医学第11章-药物遗传学课件

第十一章

药物遗传学

（pharmacogenetics)第十一章

药物遗传学

（pharmacogeneti1药物遗传学

(pharmacogenetics)生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。特应性(idiosyncracy)

人体对药物反应产生的一种不良反应，部分由遗传决定。药物遗传学(pharmacogenetics)2

第一节药物反应的遗传基础第一节药物反应的遗传基础3药物的代谢过程：药物

膜蛋白转运吸收与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合一系列酶促反应生物转化（降解、解毒）排泄大部分结构基因药物的代谢过程：药物大部分结构基因4遗传因素

药动学

药效学

药物遗传因素对药物反应的影响

遗传因素药动学药效学药物遗传因素对药物反应的影响5药物代谢异常的遗传变异第二节药物代谢异常的遗传变异第二节6

琥珀酰胆碱(succinylcholine,suxamethonium)是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹。一般人在使用琥珀酰胆碱时，骨骼肌松驰，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2～3min，然后恢复正常。但有少数患者用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不及时进行人工呼吸，可导致死亡。这种个体称为琥珀酰胆碱“敏感性”（succinylcholinesensitivity）。一、琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱(succinylchol7伪胆碱酯酶基因CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱

琥珀酰胆碱(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱

（无活性）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸（Eu、Ea、Es、Ef）呼吸暂停延长

机制：基因突变→血中伪胆碱酯酶活性↓→琥珀酰胆碱降解速度↓→作用时间↑→引起持续的呼吸肌麻痹。伪胆碱酯酶基因CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱琥8

名称基因型酶活性/%反应时间发生率典型E1uE1u60~125正常96/100

非典型E1aE1a<35延长1/3500

沉默型E1sE1s0延长~1/10万

耐氧化物型E1fE1f55不延长~1/15万

K变异型E1kE1k66不延长1/100

遗传学：琥珀酰胆碱敏感性为AR，基因全长80kb，定位于3q26.1-q26.2。已检出若干种变异型。

胆碱酯酶变异型

9伪胆碱酯酶：第一酯酶（1号染色体）：

复等位基因系统第二酯酶（16号染色体）：E2变异型E1、sE1、aE1f复等位基因系统、E2synthiana变异型E2+E1uE1uE1u正常人：、E1uE1a、E1uE1-----s伪胆碱酯酶：第一酯酶（1号染色体）：复等位基因系10第一酯酶变异型的纯合子、杂合子伪胆碱酯酶活性↓呼吸暂停延长第二酯酶变异型的纯合子、杂合子（E2+、E2synthiana）伪胆碱酯酶活性↑呼吸暂停缩短(E1aE1a、E1sE1s、E1sE1----)a第一酯酶变异型的纯合子、杂合子伪胆碱酯酶活性↓呼吸暂停延长第11为什么？【不良反应】

发生率较多者有步态不稳或麻木针刺感、烧灼感或手脚疼痛（周围神经炎）；深色尿、眼或皮肤黄染（肝毒性，35岁以上患者肝毒性发生率增高）；食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐（肝毒性的前驱症状）。发生率极少者有视力模糊或视力减退，合并或不合并眼痛（视神经炎）；发热、皮疹、血细胞减少及男性乳房发育等。本品偶可因神经毒性引起的抽搐。为什么？【不良反应】12异烟肼的灭活周围神经炎肝脏毒性少或活性低活性过高异烟肼的灭活周围神经炎肝脏毒性少或活性低活性过高13人群中有两种类型：快灭活者(rapidinactivator)：半衰期45～110min,慢灭活者(slowinactivator)：半衰期2～4.5h。乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：rr乙酰化酶正常者为快灭活者：RR杂合子：Rr灭活速度中等不同种族的人慢灭活者发生率不同：埃及人：83%白种人：50%黄种人：10%～30%爱斯基摩人：5%人群中有两种类型：14

发病机制：

N-乙酰基转移酶基因簇定位于8pter-q11，共有三个基因：

NAT1、NAT2和NATP（假基因）。

NAT2基因编码N-乙酰基转移酶，负责异烟肼等药物的灭活。

NAT2基因具多态性，其突变型基因（M1，M2和M3）产物—肝脏N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。

发病机制：15

N-乙酰基转移酶的多态性等位核苷酸氨基酸基因频率基因的变化的变化白人非裔美国人日本人中国人野生型0.250.360.690.51M1341T-C114异亮-苏0.450.3000.075M2590G-A197精-谷胺0.280.220.240.32M3857G-A286甘-谷胺0.020.020.070.1

16一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(蚕豆病)一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在17[医学]第11章--药物遗传学课件18G-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADPNADPHNADPNADPHH2OH2O2（氧化型）GSSGGSH（还原型）GR维持红细胞稳定基因突变蚕豆病的发病机制G-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADPNADPH19产生溶血的机制G6PD↓NADPH生成不足GSH↓H2O2迅速分解GSH破坏过多H2O2氧化Hb表面的-SH基Hb的四条链接触不稳定而散开Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上产生溶血的机制G6PD↓NADPH生成不足GSH↓H2O20G6PD基因(Xq28):X连锁不完全显性女性杂合子具不同的临床表现度：酶活性20%～70%——X染色体随机失活

正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%G6PD基因(Xq28):X连锁不完全显性女21G6PD缺乏症的系谱ⅢⅠⅡ11376451012813２112634215７８９1011121314？9有蚕豆史G6PD缺乏症的系谱ⅢⅠⅡ11376451012813２1122分类：（1）酶活性严重缺乏（<10%），伴有非代偿性慢性溶血（属非球形细胞溶血性贫血），特点是无诱因作用下可呈反复发作性溶血。（2）酶活性严重或中度缺乏（10%～60%），仅在服用伯氨喹啉等药物或食蚕豆后诱发溶血，我国大多数突变型属于这一类。（3）酶活性轻度降低或正常（60%～100%）或升高（>150%）。此类突变型一般不溶血。

分类：23

遗传学：

G6PD基因定位于Xq28，全长18kb，由13个外显子和12个内含子组成，编码315个氨基酸。G6PD基因突变所产生的G6PD生化变异型已报告400多种,巳鉴定的G6PD突变型78种,中国人中的突变型11种。

G6PD缺乏症呈XD。[医学]第11章--药物遗传学课件24[医学]第11章--药物遗传学课件25

G6PD缺乏症的分布：

本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。G6PD缺乏症的分布：26蚕豆病应避免使用的药物

蚕豆病应避免使用的药物27四、异喹胍——金雀花碱多态性

异喹胍（debrisoquine）是一种降压药，最佳抗压剂量为10～360mg，其范围之宽显示人群对此药物存在个体差异。20世纪70年代发现了异喹胍代谢的多态性，催产及抗心律失常药金雀花碱（sparteine）代谢的多态性也是由相同的遗传基因控制。四、异喹胍——金雀花碱多态性28异喹胍—金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素氧化酶

根据药物代谢率分析，GYP2D6有两种不同的表型：强代谢者（extensivemetabolizer,EM）弱代谢者（poormetabolizer,PM）

异喹胍—金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素氧化酶根29恶性高热（malignanthyperthermia）是麻醉时发生的一种并发症。发病原理不清楚。恶性高热为AD，有遗传异质性，基因定位与19q13。五、恶性高热恶性高热（malignanthyperthermi30单基因药物遗传性状

单基因药物遗传性状31第三节生态遗传学

生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。毒物遗传学和药物遗传学可以归入生态遗传学的范畴。第三节生态遗传学生态遗传学（ecogenetics32[医学]第11章--药物遗传学课件33[医学]第11章--药物遗传学课件34

一、乳糖不耐受性

所有婴儿都具有一种高活性的小肠乳糖酶,能水解乳汁中的乳糖,产生葡萄糖和半乳糖,被小肠吸收。多数人在断奶后,酶活性大大降低,失去水解作用。成年人进食牛乳或乳制品后,由于乳糖酶失去活性,乳糖不能被水解而潴留在肠内,通过渗透机制吸收水份,在结肠内被分解为乳酸、氢和二氧化碳,造成肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等症状。一、乳糖不耐受性35

成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高,几乎17%,但在多数中欧和北欧人群及亚洲以牧业为主的人群中,存在一种突变型,到成年期仍能继续保持乳糖酶活性,这可能是由于在这些以牧业为主的社会中,经常食用乳品,使有关突变基因经过长期选择形成优势的结果。

乳糖酶基因定位于2号染色体，其等位基因为引起乳糖酶持续性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P为显性，但不是所有LAP+R纯合子均出现乳糖吸收障碍的临床症状。成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高,几乎17%,但36CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快-二、酒精中毒人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。

CH3CH2OHCH3CHOADHCH3COOH37机制：

（1）乙醇脱氢酶（ADH）是二聚体，由3种亚单位α、β和γ组成。α、β、γ三种肽链的二聚体形成三种同工酶，分别由ADH1、ADH2和ADH3基因编码。编码ADH三种同工酶的基因簇位于4q22,在不同组织和不同发育时期差异表达。ADH1编码α链,主要在胎儿早期肝内有活性;ADH3编码γ链,在胎儿和新生儿肠和肾有活性;ADH2编码β链,在胎儿及成人肺和肝内有活性。

机制：38ADH2具有多态性大多数白种人ADH12由β1β1组成，90%的黄种人ADH22由β2β2组成。β2和β1肽链中只有一个氨基酸不同（47位胱氨酸→组氨酸），但β2β2酶活性约为β1β1酶活性的100倍。大多数白种人饮酒后产生乙醛较慢，黄种人则蓄积乙醛速度较快，易出现酒精中毒症状。ADH2具有多态性39ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人：11酶

22酶ADH21ADH2222酶活性＞11酶ALDH基因→ALDH同功酶ALDH同功酶ALDH1活性＞ALDH2ALDH1ALDH2ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人：11酶40（2）乙醛脱氢酶（ALDH）有2种同酶：ALDH19qALDH212q酶活性:ALDH2>ALDH1白种人有ALDH1和ALDH2两种同工酶，黄种人中约50%的人仅有ALDH1而无ALDH2，因此氧化乙醛的速度比较慢,多数黄种人较白种人对酒精耐受性低。

（2）乙醛脱氢酶（ALDH）41三、α1-抗胰蛋白酶缺乏症

α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin,α1-AT）是主要的蛋白酶抑制剂。α1-AT具多态性，90余种变异型，抑制蛋白酶活性作用不同。正常人大多数为MM型：酶活性100%

SS型：酶活性60%

ZZ型:酶活性10%～15%具有ZZ型α1-AT的人易患慢性阻塞性肺疾患（chronicobstructivepulmonary,COPD）。

三、α1-抗胰蛋白酶缺乏症42α1-AT主要类型表型密码子位置氨基酸取代活性基因频率MMl00%PiM0.866-0.966

SS264谷氨酸一缬氨酸60%PiS0.11-0.12

(GAA一GTA)ZZ342谷氨酸一赖氨酸10%PiZ0.01-0.02

(GAG一AAG)

患COPD的概率为正常人的43倍α1-AT主要类型患COPD的概率为正常人的43发病机制：α1-AT活性低→抑制蛋白酶（包括弹性蛋白酶）活性↓→当吸烟或其它因素刺激肺部时→巨噬细胞和中性粒细胞大量释放弹性蛋白酶→分解肺泡弹性蛋白→肺泡破坏、融合→呼吸面积减少→缺氧→COPD。

ZZ型α1-AT的儿童易患婴儿肝硬化。发病机制：44遗传学：

1.编码α1-AT的基因位于14q32.1，α1-AT基因有2个启动子，即巨噬细胞启动子和肝细胞启动子2.α1-AT基因座包括几十种等位基因。3.α1-AT缺乏症是AR。

遗传学：1.编码α1-AT的基因位451-AT缺乏症的系谱（示1-AT活性）ⅠⅡⅢ0.80

1.120.170.631.1170.671.091.040.710.791-AT缺乏症的系谱（示1-AT活性）ⅠⅡⅢ0.8046多环苯蒽化合物致癌氧化物（烟草中）（较高活性）芳烃羟化酶(AHH)(+)四、吸烟与肺癌吸烟者是否患肺癌与个体的遗传基础可能有关。

烟中含有致癌的多环苯蒽化合物,但致癌性较弱,进入机体后通过细胞微粒体中芳烃羟化酶(arylydrocarbonhydroxylase,AHH)的作用可转变为具有较高致癌活性的致癌氧化物,从而促进癌的发生。多环苯蒽化合物47此外,苯蒽化合物有诱导AHH活性的作用。其诱导作用的高低因人而异,受遗传因素决定。

在培养的淋巴细胞中引入3-甲基胆蒽24小时后,测定AHH的可诱导性,在美国人群体中有低、中、高诱导性,比例为44.7%、45.9%和9.4%。此外,苯蒽化合物有诱导AHH活性的作用。其诱导作48在50名支气管肺癌中,低、中、高诱导性三组的比例分别为4.0%、66.0%和30.0%,可见遗传决定的AHH诱导可能与肺癌的发生有关.研究表明高诱导活性组患肺癌风险比低诱导活性组高76倍,所以,AHH诱导活性高的人吸烟时易患肺癌。在50名支气管肺癌中,低、中、高诱导性三组的比例分别49第四节药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式及毒副作用。第四节药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展50药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的,遗传多态性是药物基因组学的基础。药物遗传多态性可表现为：1.药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素P450）多态性2.药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如P-糖蛋白）的多态性；3.药物作用受体或靶位（如β2肾上腺素受体）多态性等药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的,遗51药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性

药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以52合理用药的核心是根据个体基因变异与药效差异的关系设计临床个体化用药方案，充分发挥药物对机体的作用效应药物基因组学通过对患者的基因检测，如SNP检测，指导临床开出适合个体的“基因处方”，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。合理用药的核心是根据个体基因变异与药效差异的关系53[医学]第11章--药物遗传学课件5416位点27位点Β2-肾上腺素受体多态性

Arg/Arg

Arg/Gly

Gly/Gly

16位点27位点Β2-肾上腺素受体多态性Arg/ArgA55[医学]第11章--药物遗传学课件56[医学]第11章--药物遗传学课件57Pop-upQuestion如果支气管哮喘病人沙丁胺醇治疗无效

，为什么？怎么办？Pop-upQuestion如果支气管哮喘病人沙58第五节药物表观遗传学用表观遗传学的理论和技术来研究和阐述药物遗传学从另一个水平解释不能用遗传多态性解释的药物反应个体差异，很多基因编码的酶，转运体，转录因子，药物靶点，核受体都受表观遗传控制

第五节药物表观遗传学用表观遗传学的理论和技术59表观遗传主要是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其它可遗传物质发生的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在发育和增殖过程中能稳定传递。其研究包括染色质重塑、DNA甲基化、X染色体失活、非编码RNA调控4个方面。表观遗传主要是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发60

CYP1A2表现了非常明显的个体差异，但CYP1A2基因并没有被发现重要的功能性基因多态性。其原因是CCGG位点的甲基化位于激活蛋白-1的附近，CYP1A2基因5′端，明显影响了CYP1A2的表达。CYP1A2表现了非常明显的个体差异，但CYP1A61第十一章

药物遗传学

（pharmacogenetics)第十一章

药物遗传学

（pharmacogeneti62药物遗传学

(pharmacogenetics)生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。特应性(idiosyncracy)

人体对药物反应产生的一种不良反应，部分由遗传决定。药物遗传学(pharmacogenetics)63

第一节药物反应的遗传基础第一节药物反应的遗传基础64药物的代谢过程：药物

膜蛋白转运吸收与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合一系列酶促反应生物转化（降解、解毒）排泄大部分结构基因药物的代谢过程：药物大部分结构基因65遗传因素

药动学

药效学

药物遗传因素对药物反应的影响

遗传因素药动学药效学药物遗传因素对药物反应的影响66药物代谢异常的遗传变异第二节药物代谢异常的遗传变异第二节67

琥珀酰胆碱(succinylcholine,suxamethonium)是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹。一般人在使用琥珀酰胆碱时，骨骼肌松驰，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2～3min，然后恢复正常。但有少数患者用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不及时进行人工呼吸，可导致死亡。这种个体称为琥珀酰胆碱“敏感性”（succinylcholinesensitivity）。一、琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱(succinylchol68伪胆碱酯酶基因CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱

琥珀酰胆碱(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱

（无活性）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸（Eu、Ea、Es、Ef）呼吸暂停延长

机制：基因突变→血中伪胆碱酯酶活性↓→琥珀酰胆碱降解速度↓→作用时间↑→引起持续的呼吸肌麻痹。伪胆碱酯酶基因CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱琥69

名称基因型酶活性/%反应时间发生率典型E1uE1u60~125正常96/100

非典型E1aE1a<35延长1/3500

沉默型E1sE1s0延长~1/10万

耐氧化物型E1fE1f55不延长~1/15万

K变异型E1kE1k66不延长1/100

遗传学：琥珀酰胆碱敏感性为AR，基因全长80kb，定位于3q26.1-q26.2。已检出若干种变异型。

胆碱酯酶变异型

70伪胆碱酯酶：第一酯酶（1号染色体）：

复等位基因系统第二酯酶（16号染色体）：E2变异型E1、sE1、aE1f复等位基因系统、E2synthiana变异型E2+E1uE1uE1u正常人：、E1uE1a、E1uE1-----s伪胆碱酯酶：第一酯酶（1号染色体）：复等位基因系71第一酯酶变异型的纯合子、杂合子伪胆碱酯酶活性↓呼吸暂停延长第二酯酶变异型的纯合子、杂合子（E2+、E2synthiana）伪胆碱酯酶活性↑呼吸暂停缩短(E1aE1a、E1sE1s、E1sE1----)a第一酯酶变异型的纯合子、杂合子伪胆碱酯酶活性↓呼吸暂停延长第72为什么？【不良反应】

发生率较多者有步态不稳或麻木针刺感、烧灼感或手脚疼痛（周围神经炎）；深色尿、眼或皮肤黄染（肝毒性，35岁以上患者肝毒性发生率增高）；食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐（肝毒性的前驱症状）。发生率极少者有视力模糊或视力减退，合并或不合并眼痛（视神经炎）；发热、皮疹、血细胞减少及男性乳房发育等。本品偶可因神经毒性引起的抽搐。为什么？【不良反应】73异烟肼的灭活周围神经炎肝脏毒性少或活性低活性过高异烟肼的灭活周围神经炎肝脏毒性少或活性低活性过高74人群中有两种类型：快灭活者(rapidinactivator)：半衰期45～110min,慢灭活者(slowinactivator)：半衰期2～4.5h。乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：rr乙酰化酶正常者为快灭活者：RR杂合子：Rr灭活速度中等不同种族的人慢灭活者发生率不同：埃及人：83%白种人：50%黄种人：10%～30%爱斯基摩人：5%人群中有两种类型：75

发病机制：

N-乙酰基转移酶基因簇定位于8pter-q11，共有三个基因：

NAT1、NAT2和NATP（假基因）。

NAT2基因编码N-乙酰基转移酶，负责异烟肼等药物的灭活。

NAT2基因具多态性，其突变型基因（M1，M2和M3）产物—肝脏N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。

发病机制：76

N-乙酰基转移酶的多态性等位核苷酸氨基酸基因频率基因的变化的变化白人非裔美国人日本人中国人野生型0.250.360.690.51M1341T-C114异亮-苏0.450.3000.075M2590G-A197精-谷胺0.280.220.240.32M3857G-A286甘-谷胺0.020.020.070.1

77一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(蚕豆病)一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在78[医学]第11章--药物遗传学课件79G-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADPNADPHNADPNADPHH2OH2O2（氧化型）GSSGGSH（还原型）GR维持红细胞稳定基因突变蚕豆病的发病机制G-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADPNADPH80产生溶血的机制G6PD↓NADPH生成不足GSH↓H2O2迅速分解GSH破坏过多H2O2氧化Hb表面的-SH基Hb的四条链接触不稳定而散开Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上产生溶血的机制G6PD↓NADPH生成不足GSH↓H2O81G6PD基因(Xq28):X连锁不完全显性女性杂合子具不同的临床表现度：酶活性20%～70%——X染色体随机失活

正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%G6PD基因(Xq28):X连锁不完全显性女82G6PD缺乏症的系谱ⅢⅠⅡ11376451012813２112634215７８９1011121314？9有蚕豆史G6PD缺乏症的系谱ⅢⅠⅡ11376451012813２1183分类：（1）酶活性严重缺乏（<10%），伴有非代偿性慢性溶血（属非球形细胞溶血性贫血），特点是无诱因作用下可呈反复发作性溶血。（2）酶活性严重或中度缺乏（10%～60%），仅在服用伯氨喹啉等药物或食蚕豆后诱发溶血，我国大多数突变型属于这一类。（3）酶活性轻度降低或正常（60%～100%）或升高（>150%）。此类突变型一般不溶血。

分类：84

遗传学：

G6PD基因定位于Xq28，全长18kb，由13个外显子和12个内含子组成，编码315个氨基酸。G6PD基因突变所产生的G6PD生化变异型已报告400多种,巳鉴定的G6PD突变型78种,中国人中的突变型11种。

G6PD缺乏症呈XD。[医学]第11章--药物遗传学课件85[医学]第11章--药物遗传学课件86

G6PD缺乏症的分布：

本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。G6PD缺乏症的分布：87蚕豆病应避免使用的药物

蚕豆病应避免使用的药物88四、异喹胍——金雀花碱多态性

异喹胍（debrisoquine）是一种降压药，最佳抗压剂量为10～360mg，其范围之宽显示人群对此药物存在个体差异。20世纪70年代发现了异喹胍代谢的多态性，催产及抗心律失常药金雀花碱（sparteine）代谢的多态性也是由相同的遗传基因控制。四、异喹胍——金雀花碱多态性89异喹胍—金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素氧化酶

根据药物代谢率分析，GYP2D6有两种不同的表型：强代谢者（extensivemetabolizer,EM）弱代谢者（poormetabolizer,PM）

异喹胍—金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素氧化酶根90恶性高热（malignanthyperthermia）是麻醉时发生的一种并发症。发病原理不清楚。恶性高热为AD，有遗传异质性，基因定位与19q13。五、恶性高热恶性高热（malignanthyperthermi91单基因药物遗传性状

单基因药物遗传性状92第三节生态遗传学

生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。毒物遗传学和药物遗传学可以归入生态遗传学的范畴。第三节生态遗传学生态遗传学（ecogenetics93[医学]第11章--药物遗传学课件94[医学]第11章--药物遗传学课件95

一、乳糖不耐受性

所有婴儿都具有一种高活性的小肠乳糖酶,能水解乳汁中的乳糖,产生葡萄糖和半乳糖,被小肠吸收。多数人在断奶后,酶活性大大降低,失去水解作用。成年人进食牛乳或乳制品后,由于乳糖酶失去活性,乳糖不能被水解而潴留在肠内,通过渗透机制吸收水份,在结肠内被分解为乳酸、氢和二氧化碳,造成肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等症状。一、乳糖不耐受性96

成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高,几乎17%,但在多数中欧和北欧人群及亚洲以牧业为主的人群中,存在一种突变型,到成年期仍能继续保持乳糖酶活性,这可能是由于在这些以牧业为主的社会中,经常食用乳品,使有关突变基因经过长期选择形成优势的结果。

乳糖酶基因定位于2号染色体，其等位基因为引起乳糖酶持续性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P为显性，但不是所有LAP+R纯合子均出现乳糖吸收障碍的临床症状。成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高,几乎17%,但97CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快-二、酒精中毒人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。

CH3CH2OHCH3CHOADHCH3COOH98机制：

（1）乙醇脱氢酶（ADH）是二聚体，由3种亚单位α、β和γ组成。α、β、γ三种肽链的二聚体形成三种同工酶，分别由ADH1、ADH2和ADH3基因编码。编码ADH三种同工酶的基因簇位于4q22,在不同组织和不同发育时期差异表达。ADH1编码α链,主要在胎儿早期肝内有活性;ADH3编码γ链,在胎儿和新生儿肠和肾有活性;ADH2编码β链,在胎儿及成人肺和肝内有活性。

机制：99ADH2具有多态性大多数白种人ADH12由β1β1组成，90%的黄种人ADH22由β2β2组成。β2和β1肽链中只有一个氨基酸不同（47位胱氨酸→组氨酸），但β2β2酶活性约为β1β1酶活性的100倍。大多数白种人饮酒后产生乙醛较慢，黄种人则蓄积乙醛速度较快，易出现酒精中毒症状。ADH2具有多态性100ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人：11酶

22酶ADH21ADH2222酶活性＞11酶ALDH基因→ALDH同功酶ALDH同功酶ALDH1活性＞ALDH2ALDH1ALDH2ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人：11酶101（2）乙醛脱氢酶（ALDH）有2种同酶：ALDH19qALDH212q酶活性:ALDH2>ALDH1白种人有ALDH1和ALDH2两种同工酶，黄种人中约50%的人仅有ALDH1而无ALDH2，因此氧化乙醛的速度比较慢,多数黄种人较白种人对酒精耐受性低。

（2）乙醛脱氢酶（ALDH）102三、α1-抗胰蛋白酶缺乏症

α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin,α1-AT）是主要的蛋白酶抑制剂。α1-AT具多态性，90余种变异型，抑制蛋白酶活性作用不同。正常人大多数为MM型：酶活性100%

SS型：酶活性60%

ZZ型:酶活性10%～15%具有ZZ型α1-AT的人易患慢性阻塞性肺疾患（chronicobstructivepulmonary,COPD）。

三、α1-抗胰蛋白酶缺乏症103α1-AT主要类型表型密码子位置氨基酸取代活性基因频率MMl00%PiM0.866-0.966

SS264谷氨酸一缬氨酸60%PiS0.11-0.12

(GAA一GTA)ZZ342谷氨酸一赖氨酸10%PiZ0.01-0.02

(GAG一AAG)

患COPD的概率为正常人的43倍α1-AT主要类型患COPD的概率为正常人的104发病机制：α1-AT活性低→抑制蛋白酶（包括弹性蛋白酶）活性↓→当吸烟或其它因素刺激肺部时→巨噬细胞和中性粒细胞大量释放弹性蛋白酶→分解肺泡弹性蛋白→肺泡破坏、融合→呼吸面积减少→缺氧→COPD。

ZZ型α1-AT的儿童易患婴儿肝硬化。发病机制：105遗传学：

1.编码α1-AT的基因位于14q32.1，α1-AT基因有2个启动子，即巨噬细胞启动子和肝细胞启动子2.α1-AT基因座包括几十种等位基因。3.α1-AT缺乏症是AR。

遗传学：1.编码α1-AT的基因位1061-AT缺乏症的系谱（示1-AT活性）ⅠⅡⅢ0.80

1.120.170.631.1170.671.091.040.710.791-AT缺乏症的系谱（示1-AT活性）ⅠⅡⅢ0.80107多环苯蒽化合物致癌氧化物（烟草中）