天然药物化学发展史简介课件

天然药物化学MedicinalChemistryofNaturalProducts天然药物化学MedicinalChemistryof1一、天然药物化学的内涵（一）定义

天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。

化学理论和方法——化学理论是基础

物理学方法——有机化合物成分及波谱学一、天然药物化学的内涵（一）定义2

（二）主要内容主要化学成分类型主要研究二次代谢产物结构特征理化性质提取分离结构测定生物合成（二）主要内容主要化学主要研究二次代谢产物结构特征理化性质3紫杉醇

(Taxol)

紫杉醇(Taxol)41.天然药物成分化学（ChemistryofConstituentsofNatrualProducts)(ChineseTraditionalandHerbalDrugs）中草药中药（标准收载）草药（地方、民间习用）植物药动物药矿物药海洋生物微生物天然药物（三）相关概念1.天然药物成分化学中中药植物药天然（三）相关5植物化学与农、工、林、牧有关（国计民生）与医药有关（生物活性成分）一次代谢产物二次代谢产物天然药物成分化学天然药物化学植物药品化学植物生物化学2.植物化学

（Phytochemistry）(三)相关联的概念3.天然产物化学（ChemistryofNaturalProducts)(IUPAC)4.天然有机化学

(ChemistryofNaturalOrganicCompounds)植与农、工、与医药有关一次代谢产物二次代谢产物天然药物成分6

2.有效部位（ActiveExtracts）

指具有生物活性的有效部位，如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。

3.无效成分（AnactiveConstituents）

与有效成分共存的其它成分

4.杂质

**注释：辩证理解上述术语的相互关系。小蘗碱（Berberine）(四)相关的术语1.有效成分（ActiveConstituents）单体化合物：1）能用分子式和结构式表示2）具有一定的理化常数3）具有生物活性2.有效部位（ActiveExtracts）小蘗碱（7（五）相关课程

1.有机化学/无机化学2.分析化学（有机分析/仪器分析）3.生药学/药用植物学4.有机化合物波谱分析5.其他学科

*注意：各门学科的相关性天然药物化学是药学专业必修的一门专业课，需要多学科的系统知识。它设置在有机化学、分析化学、光谱解析等课程之后。与下列课程有关：（五）相关课程1.有机化学/无机化学8*据统计，我国已研制的一百多种新药，来自植物、动物有效成分及改构有60余种，占近60%。

2.整理、发掘祖国医药学宝库生物活性成分或指标性成分——防病治病原理的探索、新资源的开发和利用、合理采集、妥善贮藏、合理炮炙、剂型改进、真伪鉴别、质量控制

3.植物化学分类学的研究

利用植物的亲缘相关性——改变传统的形态分类方法

4.发展和丰富天然有机化学理论可卡因(Cocaine)普鲁卡因(Procaine)（六）天然药物化学在药学专业中的作用与地位1.寻找新药或活性先导化合物*据统计，我国已研制的一百多种新药，来自9二、天然药化的研究对象及其任务（一）主要研究对象

1.植物药全球范围国内广东高等植物近15万种，其中药用植物约15000种以上。活性筛选仅占5%，化学成分研究则更少。我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种子植物就有25000余种，药用植物近12000多种，常用5000余种。中药资源种类8000种，居全国领先二、天然药化的研究对象及其任务（一）主要研究对象全球范围国10

评价：民族药是一块未开垦的处女地。

3.海洋生物

海洋占整个地球表面的约70%以上，蕴藏着极其丰富的生物资源，是展现在人们面前的巨大天然库，现在已成为研究的热点。4.微生物（一）主要研究对象2.民族药

我国有56个兄弟民族，其中少数民族55个，民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维药…….等约有1500余种。《中国民族药志》评价：民族药是一块未开垦的处女地。11

1.创新药物的研究（包括先导化合物的改构与全合成）

抗肿瘤药物心脑血管药物糖尿病药物爱滋病药物抗病毒药物老年性疾病药物免疫调节药物计划生育药物急性热病类药物2.功能性食品用及相关产品

功能食品天然色素香料美容化粧品3.中药现代化的研究

1)

中药资源的开发利用及其品质评价的研究（包括仿生）2)复方中药活性物质及其作用机理的研究3)中药材规范化种植（GAP）研究4)中药标准提取物及质量标准的研究（二）主要研究任务1.创新药物的研究（包括先导化合物的改构与全合12三、天然药化发展简史古代发达与文明的发祥地尼罗河Nile底格里斯--幼发拉底河埃及希腊印度河Indus

Tigris--Euphrates黄河

YellowRiver中国印度三、天然药化发展简史古代发达与文明的发祥地尼罗河Nile埃及13㈠

国际发展史1.天然药物化学的建立与形成1769酒石酸(酒石)1975苯甲酸(安息香)1778乳酸(酸乳)1785苹果酸(苹果)观点2:"植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成"1773尿素(脲)席勒(K.W.Sheller)柏格曼

(Bargmann)1822瑞香苷1830苦杏仁苷观点1:"植物中只有酸性物质"卢勒

(Rouelle)1776尿酸(脲)㈠国际发展史1.天然药物化学的建立与形成176914㈠

国际发展史1.天然药物化学的建立与形成观点3."生物碱的研究是天然

药物化学发展的开端。"

1803~1806吗啡(鸦片)德罗逊(Derosen)斯托勒(Sertürner)1818士的宁碱1820咖啡因1820喹宁1828尼古丁1831阿托品1833乌头碱morphine㈠国际发展史1.天然药物化学的建立与形成观点3."15㈠

国际发展史

2.天然有机合成化学的建立与发展

1）"生命力"学说的提出

瑞典化学家贝泽留斯(Berzelius)认为："有机化合物的变化只能受'生命力'所支配"。

2）有机化合物的合成

1828年德国化学家弗列德里奇.奥勒(Friedrichwoler)在实验室用无机化合物合成了脲2KOCN+(NH4)2SO4

K2SO4+2NH4OCNNH4OCNH2N－CO－NH2氰酸钾硫酸铵氰酸铵德国化学家科尔贝(Kolbe)又合成了醋酸。由此促进了有机合成化学的发展。㈠国际发展史2.天然有机合成化学的建立与发展2K16㈠

国际发展史

3.天然药物化学的兴衰

1）合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究

二十世纪：三十年代

磺胺药(1935)、维生素问世

四十年代

盘尼西林的使用

五十年代

形成了新药上市的黄金时代

2）药害震惊全球Thalidomide西德1956年出售镇静药"反应停"－肽胺哌啶酮到1962年就引起数千例畸胎。㈠国际发展史3.天然药物化学的兴衰Thali17美登木碱

(Maytansine)利血平

(Reserpine)紫杉醇

(Taxol)

长春碱

(Vinblastine)长春新碱

(Vincristine)3）大规模寻找天然活性物质美登木碱(Maytansine)利血平(Reserpi18（二）国内发展史

1.古代"本草化学"的实践经验和发现阶段

1）冶金的实践

古代的"冶金术"、"炼丹术"、"点金术"创造了许多实验方法，开拓了化学研究途径。

上古时代就有金、银、铜、铁、锡、铅、汞、硫、碳等元素的记载，如：

宋应星著：《天工开物》记载有锌的冶炼和氧化锌(亚铅华)的制备。

明崇祯十年(1637年)

我国明确记载锌的冶炼，其后经印度传至西欧。（二）国内发展史1.古代"本草化学"的实践经验和发现19

黄降汞(HgO)、白降汞[HG(NH2)Cl]软膏、甘汞等一直作为世界药物用到现在。朱砂(HgS)至今仍是中国药典药材。李时珍(1518-1592)

《本草纲目》6Hg+2KH(SO4)2+6NaCl+2O2

K2SO4+3Na2SO4+3Hg2Cl2记载：轻粉由汞(Hg)、白砂[KH(SO4)2]、食盐(NaCl)配伍，经升华而得。这是一个伟大的化学实践。2）炼丹与无机合成药物的实践世界上最早的无机合成化学药物：水银(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2)黄降汞(HgO)、白降汞[HG(NH2)Cl203）炼丹术与升华药物的实践发现

炼丹术发展了升华法，如樟脑的精制：李时珍(1518-1592)

《本草纲目》洪遵(1176年)

《经验方》才提出樟脑纯品。

详细记载樟脑有关提炼和升华精制的操作。"樟脑"始见于《经验方》，由马可波罗带到西方。明弘治(1505年)

《本草品汇精要》有樟脑记载。欧洲18世纪

下半叶3）炼丹术与升华药物的实践发现李时珍洪遵(1176年214）汞齐法技术的实践

汞齐法曾用为冶金术。

"银"在《名医别录》中被列为中品，用作镇惊剂。"银膏"是"用白锡和银铂及水合成之，凝硬如"银"，用于"补牙齿缺落"。至今仍沿用于补牙。

记载着《唐本草》的制银屑法："银铂以水银消之为泥，合硝石及盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为粉及细"。李时珍(1518-1592)

《本草纲目》4）汞齐法技术的实践记载着《唐本草》的制银屑法：李时珍22硝石列为上品，硫磺列为中品药《神农本草经》《本草纲目》当时加火炼制而发现"烟火"和"炸药"，从而成为世界上制造弹药、爆破剂、火箭的先导其产生爆炸的原因是：5）黑火药的配伍实践黑火药能治"疮癣杀虫、辟淫气湿变""黑火药"配方主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、木炭(C)三者的粉末混合物2KNO3

＋3C＋SN2

+3CO2

+K2S＋1694卡

硝石列为上品，硫磺列为中品药《神农本草经》《本草纲目》23商周(前256~前1766)酿酒业十分成盛行6）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践《诗经》(前476～776年)记载有纤维(纸原料)、油脂、饴糖的文字记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物，经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法《齐民要术》(五世纪)《圣惠方》(932~992年)用"百药煎"制革，它是由五倍子等粗末经曲发酵制得的没食子酸记载："看药上长起长霜，药则已成矣"。长霜即没食子酸结晶此是世界上最早制得的有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒的工作要早二百多年发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子酸鞣质资源生产没食子酸

《本草纲目》(1518-1592)

《改正日本药局方注释》(第六版)(1953年)

商周(前256~前1766)酿酒业十分成盛行6）酶解、酸24

在"射网"的制备下记载：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现"黑砂点子"；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。此种"砂糖样"物质，上箭最快，到身数步即死"。这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833年提出，1860年才制得结晶。⒎提取分离纯化方法制取纯成分的实践

除上述樟脑的提取和升华精制外，有关烧酒、葡萄酒的蒸馏、药酒的浸提，丹参用羊脂浸提.关于"秋石"的制备中有煎熬、溶解、过滤、浓缩、结晶等操作.《本草纲目拾遗》(1765年)《本草纲目》(1518-1592)在"射网"的制备下记载：取新鲜草乌汁，经沉25

我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究中国古代科技史五十余年，在其巨著《中国科学技术史》中写道：

"现代人之所以更为优秀，是因为他们发现了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明的整个发现历程。"

他指出"在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus,1493~1541)将水银、锑、铋等矿物作药物(原来公认草药)的时候，存在着很大的争议，而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。"他还指出："中国药物化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂的时期。"

国外学者的评价：我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究26（二）国内发展史

2.近代天然药物化学的引进和创建阶段1)二十年代

主要成就是麻黄碱的研究同期，闹羊花、莽草、延胡索等的一些研究工作

2)三十年代

中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作赵承嘏、黄呜龙等：延胡索—延胡索乙素(dl-Tetrahydropalmatine)

庄长恭等：粉防己—防己诺林碱(Fangchinoline)；粉防己碱(Tetrandrine)延胡索乙素粉防己碱R=CH3防己诺林碱R=OH（二）国内发展史2.近代天然药物化学的引进和创建阶段延27（二）国内发展史2.近代天然药物化学的引进和创建阶段

3)四十年代

主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗。远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。

这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，但在化学成分结构的研究上却较少突破，新成分的发现也较少。（二）国内发展史2.近代天然药物化学的引进和创建阶段28（二）国内发展史

3.现代天然药物化学的建立和发展阶段

五十年代以后

1）利用丰富药源生产药物

麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等

2）减少进口、自给自足药物

地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等

3）民间草药发掘药物颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等（二）国内发展史3.现代天然药物化学的建立和发展阶段29（二）国内发展史3.现代天然药物化学的建立和发展阶段

4）特色天然化学药物如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。

5）改构药物如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。

6）合成药物如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。（二）国内发展史3.现代天然药物化学的建立和发展30四、天然药化研究发展趋势(一)化学结构研究

1.快速morphine发现确定结构人工合成证实Reserpine提取分离:1803-1806提出结构:1925合成证实:19521952-1956四、天然药化研究发展趋势(一)化学结构研究mo312.微量生物碱

(Alkaloids)1803-19529509501952-1962110720571962-1972344355001972-1987450010000莲心碱(Liensinine)(一)化学结构研究3.准确经典化学方法现代波谱方法50年代IR60年代1H-NMR70年代13C-NMR80年代2D-NMRMSX-ray2.微量生物碱(Alkaloids)莲心碱(Li32四、天然药化研究发展趋势(二)研究的重大转变病理模型动物模型离休气管分子水平酶水平血清药理粗总皂苷:天然4.1%组织培养21%薯蓣皂苷元:天然1.5%组织培养2.5%(四)注重结构改造和仿生合成1)解决植物活性成分含量偏少2)合理保护药用资源1.活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分2.由单纯化学转向生物活性成分研究3.由单味中药转向复方中药4.生物活性检测转向分子水平(三)组织培养四、天然药化研究发展趋势(二)研究的重大转变病理模型粗33五、学习《天然药物化学》方法（一）基本骨架类型及其结构特征1.基本骨架2.

主要活性化合物（二）各类成分的理化性质

1.共性1)鉴别反应(1)沉淀反应(2)显色反应2)溶解性3)酸碱性2.特性（三）各类成分的提取分离方法

1.利用不同溶解度2.利用不同酸碱性3.利用层析分离法（四）各类成分的结构测定方法

1.各类成分的主要化学反应2.主要成分的波谱特征理论和实践并重特别注意五、学习《天然药物化学》方法（一）基本骨架类型及其结构特征理34第二节生物合成(Biosynthesis)

生物合成假说

植物代谢及其代谢产物生物合成途径

了解生物合成的意义第二节生物合成(Biosynthesis)35一、生物合成假说生物合成假说的提出

1.植物化学家的强烈的科学愿望2.由各类同化合物的积累而产生联想3.某些成分已能初步解释一、生物合成假说生物合成假说的提出36一、生物合成假说一、生物合成假说37二、植物代谢及其代谢产物(一)一次代谢及其代谢产物

1.一次代谢

维持植物机体生命活动的代谢过程叫一次代谢。

2.一次代谢产物(primarymetabolites)糖类蛋白质脂质核酸

3.一次代谢产物的作用1）植物的营养物质2）人类赖以生存的物质基础二、植物代谢及其代谢产物(一)一次代谢及其代谢产物38植物一次代谢与生物合成过程三羧酸循环（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸CO2H2Ohυ

/叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸丙酮酸乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代谢莽草酸苯丙素类芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶脂肪酸类δ-氨基乙酰丙酸植物一次代谢与生物合成过程三羧酸循环CO2H239二、植物代谢及其代谢产物(一)二次代谢及其代谢产物

1.二次代谢

以一次代谢产生的代谢产物为原料（或前体），经不同途径进一步合成的过程叫二次代谢。

2.二次代谢产物(secondarymetabolites)产生结构千变万化、千奇百怪、珣丽多姿的化学物质。

3.二次代谢产物的作用

1）维持植物的特性与特征2）重要的药物资源二、植物代谢及其代谢产物(一)二次代谢及其代谢产物40植物二次代谢与生物合成程三羧酸循环（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸鞣酸类CO2H2Ohυ

/叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸丙酮酸乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代谢莽草酸苯丙素类芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶脂肪酸类萜类甾醇胡萝卜素类生物碱类肽类含氮化合物香豆素、木脂（质）素黄酮类δ-氨基乙酰丙酸核苷核苷酸类醌类胆碱卟啉类前列腺素类脂肪族及芳香族聚酮类植物二次代谢与生物合成程三羧酸循环鞣酸类CO241二次代谢产物归类二次代谢产

物苷

类非苷类

（苷元）+糖挥发油*脂肪族萜

类芳香酚类酸性物质碱性物质中性物质脂肪族芳香族香豆素类木脂素类苯丙素类黄

酮

类醌

类鞣

质植物甾醇强

心

苷皂

苷单

萜倍

半

萜二

萜二倍半萜三

萜多

萜甾

族萜

类生物碱N族油

脂二次代谢产物归类二次代谢苷类*脂肪族酸性物质脂肪族香豆42植物体内的物质代谢与生物合成过程三羧酸循环（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸鞣酸类CO2H2Ohυ

/叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸丙酮酸乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代谢莽草酸苯丙素类芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶脂肪酸类萜类甾醇胡萝卜素类δ-氨基乙酰丙酸核苷核苷酸类醌类胆碱卟啉类前列腺素类脂肪族及芳香族聚酮类生物碱类肽类含氮化合物香豆素、木脂（质）素黄酮类植物体内的物质代谢与生物合成过程三羧酸循环鞣酸类CO243三、主要的生物合成途径(一）基本结构单位氨基酸萜类甾醇生物碱类香豆素木质素黄酮类脂肪族类苯酚、苯醌、蒽醌等聚酮类异戊烯单元糖单元氨基酸单元三、主要的生物合成途径(一）基本结构单位氨基酸萜类甾441.醋酸—丙二酸途径

(acetate-malonatepathway)合成成分类别：脂肪酸类（二）主要的生物合成途径脂肪酸类生物合成途径1.醋酸—丙二酸途径(acetate-malonate45（二）主要合成途径苯酚、苯醌、蒽酮和蒽醌类生物合成途径1.醋酸—丙二酸途径

(acetate-malonatepathway)合成成分类别：酚类、蒽酮、蒽醌类化合物。（二）主要合成途径苯酚、苯醌、蒽酮和蒽醌类生物合成途径1.46（二）主要合成途径萜、甾族类生物合成途径2.甲戊二羟酸途径(mevalonicacidpathway)

合成成分类别：萜类、甾体类化合物（二）主要合成途径萜、甾族类生物合成途径2.甲戊二羟酸途径473.桂皮酸—莽草酸途径

(cinnamicacid–shikimicacidpathway）合成成分类别：香豆素类、木脂素和木质素类、黄酮类香豆素类、木脂素和木质素类、黄酮类生物合成途径3.桂皮酸—莽草酸途径(cinnamicacid484.氨基酸途径

(aminoacidpathway）合成成分类别：生物碱类、生物碱类生物合成途径4.氨基酸途径(aminoacidpathway49五、了解生物合成的意义(一)利用植物亲缘相关性1.推测天然化合物的结构2.定向寻找天然活性成分3.植物化学分类(二)组织培养1.工业生产有效成分2.生物调控，提高活性成分含量五、了解生物合成的意义(一)利用植物亲缘相关性50第三节提取分离方法一、概述(一)天然药物化学成分的构成特点(二)提取分离前的文献调研二、天然药物有效成分的提取

(一)常用提取方法(二)溶剂提取法三、天然药物有效成分的分离与精制(一)根据物质溶解度差别进行分离(二)根据物质分配系数差异进行分离(三)根据物质吸附能力差异进行分离(四)根据物质分子大小差异进行分离(五)根据物质解离程度差异进行分离四、提取与分离天然药物有效成分的注意点(一)

光照的影响

(二)酸碱的影响(三)温度的影响

(四)溶剂的影响(五)层析的影响第三节提取分离方法一、概述51一、概述(一)天然药物化学成分的构成特点

1.同种植物含有多种结构类型的化学成分苦参2.总成分含量少而种类多长春花黄酮类生物碱贝母生物碱萜类甾醇类3.有效成分含量低总生物碱含量1/千分离生物碱单体68种长春碱

3/万长春新碱

3/百万美登碱

2/千万一、概述(一)天然药物化学成分的构成特点苦参2.总52一、概述(二)提取分离前的文献调研

1.立题着眼点1)为什么要立题2)怎样做

2.了解前人的研究工作1)做过研究没有?2)研究的深度和广度

3.原植物的鉴定1)原植物的拉丁学名2)采集地点和时间3)药及部位4)民间药用情况一、概述(二)提取分离前的文献调研53二、天然药物有效成分的提取(一)常用提取方法溶剂法、蒸馏法、升华法、压榨法压榨法溶剂法蒸馏法原理：与水蒸气产生共沸点范围：挥发油升华法原理：相似者相溶范围：所有化学成分原理：遇热挥发，遇冷凝固范围：游离蒽醌原理：机械挤压范围：新鲜药材、种籽植物油二、天然药物有效成分的提取(一)常用提取方法压榨法溶剂法54(二)溶剂提取法溶剂沸点介电常数(20oC)溶解度溶剂/水%水/溶剂%石油醚环己烷30-12080.71.892.02苯乙醚氯仿醋酸乙酯正丁醇

803561771182.294.344.816.0217.80.1756.040.8156.077.450.0631.4650.0722.9820.5丙酮乙醇甲醇水

56786510020.724.332.680.4任意混合石油醚>环己烷>苯>氯仿>乙醚>乙酸乙酯>丙酮>乙醇>甲醇>水1.常用溶剂的性质(二)溶剂提取法溶剂沸点介电常数溶解度溶552.天然药物各类成分的极性与提取溶剂的关系

植物成分极性强弱植物成分结构类型适于提取溶剂亲脂性强叶绿素、脂肪油、挥发油石油醚亲脂性较强游离生物碱、苷元、甾类、萜类、某些有机酸乙醚、氯仿中等极性中偏小某些苷类(如强心苷等)氯仿-乙醚(2:1)中等某些苷类(如黄酮苷类)乙酸乙酯中偏大某些苷类(如蒽醌苷、皂苷等)正丁醇亲水性较强极性大的苷、糖类、氨基酸等丙酮、乙醇、甲醇亲水性强蛋白质、粘液汁、糖类、氨基酸、无机盐、苷类水溶剂提取法

2.天然药物各类成分的极性与提取溶剂的关系植物成分极性强56溶剂提取法3.选择溶剂注意点

1)对有效成分溶解度大,对杂质溶解度小2)不与化学成分起化学变化3)经济、易得、使用安全4.常见溶剂提取工艺

1)浸渍法2)渗滤法3)煎煮法4)热回流提取法影响提取效率的因素

1)原料粉碎度2)提取时间3)提取温度4)设备条件溶剂提取法3.选择溶剂注意点4.常见溶剂提取工艺影响提取57三、天然药物有效成分的分离与精制(一)根据物质溶解度差别进行分离1.原理:相似者相溶2.方法:

1)重结晶法利用温度差异对样品溶解度的不同达到分离2)混合溶剂法H2O-EtOH、EtOH–H2O、EtOH-Et2O

粗组份

少量易溶样品溶剂样品溶液

滴加难溶样品溶剂放置结晶

3)pH调整法4)沉淀法样品

酸水液无机酸盐H2OH2S有机酸盐重金属硫化物有机酸有机溶剂萃取有机溶剂萃取生物碱三、天然药物有效成分的分离与精制(一)根据物质溶解度差别58(二)根据物质分配系数的不同进行分离1.原理:利用物质在两种互不相溶的溶剂中的分配系数的不同达到分离

2)分离因子（b值）与分离难易的关系K=CU/CLb=KA/KBK值与萃取次数成反比，即K值越大，萃取次数越少，反之越多b值越大，越易分离；

b1时，无法分离1)分配系数（K值）与萃取次数的关系(二)根据物质分配系数的不同进行分离1.原理:59B.Ka与pKa

表示酸碱性化合物酸碱性强弱,而pH值变化则可改变化合的存在状态。(二)根据物质分配系数的不同进行分离3)酸碱度（pH值）对分配比的影响A.游离型与解离型1.原理:物质因素KapKapH<3pH>12亲脂溶剂亲水溶剂酸性物质越大越小游离型解离型游离型化合物分配比大解离型化合物分配比大碱性物质越小越大解离型游离型B.Ka与pKa(二)根据物质分配系数的不同进行分60(三)根据物质吸附能力差异进行分离1.吸附层析的种类

2.物理吸附1）基本规律："相似者易于吸附"2）基本特点：无选择性、可逆吸附、快速

3）基本原理：吸附与解吸附的往复循环4）

三要素—吸附剂、溶质(被分离物)、溶剂物理吸附化学吸附半化学吸附固—液吸附吸附再吸附解吸再解吸直至分离吸附剂溶质溶剂强弱强强中弱弱中中极性吸附剂吸附剂的吸附力一定时，溶质极性越强，洗脱剂的极性也应越强。非极性吸附剂吸附剂的吸附力一定时，溶质极性越强，洗脱剂的极性越弱。(三)根据物质吸附能力差异进行分离1.吸附层析的种类612.物理吸附5）极性强弱的判断(与功能基的种类、数目多少和排列方式有关)(1)亲水性基团与极性成正比，亲脂性基团与极性成反比；(2)游离型化合物极性弱、具亲脂性，解离型化合物极性强、具亲水性；6）溶剂的极性—依据介电常数来决定3.化学吸附1）基本特点：有选择性、不可逆吸附

2）基本原理：产生化学反应(1)酸性物质与Al2O3发生化学反应(2)碱性物质与硅胶发生化学反应

(3)Al2O3容易发生结构的异构化3）应尽量避免4.半化学吸附1）基本特点：介于物理吸附和化学吸附之间

2）基本原理：以氢键的形式产生吸附(三)根据物质吸附能力差异进行分离2.物理吸附(三)根据物质吸附能力差异进行分离62(三)根据物质吸附能力差异进行分离聚酰胺吸附层析原理聚酰胺吸附层析原理(三)根据物质吸附能力差异进行分离聚酰胺吸附层析原理聚酰63(三)根据物质分子大小差异进行分离1.基本原理利用分子筛的原理分离物质分子筛层析(molecularsievefiltrationchromatography)排阻层析(exclusionchromatography)凝胶过滤层析(gelfiltrationchromatography)2.三要素载体(葡聚糖凝胶)、溶质(被分离物)、洗脱剂3.分离物质范围糖苷类成分(三)根据物质分子大小差异进行分离1.基本原理64(三)根据物质解离程度差异进行分离1.基本原理利用酸、碱化合物在解离状态时与阴、阳离子树脂产生离子交换的原理达到分离的方法。2.三要素固定相(离子交换树脂)、溶质(被分离物)、洗脱剂3.分离物质范围酸、碱类化合物(三)根据物质解离程度差异进行分离1.基本原理65分配层析小结分配层析吸附层析排阻层析离子交换层析原理分配系数差异极性差异分子大小差异解离度差异要素溶质溶解度极性分子量酸碱性溶剂固定相/流动相(互不相溶的液体;恒定不变)依溶质和吸附剂极性而变;可变,由小到大恒定(洗脱剂)恒定(氨基酸pH可变)(流动/交换)载体√√吸附剂√(活性)*化学吸附固定相√(阴、阳树脂)相关因素K值、b因子pH值极性（活性）氢键（聚酰胺）交联度（分子大小）交联度（交换当量）应用CC、TLC、PC、HPLCCC、TLCHPLCCCCC分配层析小结分配层析吸附层析排阻层析离子交换层析原66四、提取与分离天然药物有效成分的注意点(一)光照的影响四、提取与分离天然药物有效成分的注意点(一)光照的影响671.酸的影响1)四、提取与分离天然药物有效成分的注意点(二)酸碱的影响2)2.碱的影响1.酸的影响四、提取与分离天然药物有效成分的注意点(二)68(三)温度的影响

高温、高热会引起化合物的氧化、聚合、树脂化等结构变化，颜色加深。四、提取与分离天然药物有效成分的注意点(四)溶剂的影响(三)温度的影响四、提取与分离天然药物有效成分的注意点(四69(五)层析的影响

注意在Al2O3柱层析时可能引起被分离物的结构异构化、分子重排等到变化，得到的是次生产物，而不是原生产物。如：四、提取与分离天然药物有效成分的注意点(五)层析的影响四、提取与分离天然药物有效成分的注意点70第四节天然产物结构研究法一、化学结构研究的目的与意义二、结构研究步骤与方法

(一)查阅文献

(二)化合物纯度的测定1.外观：晶型与色泽2.Mp3.TLC

(三)物理常数测定

固体液体

(四)分子量的测定1.经典方法2.现代方法—HR-MS第四节天然产物结构研究法一、化学结构研究的目的与意义71第四节

天然产物结构研究法二、结构研究步骤与方法

(五)分子式的测定

1.元素分析法2.质谱法—HR-MS同位素丰度法3.H、C-NMR法

(六)不饱度的计算

Ω=Ⅳ-I/2+Ⅲ/2+1

(七)分子结构骨架的测定

1.专属性反应2.植物亲缘相关性3.光谱特征4.部分合成5.化学降解

(八)功能团的判断

1.化学法2.光谱法

(九)光谱分析

第四节天然产物结构研究法二、结构研究步骤与方法72第四节

天然产物结构研究法三、结构研究实例

今由某药材中分离得到一种成分，并测得下列数据：1.无色针晶，mp154~156℃，[a]–59

(EtOH)2.易溶于MeOH,EtOH,H2O，难溶于CHCl3,Et2O3.Molish反应（+），FeCl3反应（—）4.IR(cm-1):3250~3500,1610,1590,1575,1075,1045,1020,1010,860,830。5.MS(m/z):286(M+),163,145,127,124(100%);其乙酰物m/z496（M+）6.苦杏仁酶水解后得一个溶于乙醚的针晶及D-葡萄糖7.酶水解后所得针晶测得下列数据：

1）mp112~115℃2）元素分析C67.4%H6.50%3）Gibb's反应(—）4）FeCl3反应（+）5）MS(m/z):124(M+)6)1H-NMR(d):3.97(1H,t,D2O交换消失)4.51(2H,d)6.78,7.18(4H,AA',BB'系统)8.20(1H,s,D2O交换消失)请写出该结构，并说明理由第四节天然产物结构研究法三、结构研究实例请写出该结构，并73天然药物化学MedicinalChemistryofNaturalProducts天然药物化学MedicinalChemistryof74一、天然药物化学的内涵（一）定义

天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。

化学理论和方法——化学理论是基础

物理学方法——有机化合物成分及波谱学一、天然药物化学的内涵（一）定义75

（二）主要内容主要化学成分类型主要研究二次代谢产物结构特征理化性质提取分离结构测定生物合成（二）主要内容主要化学主要研究二次代谢产物结构特征理化性质76紫杉醇

(Taxol)

紫杉醇(Taxol)771.天然药物成分化学（ChemistryofConstituentsofNatrualProducts)(ChineseTraditionalandHerbalDrugs）中草药中药（标准收载）草药（地方、民间习用）植物药动物药矿物药海洋生物微生物天然药物（三）相关概念1.天然药物成分化学中中药植物药天然（三）相关78植物化学与农、工、林、牧有关（国计民生）与医药有关（生物活性成分）一次代谢产物二次代谢产物天然药物成分化学天然药物化学植物药品化学植物生物化学2.植物化学

（Phytochemistry）(三)相关联的概念3.天然产物化学（ChemistryofNaturalProducts)(IUPAC)4.天然有机化学

(ChemistryofNaturalOrganicCompounds)植与农、工、与医药有关一次代谢产物二次代谢产物天然药物成分79

2.有效部位（ActiveExtracts）

指具有生物活性的有效部位，如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。

3.无效成分（AnactiveConstituents）

与有效成分共存的其它成分

4.杂质

**注释：辩证理解上述术语的相互关系。小蘗碱（Berberine）(四)相关的术语1.有效成分（ActiveConstituents）单体化合物：1）能用分子式和结构式表示2）具有一定的理化常数3）具有生物活性2.有效部位（ActiveExtracts）小蘗碱（80（五）相关课程

1.有机化学/无机化学2.分析化学（有机分析/仪器分析）3.生药学/药用植物学4.有机化合物波谱分析5.其他学科

*注意：各门学科的相关性天然药物化学是药学专业必修的一门专业课，需要多学科的系统知识。它设置在有机化学、分析化学、光谱解析等课程之后。与下列课程有关：（五）相关课程1.有机化学/无机化学81*据统计，我国已研制的一百多种新药，来自植物、动物有效成分及改构有60余种，占近60%。

2.整理、发掘祖国医药学宝库生物活性成分或指标性成分——防病治病原理的探索、新资源的开发和利用、合理采集、妥善贮藏、合理炮炙、剂型改进、真伪鉴别、质量控制

3.植物化学分类学的研究

利用植物的亲缘相关性——改变传统的形态分类方法

4.发展和丰富天然有机化学理论可卡因(Cocaine)普鲁卡因(Procaine)（六）天然药物化学在药学专业中的作用与地位1.寻找新药或活性先导化合物*据统计，我国已研制的一百多种新药，来自82二、天然药化的研究对象及其任务（一）主要研究对象

1.植物药全球范围国内广东高等植物近15万种，其中药用植物约15000种以上。活性筛选仅占5%，化学成分研究则更少。我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种子植物就有25000余种，药用植物近12000多种，常用5000余种。中药资源种类8000种，居全国领先二、天然药化的研究对象及其任务（一）主要研究对象全球范围国83

评价：民族药是一块未开垦的处女地。

3.海洋生物

海洋占整个地球表面的约70%以上，蕴藏着极其丰富的生物资源，是展现在人们面前的巨大天然库，现在已成为研究的热点。4.微生物（一）主要研究对象2.民族药

我国有56个兄弟民族，其中少数民族55个，民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维药…….等约有1500余种。《中国民族药志》评价：民族药是一块未开垦的处女地。84

1.创新药物的研究（包括先导化合物的改构与全合成）

抗肿瘤药物心脑血管药物糖尿病药物爱滋病药物抗病毒药物老年性疾病药物免疫调节药物计划生育药物急性热病类药物2.功能性食品用及相关产品

功能食品天然色素香料美容化粧品3.中药现代化的研究

1)

中药资源的开发利用及其品质评价的研究（包括仿生）2)复方中药活性物质及其作用机理的研究3)中药材规范化种植（GAP）研究4)中药标准提取物及质量标准的研究（二）主要研究任务1.创新药物的研究（包括先导化合物的改构与全合85三、天然药化发展简史古代发达与文明的发祥地尼罗河Nile底格里斯--幼发拉底河埃及希腊印度河Indus

Tigris--Euphrates黄河

YellowRiver中国印度三、天然药化发展简史古代发达与文明的发祥地尼罗河Nile埃及86㈠

国际发展史1.天然药物化学的建立与形成1769酒石酸(酒石)1975苯甲酸(安息香)1778乳酸(酸乳)1785苹果酸(苹果)观点2:"植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成"1773尿素(脲)席勒(K.W.Sheller)柏格曼

(Bargmann)1822瑞香苷1830苦杏仁苷观点1:"植物中只有酸性物质"卢勒

(Rouelle)1776尿酸(脲)㈠国际发展史1.天然药物化学的建立与形成176987㈠

国际发展史1.天然药物化学的建立与形成观点3."生物碱的研究是天然

药物化学发展的开端。"

1803~1806吗啡(鸦片)德罗逊(Derosen)斯托勒(Sertürner)1818士的宁碱1820咖啡因1820喹宁1828尼古丁1831阿托品1833乌头碱morphine㈠国际发展史1.天然药物化学的建立与形成观点3."88㈠

国际发展史

2.天然有机合成化学的建立与发展

1）"生命力"学说的提出

瑞典化学家贝泽留斯(Berzelius)认为："有机化合物的变化只能受'生命力'所支配"。

2）有机化合物的合成

1828年德国化学家弗列德里奇.奥勒(Friedrichwoler)在实验室用无机化合物合成了脲2KOCN+(NH4)2SO4

K2SO4+2NH4OCNNH4OCNH2N－CO－NH2氰酸钾硫酸铵氰酸铵德国化学家科尔贝(Kolbe)又合成了醋酸。由此促进了有机合成化学的发展。㈠国际发展史2.天然有机合成化学的建立与发展2K89㈠

国际发展史

3.天然药物化学的兴衰

1）合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究

二十世纪：三十年代

磺胺药(1935)、维生素问世

四十年代

盘尼西林的使用

五十年代

形成了新药上市的黄金时代

2）药害震惊全球Thalidomide西德1956年出售镇静药"反应停"－肽胺哌啶酮到1962年就引起数千例畸胎。㈠国际发展史3.天然药物化学的兴衰Thali90美登木碱

(Maytansine)利血平

(Reserpine)紫杉醇

(Taxol)

长春碱

(Vinblastine)长春新碱

(Vincristine)3）大规模寻找天然活性物质美登木碱(Maytansine)利血平(Reserpi91（二）国内发展史

1.古代"本草化学"的实践经验和发现阶段

1）冶金的实践

古代的"冶金术"、"炼丹术"、"点金术"创造了许多实验方法，开拓了化学研究途径。

上古时代就有金、银、铜、铁、锡、铅、汞、硫、碳等元素的记载，如：

宋应星著：《天工开物》记载有锌的冶炼和氧化锌(亚铅华)的制备。

明崇祯十年(1637年)

我国明确记载锌的冶炼，其后经印度传至西欧。（二）国内发展史1.古代"本草化学"的实践经验和发现92

黄降汞(HgO)、白降汞[HG(NH2)Cl]软膏、甘汞等一直作为世界药物用到现在。朱砂(HgS)至今仍是中国药典药材。李时珍(1518-1592)

《本草纲目》6Hg+2KH(SO4)2+6NaCl+2O2

K2SO4+3Na2SO4+3Hg2Cl2记载：轻粉由汞(Hg)、白砂[KH(SO4)2]、食盐(NaCl)配伍，经升华而得。这是一个伟大的化学实践。2）炼丹与无机合成药物的实践世界上最早的无机合成化学药物：水银(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2)黄降汞(HgO)、白降汞[HG(NH2)Cl933）炼丹术与升华药物的实践发现

炼丹术发展了升华法，如樟脑的精制：李时珍(1518-1592)

《本草纲目》洪遵(1176年)

《经验方》才提出樟脑纯品。

详细记载樟脑有关提炼和升华精制的操作。"樟脑"始见于《经验方》，由马可波罗带到西方。明弘治(1505年)

《本草品汇精要》有樟脑记载。欧洲18世纪

下半叶3）炼丹术与升华药物的实践发现李时珍洪遵(1176年944）汞齐法技术的实践

汞齐法曾用为冶金术。

"银"在《名医别录》中被列为中品，用作镇惊剂。"银膏"是"用白锡和银铂及水合成之，凝硬如"银"，用于"补牙齿缺落"。至今仍沿用于补牙。

记载着《唐本草》的制银屑法："银铂以水银消之为泥，合硝石及盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为粉及细"。李时珍(1518-1592)

《本草纲目》4）汞齐法技术的实践记载着《唐本草》的制银屑法：李时珍95硝石列为上品，硫磺列为中品药《神农本草经》《本草纲目》当时加火炼制而发现"烟火"和"炸药"，从而成为世界上制造弹药、爆破剂、火箭的先导其产生爆炸的原因是：5）黑火药的配伍实践黑火药能治"疮癣杀虫、辟淫气湿变""黑火药"配方主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、木炭(C)三者的粉末混合物2KNO3

＋3C＋SN2

+3CO2

+K2S＋1694卡

硝石列为上品，硫磺列为中品药《神农本草经》《本草纲目》96商周(前256~前1766)酿酒业十分成盛行6）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践《诗经》(前476～776年)记载有纤维(纸原料)、油脂、饴糖的文字记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物，经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法《齐民要术》(五世纪)《圣惠方》(932~992年)用"百药煎"制革，它是由五倍子等粗末经曲发酵制得的没食子酸记载："看药上长起长霜，药则已成矣"。长霜即没食子酸结晶此是世界上最早制得的有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒的工作要早二百多年发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子酸鞣质资源生产没食子酸

《本草纲目》(1518-1592)

《改正日本药局方注释》(第六版)(1953年)

商周(前256~前1766)酿酒业十分成盛行6）酶解、酸97

在"射网"的制备下记载：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现"黑砂点子"；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。此种"砂糖样"物质，上箭最快，到身数步即死"。这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833年提出，1860年才制得结晶。⒎提取分离纯化方法制取纯成分的实践

除上述樟脑的提取和升华精制外，有关烧酒、葡萄酒的蒸馏、药酒的浸提，丹参用羊脂浸提.关于"秋石"的制备中有煎熬、溶解、过滤、浓缩、结晶等操作.《本草纲目拾遗》(1765年)《本草纲目》(1518-1592)在"射网"的制备下记载：取新鲜草乌汁，经沉98

我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究中国古代科技史五十余年，在其巨著《中国科学技术史》中写道：

"现代人之所以更为优秀，是因为他们发现了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明的整个发现历程。"

他指出"在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus,1493~1541)将水银、锑、铋等矿物作药物(原来公认草药)的时候，存在着很大的争议，而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。"他还指出："中国药物化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂的时期。"

国外学者的评价：我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究99（二）国内发展史

2.近代天然药物化学的引进和创建阶段1)二十年代

主要成就是麻黄碱的研究同期，闹羊花、莽草、延胡索等的一些研究工作

2)三十年代

中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作赵承嘏、黄呜龙等：延胡索—延胡索乙素(dl-Tetrahydropalmatine)

庄长恭等：粉防己—防己诺林碱(Fangchinoline)；粉防己碱(Tetrandrine)延胡索乙素粉防己碱R=CH3防己诺林碱R=OH（二）国内发展史2.近代天然药物化学的引进和创建阶段延100（二）国内发展史2.近代天然药物化学的引进和创建阶段

3)四十年代

主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗。远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。

这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，但在化学成分结构的研究上却较少突破，新成分的发现也较少。（二）国内发展史2.近代天然药物化学的引进和创建阶段101（二）国内发展史

3.现代天然药物化学的建立和发展阶段

五十年代以后

1）利用丰富药源生产药物

麻黄素、芦丁、