforna-saladministrationofGabexateMesylate(Foy~)inallersicrhinitistreatment[J]．Biomaterials，2004，25：159-170．[13]Feho，BupIP，Gurny．Chitosan：auniquepolysaccharidefordrugdelivery[J]．DrugDevIndPharem，1998，24(11)：979-984．[14]MoorenFC，BertholdA，DomschkeW，eta1．InfluenceofchltosanmicrospheresonthetransportofprednisoloneSO-diumphosphateacrossHT-29cellmonolayers[J]．PharmRes，1998，15(1)：58-60．指导教师意见签名：年月日系或专业审核意见1．通过；2．完善后通过；３．不通过负责人：年月日湖北大学本科毕业论文（设计）题目微球缓释系统的制备方法进展姓名学号专业年级生物工程20级指导教师职称201年月日目录TOC\o"1-4"\h\z\u摘要 微球缓释系统的制备方法进展学生：（2009级生物工程）学号：指导教师：（湖北大学生命科学学院）1.药物缓释系统1.1缓释系统的概念药物缓释系统是主要通过药剂学的设计，将化疗药物负载于可降解或不可降解的赋形剂，进而减慢药物的释放速率，产生药理屏障。药物不但能依靠自身情况进行扩散，其基本的骨架生物降解和溶蚀作用以及渗透压作用，能突破屏障，缓慢释放药物。1.2缓释系统的特点(1)减少给药次数，提高患者的顺从性：使用缓释、控释型口服药或注射药，则每天或几天甚至上月仅需服药1-2次，可防止漏服或忘记服药。(2)减少血药浓度的波动，保持平稳而有效的血药浓度：提高了药物的安全性，缓释、控释药物制剂能在吸收位点提供恒定的药物浓度，吸收后血药浓度维持在允许的治疗范围内。(3)释放缓慢，减少人体对药物的对抗作用，增强药物的有效性：药物在口服之后缓释出有效成分，吸收也较恒定，使血药浓度保持在一定的水平，临床有效药力能维持较长时间。(4)降低药物的胃肠道不良反应：普通制剂由于口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，可对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释、控释药物制剂，即可减少药物不良反应。(5)保护药物活性，增加药物稳定性。(6)改变物在体内的分布，增加药物在靶器官的积累。(7)提高治疗指数、减少毒副作用等优点。2.微球缓释系统的研究2.1微球缓释系统概念及进展微球(microsphere)，作为一种重要的缓释载体，是用药用高分子材料作为载体，将药物分散或吸附于其中而制成的球型或类球型微球，微球粒径一般在l-300um。药物制成微球后主要特点是缓释性和靶向性：在体内微球中药物的释放依赖于微球的降解，使药物缓慢释放．达到长效的目的；提高药物的疗效，降低毒副作。微球为内相固化的实体微粒，且冻干固体粉末制剂的稳定性较脂质体、复乳等微粒分散体系好。微型包囊与微型成球技术是近40年来应用于药物的新工艺、新技术，具有制备工艺简单，药物适用范围广的优点。目前，微球已经从实验室研究发展到开发为被美国食品与药品管理局(FDA)批准的产品。微球的特点之一是它可以混悬在水性介质中、通过小号的针头经皮注射。因而微球在药剂学中的应用日益广泛，目前已有一些微球制剂用于临床，美国已经批准上市的微球型缓释制剂有亮丙瑞林-PLGA-微球、亮丙瑞林-PLA-微球、戈舍瑞林-PLGA-微球，用于治疗前列腺癌、子宫内膜炎和青春期早熟；用于动脉栓塞化疗的微球药物；动脉注射用的15-30µm的99Tcm微球用于临床检测肺功能；治疗风湿性关节炎的关节腔内给药微球等。2.2微球缓释系统的载体材料2.2.1非生物降解材料常见的用于控制释放系统的非生物降解材料主要有硅橡胶、聚氨酯、高聚物水凝胶等。早期用于计划生育的皮下埋植剂，将药物置于硅橡胶囊内，然后埋植于皮下，药物通过硅橡胶囊壁以低剂量恒速释放，使血药浓度保持恒定水平，从而发挥长效(约5年)避孕作用。但是由于控释材料自身无法降解为无毒小分子排出，在完成药物释放后，必须手术取出，限制了其发展。2.2.2生物可降解材料在众多的载体材料中，生物降解高分子载体材料具有独特的优良特性：可延长药物的作用时间，提高药效，同时有效地减少药物对人体的毒副作用；有很好的生物相容性和降解特性，可有效降低人体的排斥反应；同时一些新型药剂准确无误地只作用于需药部位(器官、脏器或细胞等)，可使药物高效地在靶向部位富集，提高药物的利用率，从而减少人体器官(如肝、肾等)对药物代谢的负担。近年来可生物降解高分子材料已经引起人们的重视与研究，广泛地被应用于药物、基因等的缓控释放体系的载体材料、体内埋植材料、生物粘合剂、组织器官修复材料、外科手术用材料等生物医学领域。可降解材料分为天然材料、半合成材料和人工合成材料。天然高分子是来源于动植物或人体内天然存在的大分子，其结构与人体组织更加接近，具有良好的生物相容性，几乎都可降解，且降解产物无毒。常用的有胶原等蛋白质、壳聚糖、海藻酸盐、淀粉、纤维素等。但天然高分子用于药物控释存在机械性能较差、稳定性不好、生产成本较贵等缺陷。海藻酸盐（alginate）：系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇，乙醚及其他有机溶剂；不同Mav产品的粘度有差异。也可与聚赖氨酸合成作复合材料。因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成微囊或微球。温和的溶胶-凝胶过程、良好的生物相容性使它适于作为包埋或释放药物、蛋白与细胞的药物载体。利用这一特性，可用于制备其药物的微球，微囊型载体。壳聚糖(Chitosan)是重要的一类天然生物降解高分子材料，是甲壳素的衍生物，属含氨基的均态直链多糖，化学名为聚(1，4)-2-氨基-2-脱氧-β-D葡聚糖。是天然多糖中唯一的碱性多糖，也是少数具有荷电性的天然产物之一，具有许多独特的物理、化学性质和生物功能。壳聚糖为半透明、略有珍珠光泽的片状固体，是甲壳素的脱乙酰基产物，来源丰富，制备简单。明胶（Gelatin）是蛋白类天然高分子，是从动物胶中提取的一种胶原蛋白，其生物相容性和生物降解性好。其微球的特点是稳定，无毒，成球性，生物兼容性和生物降解性好，降解产物无毒副作用。明胶微球可作为制备微球的模板，在其表面吸附或包裹其他物质可形成核壳式复合微球。明胶作为一种水溶性的生物降解高分子，经常用于各种药物的微球或微胶囊化，同时还可制各生物可降解水凝胶。半合成高分子材料多为纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素酞酸酯，丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等。其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大、易水解、不宜高温处理。合成的可生物降解材料受到越来越高的重视。如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，ε-已内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等。聚醋类材料因具有良好的生物相容性和生物降解性，在体内最终可降解为无毒的CO2和H2O排出体外，是目前研究应用最广泛的药物控释材料之一。2.3微球缓释系统的制备方法微球制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。可根据药物、载体材料和微球的粒径、释放和靶向要求，选择不同的制备方法。2.3.1物理化学法本法在液相中进行，药物与材料在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法。其微资化步骤大体可分为4步，药物分散在液体介质中，加材料，材料的沉积，材料的固化。相分离工艺现已成为药物微球化的主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微球化。根据形成新相的方法不同，相又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。（1）单凝聚法是相分离法中较常用的一种，它是在高分子材料溶液中加大凝聚剂以降低高分子的溶解度而凝聚成球的方法。基本原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加人凝聚剂(可以是强亲水性电解质硫酸钠水溶液，或强亲水性的非电解质如乙醇)。由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚球这种凝聚是可逆的，一旦解除凝聚的条件(如加水稀释)，就可发生解凝聚，使凝聚囊很快消失。这种可逆性在制备过程中可加以利用，经过几次凝聚与解凝聚，直到凝聚囊形成满意的形状为止(可用光学显微镜观察)。最后再采取措施加以交联固化，使之成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。（2）复凝聚法系使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合材料，在一定条件下交联且与药物凝聚成囊方法。复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难容性药物的微囊化。可作复合材料的有明胶与阿拉伯胶(或CMC或CAP等多糖)、海藻酸盐与聚赖氨酸(或壳聚糖)、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性药物均能得到满意的微囊。但药物表面都必须为材料的凝聚相所润湿，从而使药物混悬或乳化于该凝聚相中，才能随凝聚相分散而成囊。因此可根据药物性质适当加人润湿剂。此外还应使凝聚相保持一定的流动性，如控制温度或加水稀释等，这是保证囊形良好的必要条件。（3）溶剂-非溶剂法是在材料溶液中加人一种对材料不溶的溶剂（非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。疏水材料要用有机溶剂溶解，疏水性药物可与材料溶液混合，亲水性药物不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在材料溶液中。然后加人争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度而从溶液中分离，除去有机溶剂即得。如促肝细胞生长素微球平均粒径12.7µm，载药量29.7%，药物的包封产率达95.7%。（4）改变温度法本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC作材料时，可先在高温下操作，后降温成囊。（5）液中干燥法从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称为乳化-溶剂挥发法。此法的干燥工艺包括两个基本过程:溶剂萃取过程(两液相之间)和溶剂蒸发过程(液相和气相之间)。按操作可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法，前二者应用O/W型,W/O型及O/O型(如乙腈/液状石蜡、丙酮/液状石蜡等)乳状液，复乳法应用W/O/W型或O/W/O型复乳。它们都要先制备材料的溶液，乳化后材料溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶，但材料溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的材料溶剂亦能溶解药物，则制得的是微球，否则得到的是微囊，复乳法制得的通常是微囊。2.3.2物理机械法本法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化的方法，需要一定设备条件。（1）喷雾干燥法可用于固态或液态药物的微囊化，粒径范围通常为5µm以上。工艺是先将药物分散在材料的溶液中，再用喷雾法将此混合液喷人惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥即得。如药物不溶于材料溶液，可得到微囊，如药物溶解，可得微球。工艺影响因素包括混合液的粘度、均匀性、药物及材料的浓度、喷雾的速率、喷雾方法及干燥速率等。干燥速率由混合液浓度与进出口的温度决定。由于药物占的比例不能太大以保证被囊膜包裹，而且囊膜通常多孔，故所得的微囊产品堆密度较。如药物为液态，其在微囊含量一般不超过30%。（2）喷雾凝结法即将药物分散于熔融的材料中，喷于冷气流中凝聚而成囊的方法。常用的材料有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，在室温均为固体，而在较高温度能熔融。如药物美西律盐酸盐用硬脂酸和EC为复合材料，以34.31-68.52kP的压缩空气通过喷雾凝法成囊，粒径8-l00µm（3）流化床包衣法系喷流型流化包衣装置，喷雾器设于流化床底部中央或切线部位，喷雾装置上部设有空气流通管以保持喷雾区域，喷液以雾状分散在喷雾区与粒子接触，并沉积在粒子表面被干操形成薄膜而成微囊。因喷雾区粒子浓度低，流化速度大，不易粘连，适合徽粒的包衣。为了防止微粒间互相粘连，先采用预制粒方法，使微粒大小控制在100-150µm范围。包衣材料可以是多聚糖、明胶、树脂、蜡、纤维素衍生物及合成聚合物。在悬浮成囊的过程中，虽然药物粉末已成微粒状，但在流化床包衣过程中也可能会黏结，此时可适当加入第三种成分，如滑石粉或硬脂酸镁，以增强床内颗粒的流动性，有效地克服粒子黏结。(4)多孔离心法系药物经回筒的高速旋转产生离心力，高速穿过材料溶液形成的液态膜形成微囊，再经过不同方法加以固化(用非溶凝结或挥去溶剂等)即得微囊。(5)超临界流体法超临界流体即是处于液态和气态之间的一种状态。利用的介质通常是二氧化碳，它不仅无毒、价廉、不燃烧、液态时溶解能力强，更因其临界温度(TC=31.3℃)低(可处理对热敏感的药物)，临界压力(PC=7.38MPa)较低〔可降低设备成本、增加安全性）。在接近临界状态时温度、压力的微小变化，就可以改变其密度，从而改变其溶解能力，可用于多成分药物中某特定成分的分离、聚合物与单体的分离或残余有机溶剂的去除。该法不仅简便(一步完成)，而且溶剂等能够循环使用，具有明显的经济效益和环保价值。应用超临界流体的溶解增强分散能力，可以制备微球。上述几种物理机械法均可用于水溶性和脂溶性的、固态或液态药物的微囊化，其中以喷雾干燥法最常用。通常，采用物理机械法时药物有一定损失且微囊有粘连，但药物损失在5%左右，粘连在10%左右，生产中都认为是合理的。(6)高电压静电法本法装置主要包括：最大输出电压为99kV的高电压静电发生器、推进速度为1～99mm/h的微量注射泵、和收集装置。其中高电压静电发生器的正极与注射器针头连接，负极置于盛有固化液的收集装置底部，注射器针头悬于固化液液面正上方一定距离处，固化液为CaCl2溶液，注射器内装有Alg-Na溶液。制备时，设定高电压静电发生器的输出电压，推进速度，液面距等。接通电源后使之在两极之间产生高压电场，当注射泵以恒定速度将Alg-Na溶液压出时，液体在重力、液体内部压力、电场力、表面电荷间的静电斥力、表面张力及黏滞力的共同作用下，使其呈一定粒径的雾滴喷射至固化液中，迅速交联成海藻酸钙(Alg-Ca)微球。再与壳聚糖明胶混合溶液混合，即得到海藻酸钙-壳聚糖明胶微球。2.3.3化学法利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊，称为化学法。本法的特点是不加凝聚剂，常先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联固化。(1)界面缩聚法亦称界面聚合法，是在分散相(水相)与连续相（有机相)的界面上发生单体的缩聚反应。(2)辐射交联法该法系将明胶或PVP在乳化状态下，经γ射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。该工艺的特点是工艺简单，不引人其他成分。3微球缓释系统的抗癌药物的应用有研究表明化疗药物体外抑瘤效果好，而临床疗效不理想，可能主要与使用的药物剂型、给药方法以及体内环境特殊性等多种因素有关。因此，通过改变药物剂型和给药方法以改变机体内环境对药物的影响，能够改善临床疗效。为此，国内外学者对化疗方法进行了各种改进与探索，由静脉或口服给药转向局部给药。瘤内注射给药、腹腔内给药、动脉灌注化疗等方法均能达到增加肿瘤组织局部药物浓度的目的，实验研究及临床应用均证明疗效有所改善。然而，普通剂型的化疗药物局部给药后虽然疗效得到改善，毒副作用降低，但维持肿瘤组织局部高浓度的时间较短，化疗的潜力还是不能充分发挥，临床效果仍不满意。近年来由于药物新剂型和新技术的研究，出现了各种缓释或控释给药系统，且能根据治疗需要设计不同的给药系统，大大减少了给药的次数，使治疗药物能长时间维持高浓度且更加平缓，减小了血药峰谷变化对疗效的影响，并能减轻对正常组织的毒副作用。其中具有缓释或控释特性的骨架型微球，因粒径小、给药方便等特点尤其引人关注。4结论与展望近年来，随着人们生活水平的日益提高和医药学的快速发展，传统药物存在的毒副作用问题使得开发新型的药物释放体系来替代传统药物体系、提高药物的有效利用率、减少对身体的危害成为药剂学发展的重要方向。制剂新技术在国外，尤其西药上应用较为普遍，是药物制剂很有发展前景的部分，而国内由于涉及技术高，难度大，加上与之配套的成套设备少，尚处于起步阶段，市场中这些制剂品种更近乎没有，大多还处于实验研究阶段，这主要由于中药有效成分的复杂和多靶点性，目前研究的主要是一些成分相对确定，靶点明确且质量可控的中成药，以后将更依赖于中药成分的确定上。随着社会的进步和人民生活节奏的加快，人们用药的方式趋于简便，即服用量小，次数少，给药方式简单，因而口服缓控释制剂方面的研究显得越来越重要，科技含量也越来越高，更加上我国入世以来，医药领域面临国际上的巨大挑战，中药现代化的任务十分紧迫，随着人们“回归自然”潮流的兴起，应抓住机遇，以现代化的制剂技术为依托，开发中药新剂型，争夺市场主导地位，口服中药缓释制剂在这其中占有重要位置，国内这方面研究尚处于起步阶段，虽然困难很大，但意义重大，大有可为。致谢本论文是在xx副教授的关怀和悉心指导下完成的。x老师和蔼可亲的品质，活跃的科学思维，以诚待人的精神激励着我，使我受益匪浅。在写作过程中也要感谢师哥、师姐的帮助。在本文完成之际，谨向他们一并表示最衷心的感谢和最诚恳的祝愿！最后，谨向参加评阅的老师，致以谢意！参考文献[1]徐雄波，赖莎，杨帆.多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展[J].广东药学院学报，2007，(6)：279-283．[2]高萍,丁平田,陈大为.注射用长效微球体外释放特性的研究进展[J].中南药学,2005(2)：70-75．[3]陆伟根,任德权,王培全,陈亭亭.注射用缓控释给药系统的研究进展[J].中国新药杂志,2007，(11)：347-350．.[4]任海霞,朱家壁,汤玥.微球制剂的应用研究进展[J].药学进展,2007，(2)：49-53．.[5]张万国．聚乳酸微球制备方法概况[J]上海医学院药学报,2000,11(1)：17-20．[6]李良，李国明，黎茂荣，等．利福平／聚乳酸微球的制备研究[J]．华南师范大学学报：自然科学版，2003(3)：102．107．[7]夏晓静，周建平，王翔，等．伊维菌素聚乳酸微球的制备[J]．中国药科大学学报，2004，35(5)：429-432.[8]丁红，邢桂琴，谢茵．阿霉素明胶微球的制备与特性研究[J]．中国医院药学杂志，200020(7)：387-389．[9]刘海峰，常津，张爽男，等．明胶-聚乳酸载药纳米微球的制备及其体外释药研究[J]．中国生物医学工程学报，2003，22(2)：178-182．[10]方华丰,周宜开.壳聚糖微球的研究进展[J].国外医药合成药生化药制剂分册,1999,20(5):315-318.[11]PohlenU，BergerG，BinnenheiM，eta1．Increasedearbo-olatinconcentrationinlivertumorsthroughtemporaryflowretardationwithstarchmicrospheres(spherex)andgelat-inpowder(Gelfoam)：anexperimentalstudyinlivertumor-bearingrabbits[J]．JoumalofSucalResearch，2000，92：165-170．[12]GheorgheFundueanua，MarietaConstantinb，AlessandroDalpiaza，eta1．Preparationandcharacterizationofstarch／cyclodextrinbioadhesivemicrospheresasplatformforna-saladministrationofGabexateMesylate(Foy~)inallersicrhinitistreatment[J]．Biomaterials，2004，25：159-170．[13]Feho，BupIP，Gurny．Chitosan：auniquepolysaccharidefordrugdelivery[J]．DrugDevIndPharem，1998，24(11)：979-984．[14]MoorenFC，BertholdA，DomschkeW，eta1．InfluenceofchltosanmicrospheresonthetransportofprednisoloneSO-diumphosphateacrossHT-29cellmonolayers[J]．PharmRes，1998，15(1)：58-60．文献翻译可生物降解的聚（D，L-乳酸-乙醇酸）（PLGA）利培酮缓释微球：零级释放制剂苏正兴，石亚楠，滕乐生，李湘，王乐喜，孟庆凡，滕丽蓉，李友新（中国，长春，吉林大学，生命科学学院）摘要调查研究表明易受侵蚀的低分子量利培酮微球聚（D，L-乳酸-乙醇酸）（PLGA）与商业利培酮进行比较更适合用于治疗精神分裂症。该研究包括筛选和优化低分子量plga50/50或这些PLGA聚合物的共混物的合适的商业聚合物制备的零级释放动力学特性的微球。溶剂蒸发法是应用于此研究利培酮微球进行加载它的药物封装能力、形态、粒度、以及体外释放曲线。结果表明，使用50504APLGA共混或5050型PLGAs产生制备的光滑的球形形状微球，具有较高的包封效率和近零级释放动力学。这些优化微球表现出比商业利培酮的潜力巨大，可进一步提高患者的依从性。关键词：利培酮；聚（D,L-乳酸-乙醇酸）（PLGA）；微球；零级释放；精神分裂症简介精神分裂症是一种神经精神异常的描述和心理障碍的诊断，主要治疗方法是抗精神病药物治疗。当已解决一个急性精神病发作的症状，药物维持治疗是防止复发。非典型抗精神病患者现在被认为是精神分裂症的第一线治疗，而利培酮具有更明显的5-羟色胺拮抗比多巴胺拮抗作用在非典型抗精神病药组优良的作用。口服剂型和长效注射剂利培酮是目前临床实践。但仓库配方发现临床医生更有利于口服剂型，由于其显著的优点：（i）不频繁的管理，如患者能够接受肌肉注射每两或四周而不是口服药片或胶囊，每日数次；（ii）较少的副作用，降低医疗工作负荷；（iii）提高病人的依从性和更可预测的吸收。那些长效剂量维持用药提供完整的治疗潜力。聚乳酸（PLA）的共聚物，聚乳酸乙交酯（PLG）和聚（D，L-乳酸-乙醇酸）（PLGA）加载的材料得到了广泛的研究和应用由于其良好的组织相容性和生物降解性药物。FDA已经批准这些药物传递系统。已批准的利培酮微球产品是一种肌肉注射制剂销售利培酮由美国约翰逊&约翰逊公司，是一个长效注射剂是每两周给药一次。销售额在2008年达13亿美元，这表明在治疗精神分裂症的长期长效制剂应用的潜在价值。利培酮释放呈S型，有轻微的初始破裂后（≤3.5%），这可能是由于在表面上的药物，其次是近似一个滞后期为三周，然后两个星期的时间内，快速释放。根据这一释放，一个额外的剂量口服利培酮或其他抗精神病药物所需的前2周或3周与利培酮初始剂量以保证足够的血浆浓度。此外，利培酮释放RisperdalConsta™在第四到第五周也不均匀；迅速增加密切其次是在释放速率迅速降低，和Cmax/Cmin比例超过10，这可能会导致一个潜在的不利影响。高Mw(>100,000)和单体配比（75:25乳酸乙醇酸）的PLGA用于RisperdalConsta™导致一个非常缓慢的微球的降解（超过六个月），患者耐受性差。为了克服上述缺点，一个为期两周的稳步持续释放利培酮PLGA微球无滞后期的设计和研究。我们筛选了一系列低分子量与50:50的单体比商业PLGAs（乳酸乙醇酸，这比的结果在一个更快的降解），在本研究的共混物，旨在实现一个优化的长效制剂具有持续的零级释放行为和合适的初始释放保持有效的治疗在血浆中的药物浓度，并避免锥体外系副作用。材料和方法材料利培酮（20070603）是由江苏恩华药业有限公司，江苏，供应，中国。PLGA：RG502H，RG503H，RG504H和RG504S是由勃林格殷格翰公司（英格海姆，德国），50503A，50504A，50504.5A，50505E从湖岸材料采购（美国）。PVA（87–89%水解，分子量13000∼23000）是由奥德里奇提供的西格玛（steinheim，德国），二氯甲烷（DCM，分析试剂级）是由北京化工公司提供的（北京，中国）。封装的利培酮PLGA微球的制备利培酮PLGA微球包裹的o/w乳液的溶剂蒸发的方法制备了基于相关文献。微球的制备配方如表1所示。简要地说，3克的PLGA或它们的混合物的15ml二氯甲烷（DCM），利培酮1.5g溶解的外部相为0.5%（W/V）聚乙烯醇水溶液。首先，将有机相用0.5%聚乙烯醇水溶液乳化（2000rpm时4min）在室温下在均质机。第二，分散搅拌4h（100rpm）在室温下硬化微球。微球过滤，用去离子水洗涤广泛的三倍。15%甘露醇溶液0.5ml加入防止微球的聚集。冷冻干燥后的微球进行称重，并存储在4°C.扫描电子显微镜分析微球的形貌进行了扫描电镜（jxa-8100，日本电子公司，东京，日本）。分析样品之前，微球涂覆与真空条件下铂。粒度分析平均尺寸（体积平均粒径）和微球的粒度分布通过激光衍射粒度分析仪分析（LS13320，贝克曼库尔特公司，迈阿密，美国）。微球悬浮在水中直接，和数额是8%和12%之间，在昏暗的水平。颗粒尺寸分布的平均直径的描述。载药量的测定该微球10mg溶于丙酮1ml，然后0.01NHCl水溶液加入到一个constantvolume25ml下的振动。媒体是通过一个0.45μM膜过滤器过滤（无菌高压，0.45μM，FisherScientific，匹兹堡，PA，USA）和分析在1mL/min的HPLC系统流量的反相高效液相色谱法由一个水600泵，和双波长紫外检测器设置在278nm。为流动相，甲醇：水：三乙胺（80:19.5:0.5（V/V/V），用醋酸调节pH至10.22）。色谱柱为ZORBAXExtend-C18（4.6×250mm，孔径5μm）（安捷伦）。色谱是色谱分析水系统（模型203，软件）利培酮微球的释放10mg的微球充入15ml离心管的螺纹与650毫米的磷酸盐缓冲液（pH7.4）（含0.02%吐温80和0.05%的叠氮化钠）和培养下温和搅拌水浴振荡器（100转）在37°C.发布媒体选择的基础上，在体外/体内外相关性有已验证通过我们的体内研究和报道。在预设的时间间隔，对样品进行离心，收集上清液和4ml的分析，然后更换新鲜缓冲同样保持沉条件。微球进行适当的涡旋是分散在放回孵化器。采用高效液相色谱分析法测定上清液中利培酮浓度。通过测定药物从微球中释放的第一个3小时内确定的初始破裂量。微球在体外降解微球单独放置到15ml螺帽离心管含有650毫米的磷酸盐缓冲液（pH7.4）含0.02%吐温80和0.05%的叠氮化钠。管被保持在恒温孵化器，每分钟100次的速度在37°在预设的时间间隔，降解的样品通过离心分离，用去离子水洗涤三次收集，然后干燥至恒重。结果与讨论微球的特性从50504A制备的微球的形态，和502H混合：50505e（3:7）分别如图1所示（图片：A0和B0）。没有显着的区别被发现在这些微球的形态学研究。微球的形状为球形，表面光滑，可以在SEM图像可视化。颗粒大小，微球的重要性质之一，对药物的负载和释放行为影响很大，降解。如表1所示，利培酮微球的范围从34.53–65.86μm。据报道，微球的大小可以很容易地通过一系列的加工参数的影响的粒子的平均粒径，如体积和内、外部水相粘度；聚合物和均匀的旋转速度类型。在我们的研究中，最重要的参数导致微球平均粒径显著差异的特性粘度和聚合物浓度。包封率封装的效率是高度依赖于聚合物的性质和在油相中聚合物浓度。如表1所示，包封率显著增加，从43%到78.6%的50504.5a502H微球；高粘度或兆瓦的50504.5a防止药物扩散到水相的制备过程中的。开盖PLGA还对包封率由于其羧基末端组与利培酮的氨基相互作用的一个积极的影响。这可以解释相同的条件下制备的50504.5a和封端50505e微球包封率之间的显着差异。对50505e除了RG502H可以增加粘度以及包封率比较，只有502H。微球的包封率也可以通过增加油相的浓度的改进。微球的包封率从78.6%上升到94.2%时，聚合物的浓度增加200到300毫克每毫升。从微球的体外释放利培酮许多因素会影响微球的药物释放，如聚合物的类型，药物的理化性质，微球的粒径，和制备工艺，对微球等药物的分散状态，结合制备过程引起的孔隙度或曲率，也会影响最初的爆发，这是由从表面和下面的微球的药物释放。体外释放利培酮不同PLGAs50/50微球与RisperdalConsta™在图2-5所示。从PLGAs50/50微球药物释放持续到第二十天，与RisperdalConsta™一直持续到第四十八天。不同的是三周的延迟期在RisperdalConsta™案例，在与勃林格殷格翰不同PLGAs微球体外释放利培酮（英格海姆，德国）表现出更短的滞后期。这四种类型中的微球，502H和503h配方的释放曲线显示约8%和27%的初始突发释放，然后由一阶释放阶段直到第十六天和第十八天，分别。在分子量的增加而减小的初始突发释放期显著延长。其他的配方表现出三相的释放曲线，较低的初始突发释放（＜3%），其次是一个短暂的延迟期（约2∼4天），然后一个恒定的释放阶段。在酯封端的PLGA，504s的情况下，一个小的亲水性的聚合物导致较长的滞后相比较，504h，更多的亲水性基团如羧基和羟基uncappedPLGA。对于PLGA微球制剂中的聚合物分子量不同的类型类似的趋势也报道。聚合物的性质对体外释放行为相似的影响也被发现从另一个供应商的商业生物材料PLGA，湖岸（美国）。allmicrospheres具有较低的初始突发释放。并对50504A微球制剂具有近零级释放动力学的释放行为。50505e微球的一个较长的滞后相比较其他配方是由于较高的分子量。A型之间的差异（的）和E（封端）的PLGA明显小于之间（的）和S型（H型封端）的PLGA勃林格殷格翰股份公司。这种现象可能是由不同的合成过程中产生的PLGA的不同终端功能集团的解释。在初始突发释放和释放行为的差异也观察到503h和50503a微球，即使他们有相似的分子量和组合物。大约三个星期的一个较长的滞后时间后，RisperdalConsta™表明缓释期，因此，患者需要服用利培酮口服这种滞后期间。相比之下，从我们的实验室制备的制剂可以持续两个星期没有滞后时间或只是一个短暂的延迟时间将利培酮，它提供了一个新的利培酮长效制剂市场潜力。用两种或三种聚合物的共混物制备的微球进行了研究本研究。PLGA共混物的不同比例的配方是由基于个人在每种类型的PLGA体外释放数据的理论预测和设计，计算过程进行Excel。累积释放与时间曲线选定PLGA相关系数不同的拟合结果进行仔细评估；统计的配方，符合零级动力学模型的选择是通过实验室实验进一步验证了（图4）。验证实验结果显示在表2和图5。对502H共混比：50505e=3:7得分是根据我们以前的预测最高。随着在混合502H比例，微球的突明显增加，从而释放偏离零级释放方向。在三型PLGA聚合物的共混物的情况下，释放曲线表现出较低的初始相位约1–3%在第一个3小时，然后由一个恒定的释放。体外降解和微球的释放动力学如图1所示，两者的PLGA502H：50504A和50505e共混微球服从两相退化机制的规则：扩散控制阶段由侵蚀控制阶段。它也注意到，502H侵蚀控制阶段：50505e共混来比50504A早些；我们建议，这可能是由502H快速降解性质解释。微球的降解缓慢，但是仍然在他们的初始状态，提出了一个球形光滑的表面。一种培养时间的增加pH为7.4的PBS中37°C可以加速降解，显然是对微球形态显示恶化为第七，第十四，和第二十一天。研究利培酮利培酮微球的释放机制，与时间曲线的累积释放百分率分别安装在不同的数学模型（如零级动力学模型，一级动力学模型，Higuchi模型，Ritger和peppas'empirical方程模型）如下：零级动力学模型：Mt/M∞=kt一阶动力学模型：ln(1−Mt/M∞)=−ktHiguchi模型：Mt/M∞=kt1/2Ritger和Peppas经验方程模型：Mt/M∞=ktnMt是在时间点T的药物释放的累计百分比；M∞是在无限的时间药物释放的累计百分比；K是动力学速率常数，n是指数表征药物的释放机制。在Ritger和Peppas经验方程模型，当n≤0.5，药物释放的机制被认为是Higuchi模型。从聚合物基质中的药物扩散和释放遵循菲克扩散；当0.5＜n＜0.89，发生异常或非菲克型扩散；当n＞0.89，药物释放的机制是散装侵蚀；当n=1，它符合零级释放动力学和机理是散装侵蚀。利培酮累积释放与时间曲线符合不同的数学模型显示在表2的相关系数。所有的制剂的释放的数据可以是符合零级动力学模型。在这些配方中，配方50504A微球的相关系数为0.9942（表2，图3），这表明50504A是一个潜在的对利培酮PLGA微球的缓释辅料。此外，的PLGA共混配方的零级释放动力学提供了最好的相关性，直到第十四天。结论制备的微球的优化研究使用O/W型乳液溶剂蒸发法进行，为脂溶性药物如利培酮的封装是合适的。封装的效率是高度依赖于在油相和聚合物如粘度性能的聚合物浓度，分子量和终端组等。利培酮微球的释放速率主要取决于使用的聚合物的类型。显着的差异还发现微球的释放行为使用来自不同供应商的PLGA制备。设计合理的利培酮封装PLGA微球达到良好的释放行为，直到第二十天。数据在配方50504A和混合PLGAs体外释放符合零级动力学14天。这提供了一个潜在的发展一种新型的用于治疗精神分裂症利培酮长效制剂无附加口服药物。致谢这项工作部分是由吉林大学超分子结构与材料重点实验室技术支持。英文文献原文Biodegradablepoly(D,L-lactide-co-glycolide)(PLGA)microspheresforsustainedreleaseofrisperidone:Zero-orderreleaseformulationZheng-XingSu,Ya-NanShi,Le-ShengTeng,XiangLi,Le-xiWang,Qing-FanMeng,Li-RongTeng,andYou-XinLiCollegeofLifeScience,JilinUniversity,Changchun,ChinaAbstractThepreparationandinvestigationofsustained-releaserisperidone-encapsulatedmicrospheresusingerodiblepoly(D,L-lactide-co-glycolide)(PLGA)oflowermolecularweightwereperformedandcomparedtothatofcommercialRisperdalConsta™forthetreatmentofschizophrenia.TheresearchincludedscreeningandoptimizingofsuitablecommercialpolymersoflowermolecularweightPLGA50/50ortheblendsofthesePLGApolymerstopreparemicrosphereswithzero-orderreleasekineticsproperties.Solventevaporationmethodwasappliedherewhilestudiesoftherisperidoneloadedmicrospherewerecarriedoutonitsdrugencapsulationcapacity,morphology,particlesize,aswellasinvitroreleaseprofiles.Resultsshowedthatmicrospherespreparedusing50504APLGAorblendsof5050-typePLGAsexertedsphericalandsmoothmorphology,withahigherencapsulationefficiencyandnearlyzero-orderreleasekinetics.TheseoptimizedmicrospheresshowedgreatpotentialforabetterdepotpreparationthanthemarketedRisperdalConsta™,whichcouldfurtherimprovethepatientcompliance.Keywords:Risperidone;poly(D,L-lactide-co-glycolide)(PLGA);microsphere;zero-orderrelease;schizophreniaIntroductionSchizophreniaisapsychiatricdiagnosisdescribinganeuropsychiatricabnormalityandmentaldisorderwhosemainstayoftreatmentisantipsychoticmedication.Whenanacutepsychoticepisodehasbeenresolvedbysymptoms,thedrugmaintenancetherapyisofferedtopreventrelapse.Theatypicalanti-psychoticsarenowconsideredtobethefirstlinetreatmentsforschizophrenia,whilerisperidoneperformsanexcellentroleintheatypicalantipsychoticsgroupwithmorepronouncedserotoninantagonismthandopamineantagonism.Theoraldosageformsandlong-actingdepotinjectionsofrisperidonearepresentlyavailableforclinicalpractice.Butthedepotformulationshavefoundmorefavoramongcliniciansfortheirsignificantadvantagesoveroraldosageformsowingto:(i)Lessfrequentadministration,e.g.thepatientcanreceiveanintramuscularinjectioneverytwoorfourweeksinsteadoforaltabletsorcapsulesseveraltimesdaily;(ii)fewerside-effectsandreducedmedicalwork-load;(iii)improvedpatientcomplianceandmorepredictableabsorption.Thoselong-actingdepotdosagesofferthefulltherapeuticpotentialofmaintenancemedication.Poly(lacticacid)(PLA),thecopolymerpoly(lactide-co-glycolide)(PLG)andpoly(D,L-lactide-co-glycolide)(PLGA)aredrug-loadingmaterialswidelyappliedandstudiedbecauseoftheirgoodhistocompatibilityandbiodegradability.TheFDAhasalsoapprovedthemfordrugdeliverysystem.Thealreadyapprovedproductofrisperidone-loadedmicrospheresisanintramuscularpreparationmarketedasRisperdalConsta™byJohnson&JohnsonCorp.,USA.Itisadepotinjectionwhichisadministeredonceeverytwoweeks.Salesin2008amountedtooverUS$1.3billion,whichindicatedthepotentialvalueofitsapplicationtoalong-termdepotformulationinthetreatmentofschizophrenia.ThereleaseofRisperdalConsta™showsasigmoidprofile,afteraslightinitialburst(≤3.5%),whichmaybeduetothedrugonthesurface,isfollowedbyalagperiodofapproximatethreeweeks,thenatwo-weekperiodfastrelease.Accordingtothisreleaseprofile,anextradosingoforalrisperidoneorotherantipsychoticagentsisneededforthefirst2or3weekswiththeinitialdoseofRisperdalConsta™toensureadequatetherapeuticplasmaconcentration.Besides,therisperidonereleasefromRisperdalConsta™duringthe4thto5thweekisalsonon-uniform;arapidincreaseiscloselyfollowedbyarapidreductioninthereleaserate,andtheratioofCmax/Cminismorethan10,whichmayleadtoapotentialadverseeffect.ThehighMw(>100,000)andthemonomerratioof75:25(lacticacid:glycolicacid)PLGAusedintheRisperdalConsta™leadtoaveryslowbiodegradationofthemicrospheres(morethansixmonths)andapoortoleranceofthepatients.Toovercometheweaknessesmentionedabove,atwo-weeksteadilysustainedreleaserisperidonePLGAmicrospherewithoutlagperiodwasdesignedandinvestigated.WescreenedaseriesofcommercialPLGAsoflowermolecularweightwithamonomerratioof50:50(lacticacid:glycolicacid,thisratioresultsinafasterdegradation)andtheirblendsinthisstudy,aimedtoachieveanoptimizeddepotformulationpossessingbothofthesustainedzero-orderreleasebehaviorandappropriateinitialreleasetomaintaintheeffectivetherapeuticdrugconcentrationinplasmaandtoavoidextrapyramidalside-effect.MaterialsandmethodsMaterialsRisperidone(20070603)wassuppliedbyJiangsuEnhuaPharmaceuticalCo.,Ltd,Jiangsu,China.PLGA:RG502H,RG503H,RG504HandRG504SweresuppliedbyBoehringerIngelheimAG(Ingelheim,Germany),50503A,50504A,50504.5A,50505EwerepurchasedfromLakeshorebiomaterials(USA).PVA(87–89%hydrolyzed,Mw13,000∼23,000)wassuppliedbySigma-Aldrich(Steinheim,Germany),Dichloromethane(DCM,Analyticalreagentgrade)wassuppliedbyBeijingChemicalsCompany(Beijing,China).Preparationoftherisperidone-encapsulatedPLGAmicrospheresTherisperidone-encapsulatedPLGAmicrosphereswerepreparedbyo/wemulsionsolventevaporationmethodbasedonrelatedliteratures.ThepreparationformulationsofmicrospheresareshowninTable1.Briefly,3gofPLGAortheirblendsweredissolvedwith1.5gofrisperidonein15mLofdichloromethane(DCM),theexternalphasewas0.5%(w/v)aqueouspolyvinylalcoholsolution.First,theorganicphasewasemulsifiedwith1500mLof0.5%aqueousPVAsolution(2000rpmfor4min)inahomogenizeratroomtemperature.Second,thedispersionwasstirred(100rpm)for4hatroomtemperaturetohardenthemicrospheres.Themicrosphereswerecollectedbyfiltration,washedextensivelythreetimeswithdeionizedwater.0.5mLof15%mannitolaqueoussolutionwasaddedtopreventthemicrospheresfromaggregation.Afterfreezedrying,themicrosphereswereweighedandstoredat4°C.ScanningelectronmicroscopeanalysisThemorphologyofthemicrosphereswasinvestigatedbySEM(JXA-8100,JeolLtd,Tokyo,Japan).Beforeanalyzingthesamples,themicrosphereswerecoatedwithplatinumunderthevacuumcondition.ParticlesizeanalysisThemeansize(volumeaverageparticlediameter)andsizedistributionofthemicrosphereswereanalyzedbyalaserdiffractionparticlesizeanalyzer(LS13320,BeckmanCoulterInc.,Miami,USA).Themicrospheresweresuspendedinwaterdirectly,andtheamountwasbetween8%and12%inobscurationlevel.Particlesizedistributionwasdescribedbymeandiameter.Determ