盐酸曲马多栓工艺规程

xxxx药业有限公司GMP管理文件类别工艺规程盐酸曲马多栓工艺规程编码KP-TS-0104203共13页第01页起草人审核人批准人制定日期审核日期批准日期颁发部门颁发数量生效日期分发部门生产部、栓剂车间、质量部目录1.产品概述2.处方和依据3.工艺流程图4.制剂生产过程及工艺条件5.原辅料、包材、中间产品及成品质量标准6.工艺卫生7.技术安全及劳动保护8.栓剂车间生产操作间编号及主要设备一览表9.劳动组织、岗位定员、工时定额与产品生产周期10.主要工序物料平衡、收率11.附文件变更修订历史共NUM①C-0615粒/板/盒×200盒1.2产品特点1.2.1性状：为白色或类白色栓。1.2.2规格：0.1g1.2.3适应症：用于急、慢性疼痛，中到重度癌症疼痛，骨折或各种术后疼痛。1.2.4用法用量：直肠给药。一次0.1g（1粒），一日二次。1.2.4贮藏：遮光、密封保存。1.2.5有效期：36个月。2.处方和依据：2.1标准处方：处方：盐酸曲马多100g基质适量共制1000粒制法：将盐酸曲马多粉碎过100目筛备用。将混合脂肪酸甘油酯投入到BJG-80电加热搅拌保温罐中，设定温度55℃-60℃，水浴加热，待基质完全融化后，投入盐酸曲马多，保温搅拌15分钟，转入胶体磨中，研磨混合3次，使分散均匀。再将上述两种物料的均质液转入BJG-80电加热搅拌保温罐中，继续保温搅拌30分钟。取样检验，根据含量确定粒重，灌装，冷冻、封切，使粒重差异在±6.0%范围内，融变时限25分钟以内；取样检验合格；外包装即可。2.2依据：《中国药典》2015年版二部2.3批准文号为：国药准字H200007382.4批投料处方：30000粒/批单位:kg名称编码处方量kg投料量kg盐酸曲马多H-0213.003.00混合脂肪酸甘油酯F-01827.0027.00备注粉碎领料时增加2%损耗，因盐酸曲马多属于二类精神药品和贵细物料，为便于管理，领料时可将多批物料一并粉碎，每次配制时直接领用即可。3.盐酸曲马多栓生产工艺流程图：生产指令单生产指令单领料单领料领料单领料混合脂肪酸甘油酯盐酸曲马多混合脂肪酸甘油酯盐酸曲马多品名、批号、数量、外观质量、细度品名、批号、数量、外观质量、细度粉碎过筛粉碎过筛称配品名、批号、数量称配品名、批号、数量电加热搅拌保温罐融化混合水浴温度、保温温度、搅拌时间电加热搅拌保温罐融化混合水浴温度、保温温度、搅拌时间研磨次数胶体磨研磨研磨次数胶体磨研磨电加热搅拌保温罐终混合水浴温度、搅拌时间电加热搅拌保温罐终混合水浴温度、搅拌时间内包材灌装外观、重量差异、融变时限内包材灌装外观、重量差异、融变时限冷冻冷冻温度冷冻冷冻温度气密性外观批号封切气密性外观批号封切外包材数量、文字印刷、“外包材数量、文字印刷、“三期”外包入库入库D级洁净区D级洁净区一般生产区检验4.制剂生产过程及工艺条件：车间依据生产部下达的《生产指令单》（KP-RD-0101303），填写《领料单》（KP-RD-0106003）从库房领取制剂所需物料。库房管理员依据车间领料单及《生产指令单》（KP-RD-0101303），按照《物料发放管理规程》（KP-MS-0500603）发料，核对无误后，物料在脱皮间经清洁去外包进缓冲室，自净后进入D级洁净区置物料暂存室。内包材放置在内包材暂存间。填写原辅料台帐。4.1粉碎:复查工作场所，确认现场合格，清场合格证在效期内；筛网目数、材质和计量器具符合要求；复核物料，确认物料品名、批号、数量无误。经QA确认具备开工条件，并签发“开工许可证”后，方可开工生产。操作：按照《GF-210高速万能粉碎机操作及维护保养规程》（KP-WS-0510800），将盐酸曲马多置粉碎机中,粉碎过100目筛，装入洁净袋中，粉碎结束按规定及时填写生产记录，称量，填写物料标签，转入下工序。填写生产记录，清场，填写清场记录。4.2称量配料：物料名称处方量配料方法包装要求盐酸曲马多3kg1份洁净袋装混合脂肪酸甘油酯27kg1份设备MP60K电子台秤、YP10K-1电子计量天平按照《工前检查标准操作规程》（KP-WS-0206103）复查工作场所，确认现场合格；计量器具符合要求；将需用的原、辅料转运至称量配料间，复核物料，确认物料品名、批号、数量无误。经QA确认具备开工条件，并签发“开工许可证”后，方可开工生产。操作：按照《称配料岗位操作规程》（KP-WS-0300203）、《电子台秤操作及维护保养程序》（KP-WS-0503103），进行称配（详见上表），物料经QA核对，确认无误，填写物料标签，置物料暂存间或经中间站物料管理员转入配剂间。剩余原辅料退回原辅料暂存间；及时填写生产记录。清场，填写清场场记录。4.3.配制过程：设备BJG-80电加热搅拌保温罐编号6-006JM-65胶体磨编号6-005参数水浴温度研磨次数搅拌时间55℃-60℃3次30min4.3.1按照《工前检查标准操作规程》（KP-WS-0206103）检查配制操作间，符合规定后，从物料暂存间领取所需物料，核对名称、数量、批号无误。经QA确认具备开工条件，并签发“开工许可证”后，方可开工生产。4.3.2操作：依据《BJG-80电加热搅拌保温罐标准操作规程》（KP-WS-0510301），将混合脂肪酸甘油酯投入到BJG-80电加热搅拌保温罐中，将温度设定为55℃-60℃，待混合脂肪酸甘油酯完全融化后，缓缓加入处方量盐酸曲马多，开启搅拌桨，转速43rpm，55℃-60℃保温搅拌15分钟，转入胶体磨中。2）按照《JM-65胶体磨操作及维护保养规程》（KP-WS-0510700），将上述混合物料转入到胶体磨中，研磨3次。再次转入BJG-80电加热搅拌保温罐中。55℃-60℃保温搅拌30分钟，取样，检测含量。待检验合格后，转入不锈钢洁净周转桶中，加盖密封。称重，记录。填写物料标签，标明品名、批号、数量、日期、操作者。经中间站管理员转交灌封间。备注：取样后应继续保温搅拌，保持物料分散均匀,配制过程时间不应超过2.5小时，从配制结束到灌封物料保温存放不得超过2小时。3）按《清场管理制度》（KP-MS-0102303）清理工作现场，填写清场记录。4.4灌装、冷冻、封切：物料编码理论量定额量包材损耗定额冲裁规格栓带PVC-0023万粒315005.0%5粒/板控制参数灌装温度灌装速度冷冻温度裁切加热温度重量差异裁切速度45-50℃90-120粒/min变频调速显示为（30-40Hz）12-17℃70-75℃±6.0%15-25板/min设备UG3A栓剂灌装机、ULA200栓剂冷冻机、UF-13A栓剂切封机1）按照《工前检查标准操作规程》（KP-WS-0206103）检查配制操作间符合规定后，从内包材暂存间领取壳带，核对名称、数量、批号无误。经QA确认具备开工条件，并签发“开工许可证”后，方可开工生产。2）模具安装：按照《UG3A栓剂灌装机标准操作规程》（KP-WS-0505073）、《ULA200栓剂冷冻机操作维护保养规程》（KP-WS-0506003）和《UF-13A栓剂切封机操作维护保养规程》（KP-WS-0505903）将盐酸曲马多栓专用模具安装在UG3A栓剂灌装机和UF13A栓剂封切机上，并按批生产指令设定好产品批号。3）打开电源，主机电源指示灯亮。将“灌装温度”设置为45℃-50℃；将“冷却温度”设置为12℃-17℃，并观察冷冻线内承料盘旋转台是否正常转动；按下“主机启动”开关，电加热和冷冻系统开始启动。4）打开UF-13A栓剂封切机电源开关，旋转“温度调节”旋钮进行预热，并将裁切加热温度（温控仪）设定为70℃-75℃，封切机开始预热。5）将壳带卷置于灌装机承料盘上，旋动中间旋纽，以调整盘的高度与送带轨道下轨在一条水平线上。将栓剂壳带插入送带导轨，根据壳带宽度和高度调整导轨宽度和高度，拨动旋纽调整下导件高度，使容器上部边缘接近销子底部并调整上轨道使之能自由滑动，调整好后将壳带开口对准喷嘴。（高度以壳带粒喷咀约4mm为准）。待栓剂灌装机贮液桶的温度达到设定温度时，倒入融化和混合均匀的均质液，打开“搅拌”开关，手动调整混合器混合速度（30-100rpm）以使药液处于稳定的悬浮状态。7）粒重计算：根据盐酸曲马多含量计算每粒重量。理论粒重（g/粒）=0.1/均质液中盐酸曲马多含量待冷冻、热封达到设定温度后，打开灌封机变频器开关（RUN）和“走带”开关，开始灌装。9）根据计算粒重调整装量旋钮，达到所需装粒重。根据物料情况调整灌装速度90-120粒/min（变频调速显示为30-40Hz）。待旋转台正常运转后将灌装后的栓剂壳带送入冷冻机口，承料盘转至出口位置与封切机相连进入封切机。将冷冻机中已冻结的栓带拉出送入封切机口，开始封切。打开封切机变频器开关，将裁切速度设定为15-25板/min。11）根据冷冻、成形、压合情况，调整各工艺参数（灌封温度、冷冻温度、灌装速度、裁切预热温度、裁切加热温度、裁切速度），使网纹及压合质量均合格。正式开机注栓，每15分钟取10粒检查一次，重量差异控制在±6.0%，外观合格、产品批号清晰，并记录。12）封切结束，将封切合格的栓剂计数后，转入中转站。填写物料卡，标明品名、批号、重量、日期、操作者等。填写中间产品请验单、交接单、批生产记录。13）按《清场管理制度》（KP-MS-0102303）清理工作现场，填写清场记录。备注：灌封应在4小时内完成。4.5外包装4.5.15粒/板/盒×200盒/件按照《批包装指令》（KP-RD-0101403）领取包装材料，置包材暂存间，领取检验合格的内包成品，放在专人管理的指定位置。物料编码名称单位理论用量消耗定额定额量S-050说明书张60001%6060Q-006胶带卷110%1X-051小盒个60001%6060W-054药箱套30030Q-005打包带kg110%3.3Q-007装箱单张300302）依据《工前检查标准操作规程》（KP-WS-0206103）确认现场合格，设备完好，经QA确认具备开工条件，并签发“开工许可证”后，方可开工生产。复核物料，确认品名、批号、数量无误，质量合格。根据批包装指令调整产品批号、生产日期、有效期至，经QA复核后打印在小盒、纸箱指定位置。按照包装规格装盒，装箱。将所有产品全部入库，请验。4)清理工作现场，将剩余合格未打印批号的包装材料退回库房，对不合格的包装材料进行销毁，及时填写包装记录，清场，填写清场记录。4.6各岗位质量控制4.6.1称量、配制、灌注、内包装质控点质控项目频次检查方法开工准备1）复查作业场所，确认现场合格、设备完好。2）复核物料名称，数量。开工前现场核查粉碎筛网目数、物料细度1次现场核查称量物料名称、批号、数量与指令相符。1次现场核查配制均匀度、含量。每班现场核查灌装外观、重量差异（1次/15min）随时每班封切外观、气密性、产品批号。随时每班4.6.2外包装质控点质控项目质控频次检查方法开工准备复查作业场所及打包机、打码机，确认现场合格，设备完好。2)核对物料名称正确无误。开工前现场核查包装小盒、说明书、纸箱与所包装产品相符。包装数量准确无误。“三期”内容无误、位置正确、字迹清晰。随时现场核查5.原辅料、包材、中间产品及成品质量标准:5.1原辅料标准及检验方法：执行《原料药内控质量标准》及《原料药检验操作规程》执行《辅料内控质量标准》及《辅料检验操作规程》5.2包装材料质量标准及检验方法：执行《包装材料内控质量标准》及《包装材料检验操作规程》5.3中间产品质量标准及检验方法：执行《盐酸曲马多栓中间产品内控质量标准》（KP-TS-0334004）及《盐酸曲马多栓中间产品检验操作规程》（KP-TS-0214104）5.3.3成品质量标准：执行《盐酸曲马多栓成品质量标准》（KP-TS-0324204）及《盐酸曲马多栓成品检验操作规程》（KP-TS-0204104）。6.工艺卫生:6.1.一般区工艺卫生要求：执行一般生产区卫生管理规程适用范围：外包装岗位。6.1.1.区域卫生a.地面整洁、门窗玻璃、墙面、顶棚洁净完好。设备、管道、管线排列整齐、并包扎光洁，无跑、冒、漏，定期清洁维修并记录。b.生产场所不得吸烟，不得吃食品，不得存放与生产无关的物品和私人杂物。c.设备、容器、工具按定置管理要求放置，并符合清洗标准。6.1.2个人卫生a.生产人员每年体检一次，建立健康档案；b.有传染病、隐性传染病、皮肤病者不得从事药品生产工作。c.生产操作人员，进入岗位前必须先换鞋、穿戴好工作服，并用肥皂洗手。d.生产人员必须根据规定穿戴好劳动保护用品，如工作帽、口罩、手套等以及其它防护品，方可进行操作。e.生产人员不得将本岗位的卫生防护品和工作衣穿离本区域。f.工作衣帽、口罩等要保持清洁，并按时洗换。g.进入岗位生产人员，不得留长指甲及染指甲、不得化妆、不得佩戴饰物、手表等。6.1.3工作服按照工作服清洁卫生管理规程执行6.2D级洁净区工艺卫生要求：执行洁净区工艺卫生管理规程。适用范围：制剂车间粉碎、称量、配制、灌装岗位。6.2.1区域卫生:a.符合控制区区域卫生规定外，必须做到设备、容器、工具、管道保持清洁。外包装材料未彻底清洁或脱皮前不得进入本区域。b.洁净区与室外的净压差大于10Pa。6.2.2个人卫生a.在完全符合控制区的要求外，患皮肤病及其他有可能污染影响药品质量的人，不得从事直接接触药品生产的工作；b.按规定更衣、洗手，戴帽应不露头发，工作衣帽鞋等不得穿离本作业区域；c.进入本区人员应依次经过；门厅—→第一次更鞋—→脱外衣—→二次更鞋—→洗手—→穿洁净工作服—→手消毒—→洁净区。出本区人员应依次经过：脱洁净工作服—→换鞋—→穿外衣—→换鞋—→外出。6.2.3工作服按照工作服清洁卫生管理规程执行7.技术安全及劳动保护7.1技术安全7.1.1本产品的所有生产岗位都制定有岗位SOP，操作人员必须严格按岗位SOP进行操作。7.1.2各工序操作人员应按规定穿戴劳动保护用品上岗，本岗位正确使用。7.1.3本产品生产过程所使用的所有设备都制定有设备使用安全规则，设备操作人员必须熟练掌握，使用机器时应严格遵守安全操作法及维护保养制度。7.1.4所有带电机的电器设备，都必须有完好的接地线，管理设备的人员应负责检查所有静电接线，及测定接地线电阻值，并作好记录。7.1.5所有电机、仪表、电闸盒不得用水冲洗、湿布揩擦，更不能用金属和导电物质推拉电闸。7.1.6任何设备正在工作时需要排除故障必须先停机，并关闭电源开关，同时要专人监护，以防发生事故。7.1.7设备（灌装机、BJG-80电加热搅拌保温罐）在正常工作时，应加盖，不得随意开盖操作，已防造成污染或人身事故、设备事故。7.1.8按规定，定期给机器、轴承及各滑动部位加油，保持机器正常运转。7.1.9开机前要检查机器各部件是否齐全，设备内有无杂物，然后开机空运转，待运转正常方能投入生产。生产过程中发现机器有异常现象应立即停机检查，修理，切不可使机器带病运转。7.1.10机器开动后，操作人员不可随便离开工作岗位，必须离开时，应停机。7.1.11各岗位的机器设备，非本岗位当班人员，任何人不得擅自操作机器。7.1.12岗位操作人员，操作机器时必须按工艺操作规定使用、穿戴所配备的劳动保护用品，以保证安全操作。7.1.13车间、班组安全检查人员要尽职尽责，要经常检查督促操作人员安全操作，做到危险及时发现及时排除。7.1.14各岗位操作人员，换班时要作到上班向下班交设备运转及水、电、气的供应情况。无接班的班次，下班时要注意检查本岗位的水、电、气是否关闭，以防发生事故。7.2劳动保护：各工序操作人员应按规定佩戴劳动保护用品上岗，能正确使用。新工上岗位前须经安全教育和岗位培训后方可上岗。栓剂车间洁净区员工配备洁净工作服，洁净鞋、洁净口罩，一次性手套，外包岗位配备白大褂。8.生产操作间编号及车间设备一览表。8.1生产操作间编号：编号名称编号名称SJ-01男一更SJ-12原辅料暂存间SJ-02男换鞋洗手间SJ-13卫生清洁间SJ-03女一更SJ-14工器具清洁间SJ-04女换鞋洗手间SJ-15工器具存放间SJ-05男二更SJ-16内包材暂存间SJ-06女二更SJ-17原辅料粉碎间SJ-07整理间SJ-18称量间SJ-08洗衣间SJ-19配制间SJ-09手消毒间SJ-20栓剂灌装间SJ-10脱外清洁间SJ-21栓剂外包装间SJ-11缓冲间//8.2车间设备一览表：编号设备名称规格型号设备参数6-002栓剂切封机UF-13A1200