微生物与肿瘤微生物与肿瘤概述1课件

微生物与肿瘤微生物与肿瘤微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研究前景4微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研2概述肿瘤生物机体内正常细胞在众多内因和外因长期作用下发生了质的改变，出现过度增殖能力和浸润、转移等特性，从而危害人体正常器官功能导致死亡的一种恶性疾病。

概述肿瘤3概述肿瘤发病现状-全球全球新增癌症病例逐年上升，今年：1200万例，因癌症死亡的人数：700万人。美国癌症学会约翰·塞弗林：全球8名死者中就有1人死于癌症WHO:在全球范围内，新增癌症病例和癌症患者死亡率也将会以每年1％的速度递增2010年癌症将成全球头号杀手2月4日：世界抗癌日概述肿瘤发病现状-全球4概述肿瘤发病现状-我国近30年来，我国癌症发病率与死亡率一直呈持续增长趋势。中国每年癌症新发病例为220万人，因癌症死亡人数为160万人。中国每年癌症病人的医疗费用高达近千亿元，占全国医疗卫生总费用的20％以上，远高于其他慢性病的医疗费用。恶性肿瘤已成为我国城乡居民的首要死因。概述肿瘤发病现状-我国5概述肿瘤发病现状-我国重点防治的8大癌症：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌、乳腺癌和鼻咽癌。肺癌：已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，30年上升了465%。预计到2025年，我国每年仅死于肺癌的人数接近100万。概述肿瘤发病现状-我国6微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研究前景4微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研7肿瘤的发生宿主遗传背景肿瘤外部致癌因素物理化学微生物肿瘤的发生宿主遗传背景肿瘤外部致癌因素8微生物与肿瘤的发生肿瘤的发生19世纪以前-遗传性疾病1908年维赫尔姆·埃勒曼和奥勒夫·班格-首次证实肿瘤可由病毒引起1909年佩顿·劳斯-鸡肉瘤的发生与病毒有关

1966年获得诺贝尔医学奖微生物与肿瘤的发生肿瘤的发生9微生物与肿瘤的发生肿瘤的发生1933年，理查德·毕肖普（RichardBishope）发现了第一个DNA肿瘤病毒即兔乳头瘤病毒。1953年路德维克·格罗斯（LudwikGross）等分离到一种能引起多类组织（腮腺、肾、骨、乳腺）发生肿瘤的病毒，称之为多瘤病毒。1960年从猴肾细胞中找到一种猴空泡病毒40（SV40）。目前已知绝大多数动物肿瘤是由病毒引起，相关的动物肿瘤病毒已多达100多种。微生物与肿瘤的发生肿瘤的发生10微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的微生物病毒细菌真菌寄生虫微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的微生物11微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的病毒

1989年“DNA病毒在人类肿瘤中的作用”国际研讨会确立：

肝炎病毒（HBV、HCV）与肝细胞癌人乳头状瘤病毒（HPV）与宫颈癌EBV与伯基特（Burkitt）淋巴瘤、鼻咽癌人类嗜T细胞病毒（HTLV）与淋巴细胞性白血病微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的病毒12微生物与肿瘤的发生病毒肿瘤的形成机制免疫功能降低肿瘤癌基因激活抑癌基因失活癌基因激活微生物与肿瘤的发生病毒肿瘤的形成机制免疫功能肿瘤癌基因激活13微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的病毒肝炎病毒人乳头状瘤病毒EBVHIV其他微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的病毒14微生物与肿瘤的发生肝炎病毒与肝细胞癌与肝癌的发生有关的肝炎病毒感染包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒（HDV）；80%以上的肝癌患者伴有HBV感染；持续HBV感染者发生肝癌的机率比正常人高100～200倍；60%～80%

HCV感染者将转为慢性，最终将有20%发展为肝癌，而HCV相关肝硬化患者15年的累计肝癌发生率将达到60%～75%。在前苏联的肝癌病人中，丁型肝炎病毒的感染率高达81%。微生物与肿瘤的发生肝炎病毒与肝细胞癌15微生物与肿瘤的发生人类乳头状瘤病毒（HPV）16型、18型、31型和45型我国：16、58型宫颈癌

90%的宫颈癌病人都有HPV的感染。其他肿瘤柯杨:食管癌、乳腺癌及卵巢癌中HPV16型感染的比例很高，分别达到70％、62％及55％。HPV16型是河南安阳地区食管癌的重要病因因素，HPV感染率高达76％。而且，随着食管黏膜癌变性损伤加重，HPV检出率提高。微生物与肿瘤的发生人类乳头状瘤病毒（HPV）16微生物与肿瘤的发生Epstein-Barrvirus（EBV）鼻咽癌伯吉脱（Burkitt）淋巴癌与胃癌、肺癌、淋巴上皮癌的发生有一定的关系。微生物与肿瘤的发生Epstein-Barrvirus（E17微生物与肿瘤的发生EBV与鼻咽癌在鼻咽癌活检肿瘤细胞中检出EBV的抗原；鼻咽癌患者的血清中，大多有EBV抗体滴度升高，滴度水平常常与病变好转或恶化密切相关；血清中EBV阳性的居民中，鼻咽癌的发生率比同龄人群鼻咽癌发生率高82倍。微生物与肿瘤的发生EBV与鼻咽癌18微生物与肿瘤的发生EBV与胃癌在鼻咽癌活检肿瘤细胞中检出EBV的抗原；鼻咽癌患者的血清中，大多有EBV抗体滴度升高，滴度水平常常与病变好转或恶化密切相关；血清中EBV阳性的居民中，鼻咽癌的发生率比同龄人群鼻咽癌发生率高82倍。微生物与肿瘤的发生EBV与胃癌19微生物与肿瘤的发生EBV与淋巴瘤Burkitt淋巴瘤先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤、脓胸后淋巴瘤，大约全部病例证明与EBV相关；NK淋巴瘤/白血病、鼻腔原发T/NK淋巴瘤、川崎氏病、脂肪织炎型皮肤淋巴瘤、纵膈B细胞淋巴瘤，EBV只在大多数病例存在；AILD型淋巴瘤和未分化大细胞型淋巴瘤，只有少数病例EBV阳性。可能机制：宿主细胞永生化；c-myc表达亢进。微生物与肿瘤的发生EBV与淋巴瘤20微生物与肿瘤的发生人类免疫缺陷病毒（HIV）Kaposis肉瘤(KS)

发生率为２０％-３０％。是艾滋病患者死亡的重要原因之一，欧美艾滋病患者的１/４死于KS，非洲艾滋病患者的１/５死于KS。

非Hodgkin氏淋巴瘤

发生率约10%微生物与肿瘤的发生人类免疫缺陷病毒（HIV）21微生物与肿瘤的发生人类T细胞白血病病毒（HTLV）诱发成人T细胞白血病/淋巴瘤微生物与肿瘤的发生人类T细胞白血病病毒（HTLV）22微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的细菌幽门螺杆菌与胃癌

在胃癌组织中幽门螺杆菌阳性率为69%-95%；幽门螺杆菌感染者的胃癌发生率为2.3%-6.4%。幽门螺杆菌与胃粘膜相关淋巴瘤感染了幽门螺杆菌的患者中这种淋巴瘤的发生率比未感染者要大3.6倍，根治了幽门螺杆菌的感染，就能使这种淋巴瘤的发生率降低或能使该瘤的发展过程得到控制。

微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的细菌23微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的真菌黄曲霉菌、杂色曲霉菌能产生黄曲霉毒素可能引起肝癌；镰刀菌产生的T-2毒素在实验动物体内可诱发胃癌、胰腺癌和脑部肿瘤；产生灰黄霉素的青霉菌可诱发小鼠甲状腺癌或肝癌；镰刀菌、白地霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌等真菌均可促进食物内亚硝胺的形成，与食道癌的发生相关

微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的真菌24微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫WHO:埃及血吸虫、麝猫后睾吸虫感染-Group1华支睾吸虫感染-Group2A日本血吸虫感染-Group2B微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫25微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫日本血吸虫我国血吸虫病高度流行的浙江省嘉善县，大肠癌的发病率高达44.2／10万，而吉林省仅为2.7／10万。浙江省嘉善县大肠癌世界调整死亡率男女性别分别为33.27／10万和32.40／10万，比世界上大肠癌死亡率最高的新西兰还高。在日本，大肠癌死亡率也以血吸虫病高度流行区的山梨县和久留米县为最高。A-mano(1980)分析Yamanashi流行区临床病理资料中日本血吸虫病患者的结肠癌发病率比非血吸虫病患者高25倍。埃及血吸虫主要分布于非洲与东地中海，而以埃及的埃及血吸虫病合并膀胱癌的感染率为最高。Lucas(1982)报道在埃及血吸虫病重流行区马拉维南部地区鳞状细胞型的埃及血吸虫病膀胱癌的发病串比英国高出35倍。微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫26微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫华支睾吸虫感染并发胆管癌后睾吸虫病并发胆管癌粪类圆线虫病合并淋巴瘤旋毛虫病合并喉癌丝虫病合并淋巴瘤疟疾与Burkitt淋巴瘤阴道滴虫病与宫颈癌弓形虫感染与肿瘤微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫27微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研究前景4微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研28肿瘤的治疗手术化疗放疗中西医结合生物学治疗肿瘤治疗手段肿瘤的治疗手术化疗放疗中西医生物学肿瘤治疗手段29肿瘤的治疗肿瘤的生物学治疗细胞因子疗法；体细胞疗法（包括造血干细胞、树突状细胞、ｃｉｋ细胞、ｔｉｌ细胞）；抗癌抗体和生物导向治疗（药品如美罗华、ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；基因治疗；抗生长因子受体的治疗（药品如吉维克）；抗肿瘤新生血管的治疗。肿瘤的治疗肿瘤的生物学治疗30肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗微生物直接用于肿瘤的治疗微生物来源的抗肿瘤活性物质肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗31微生物与肿瘤的治疗BCG60年代Mathe用于治疗小儿急性白血病目前主要用于治疗膀胱癌Tkachuk等报道BCG能够预防表浅性膀胱癌的复发，经3年定期治疗，实验组94名患者中有12人复发(12.8%)，而对照组86患者中有37人复发(43.0%)。微生物与肿瘤的治疗BCG32微生物与肿瘤的治疗OK-432

是细菌类非特异性免疫赋活剂，从溶血性链球菌A组Ⅲ型低毒变异株Su开发而来。

直接杀伤癌细胞非特异性地提高机体的免疫力，增强荷瘤机体抗肿瘤能力。Inui等用OK-432治疗Recalcitrantwatr，治愈率达75%；采用淋巴结内注射OK-432治疗口咽、腮腺的鳞状细胞癌、恶性淋巴癌、鼻腔横纹肌肉瘤等头颈部恶性肿瘤的淋巴结转移，治疗后的组织进行组化检查，除纤维化组织及炎性细胞浸润外，未见肿瘤细胞；Yoshida等局部注射OK-432治疗结肠癌肝转移，但CEA含量大幅度降低。Fukushima等认为OK-432能提高化疗治疗胃癌的效果，降低副作用，延长手术切除胃癌患者的生存时间；OK-432在治疗巨囊型淋巴管瘤、宫内胎儿膀胱囊肿的临床研究中都取得了可喜的进展。微生物与肿瘤的治疗OK-43233微生物与肿瘤的治疗双歧杆菌和乳杆菌Biffi等报道婴儿双歧杆菌、分叉双歧杆菌、动物双歧杆菌、乳酪乳杆菌对MCF7乳腺癌细胞的生长抑制作用；流行病学调查发现食用双歧杆菌发酵的牛奶制品的妇女，其患乳腺癌的可能性大为降低；用长双歧杆菌制剂抑制IQ诱导的F344大鼠结肠癌的抑制率为100%，小肠癌为80%，肝癌为38%。Tomita等在用大鼠膀胱癌的实验模型中发现，在口服乳酪乳杆菌治疗组中膀胱的重量、肿瘤的体积、扩张及恶性程度显著低于对照组；临床观察口服乳酪乳杆菌预防膀胱癌的复发有效而安全，复发间隔时间治疗组为对照组的1.8倍，且只有个别患者出现轻微的副反应；在临床应用中双歧杆菌主要与其他治疗手段相结合，以增强疗效，降低副作用。Tomohiko等将乳酪乳杆菌联合放疗治疗子宫颈癌，联合治疗组4年生存率为69.2%，单独放疗4年生存率为46.2%，联合治疗可提高对肿瘤的抑制及延长复发时间。微生物与肿瘤的治疗双歧杆菌和乳杆菌34微生物与肿瘤的治疗厌氧和兼性厌氧细菌厌氧和兼性厌氧细菌能够专一性地优先累积在肿瘤的低氧量和坏死的区域，这使其具有很好的靶向性，作为基因治疗的靶向转运载体；能够分泌毒素或水解酶以及引起针对肿瘤的免疫反应，具有溶瘤作用；

将减毒的沙门菌变异株经腹腔注射荷浆细胞瘤小鼠后发现，细菌使肿瘤消退并延长小鼠的寿命。Dang等用丝裂霉素C和抗血管因子dolastatin-10再加减毒的厌氧菌(诺维梭状杆菌)的芽胞，用于直肠结肠癌的治疗。

最新的研究发现，这些细菌的某些代谢产物也具有增强肿瘤治疗效果的作用。微生物与肿瘤的治疗厌氧和兼性厌氧细菌35微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒一些天然病毒(如呼肠孤病毒)和经过某些人工改造的病毒(如腺病毒、疱疹病毒等)在正常细胞内无复制或杀伤作用,而在同一机体内的肿瘤细胞中则能选择性复制和溶解肿瘤细胞,细胞裂解后释放的病毒颗粒又会感染其它肿瘤细胞,如此不断循环反复增殖从而达到杀灭大量癌细胞作用,这类病毒统称为溶瘤病毒(oncolysisvirus).目前已经有多种条件复制性病毒进入临床试验,包括突变腺病毒ONYX-015、单纯疱疹病毒突变株G207(或相关突变株R3616)、新城疫病毒（NDV）及天然筛选的人呼肠孤病毒(实验室3型Dearing)。

微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒36微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒腺病毒ONYX-015

迄今最为有效的溶瘤病毒。已证实对原发性和继发性肝癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌均有效。最近利用ONYX-015治疗原发性和继发性肝癌的Ⅰ期临床试验表明,经肿瘤内、腹膜内、静脉内或动脉内注射3×1011PFU均能很好耐受。Ⅱ期临床试验表明,ONYX-015与5-氟尿嘧啶(5-FU)联合能明显提高抗肿瘤效果。利用ONYX-015腹膜内注射治疗顺铂抗性卵巢癌病人的Ⅰ期临床实验正在进行。

微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒37微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒

单纯疱疹病毒（HSV）用于裂癌的HSV突变株(G207)缺失了γ1345基因(编码ICP345)并在UL39基因(编码病毒核苷酸还原酶)的第二个BamHⅠ位点处插入大肠杆菌的LacZ基因，使得其不能在健康成年人神经元内复制，但能破坏体内外的恶性神经胶质瘤细胞。在前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤及头颈部鳞癌的动物模型中也能抑制肿瘤生长。也能与其他治疗方法结合。顺铂是头颈部鳞癌的常规治疗药物,人鳞癌细胞系UMSCC-38对顺铂敏感,与G207联合治疗可实现100%治愈率,而单独使用G207和顺铂治疗,治愈率只有42%和14%。G207与放疗联合应用,对移植了人U-87恶性神经胶质瘤的裸鼠进行治疗,结果表明联合使用较单独使用明显减小了肿瘤体积,动物存活时间也延长。微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒38微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒

新城疫病毒（NDV）是一种鸡副粘液病毒，与一些人畜共患病有关。在1955年已发现它可在肿瘤细胞内增殖，并裂解肿瘤细胞。NDV这种裂解肿瘤细胞的特性已经在多种肿瘤细胞株中得到证实，包括宫颈癌、膀胱癌、神经母细胞瘤及纤维肉瘤等。可直接并特异性的对肿瘤细胞产生细胞毒作用。由于这种病毒不能在正常细胞中复制增殖，故对人的正常成纤维细胞没有影响，对人没有致病性。到目前为止，用新城疫病毒治疗的肿瘤包括全身多种恶性肿瘤，其中小鼠的有艾氏腹水癌（Ehrlich）、腹水型肝癌（H22）、肉瘤S180（腹水型及皮下实体瘤）、膀胱肿瘤、小鼠肥大细胞瘤（P815）、白血病（P388）、骨髓瘤等；人类肿瘤有消化道肿瘤（包括胃癌、结、直肠癌等）、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、神经纤维瘤、纤维肉瘤、鼻咽癌、前列腺癌、膀胱移行细胞癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、肝癌等。使用方法不同其疗效也有很大差异。体外NDV感染不如体内感染效果显著；活的NDV比灭活的NDV治疗效果显著；局部应用比全身应用效果显著。微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒39微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒

呼肠孤病毒

呼肠孤病毒的溶瘤作用研究始于1977年。Hashiro等证明,转化细胞对呼肠孤病毒复制敏感,而“正常”非转化细胞对呼肠孤病毒不敏感。随后,Duncan等证明,WI-38细胞通常对呼肠孤病毒不敏感,细胞中导入SV-40大T抗原后对呼肠孤病毒敏感,这些结果提示该病毒具有溶瘤能力。Kara等首次检测了呼肠孤病毒对不同种人肿瘤细胞系的作用,发现80%以上不同来源的人肿瘤细胞系均能被感染。将v-erbB转化的NIH-3T3皮下移植入严重联合免疫缺陷鼠，当肿瘤长到可触及水平时,往肿瘤内注射呼肠孤病毒，12天后，8只鼠中有6只肿瘤明显消退。利用人成胶质细胞瘤细胞系U87和U251N在皮下和脑内建立免疫缺陷鼠肿瘤模型,肿瘤内注射该病毒能完全抑制肿瘤,延长鼠存活时间.目前利用呼肠孤病毒治疗癌症的Ⅰ期临床实验正在进行。微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒40微生物与肿瘤的治疗肿瘤基因-病毒靶向治疗结合了溶瘤病毒治疗和肿瘤基因治疗的双重优势，将抗肿瘤基因插入病毒基因组中，随着病毒在肿瘤细胞内的增殖，从而数百倍地高效表达抗癌基因，达到杀灭肿瘤细胞的目的。靶向基因-病毒治疗，疗效明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗的疗效。Carew等利用G207作为辅助病毒包装携带IL-2基因的HSV-1扩增子构建双重疱疹病毒(G207[IL-2]),使G207的裂癌作用与HSV扩增子介导表达的IL-2的免疫调节作用结合,动物实验表明,G207[IL-2]与G207、HSV-IL-2对照相比,能明显抑制肿瘤生长,同时可避免重组为野毒株的可能,具有较好的安全性。微生物与肿瘤的治疗肿瘤基因-病毒靶向治疗41肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗微生物直接用于肿瘤的治疗微生物来源的抗肿瘤活性物质真菌来源细菌来源肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗真菌来源42微生物与肿瘤的治疗真菌来源的抗肿瘤活性物质1974年Umezawa等从蘑菇(Calvatinalilacina)培养物中发现了马勃菌酸(Calvaticacid)，该物质有较弱抗肿瘤活性；1978年澳大利亚Lamigam从一种内生真菌(Phobopsinleptostromiformis)中分离到PhomopsinA；1983年日本Iwasaki等从真菌(Rhizopuschiensis)的产物中分离出来的Rhizoxin抗肿瘤作用约是长春新碱的10倍；1971年发现的紫杉醇(taxol)是复杂的双萜化合物，具有紫杉烷环，临床表现对人类不同实体瘤细胞有明显抗肿瘤作用。1993年美国Strobel等从红豆杉植物内生丝状真菌(Taxomycesandreanae)培养物中得到了taxol，这一发现开创了用微生物生产紫杉醇的新途径。1994年我国邱得有等也从云南红豆杉中分离出一种内生真菌，经测定亦能产生taxol。1994年日本Kosio等从稻类植物花序上由稻曲病拟黑粉菌引起的假孢子团的水提物中获得了UstiloxinA，抑制许多小牛、猪脑微管蛋白的体外聚合并能抑制许多人肿瘤细胞的有丝分裂。微生物与肿瘤的治疗真菌来源的抗肿瘤活性物质43微生物与肿瘤的治疗真菌来源的抗肿瘤活性物质海洋真菌：Gerwick研究组从加勒比海真菌Lynramajuscula中分得酰胺类化合物CuracinA，具有抗有丝分裂和抗肿瘤活性；由沼田敦等从浒苔属海藻(Enteromorphaintestinalis)体表分离到的青霉菌(Penicilliumtellutanum)，其代谢产物FellutamideA和B在体外对P388、L1210和KB细胞均有显著的细胞毒性。他们还从海鱼(Psudolabrusjaponicus)胃肠道的曲霉(Aspergillusfumigatus)菌丝体中分离到了一系列细胞毒化合物FumiquinazolinesA-G，对细胞有中等细胞毒性。大型真菌的提取物真菌多糖如灵芝多糖、猪苓多糖、香菇多糖能够增强免疫细胞的活性，具有抗肿瘤的作用，有些微生物来源的多糖与肿瘤细胞表面碳水化合物很相似，从而抑制细胞粘连，抑制肿瘤的侵袭与扩散。微生物与肿瘤的治疗真菌来源的抗肿瘤活性物质44微生物与肿瘤的治疗细菌来源的抗肿瘤活性物质蓝细菌

1990年Merk实验室从念珠藻属蓝细菌的培养物中分离得到了新型抗肿瘤物质Cryptophycin，它能直接与微管蛋白作用，抑制微管生成，从而抑制有丝分裂纺锤体的形成，进而影响细胞增殖。Cp是P-糖蛋白的不适应底物，对多种耐药肿瘤细胞具有显著的细胞毒作用。从蓝绿藻(Hapalosiphonwelwistatin)中分离到的welwistatin，也可用于因P-糖蛋白过量表达而产生多药耐药的肿瘤的治疗。微生物与肿瘤的治疗细菌来源的抗肿瘤活性物质45微生物与肿瘤的治疗细菌来源的抗肿瘤活性物质粘细菌1993年Hofle等报道从纤维堆囊菌(Sorangiumcellulosum)中分离出新的16元环内脂类化合物EpothilonesA和B，发现其具有促微管聚合活性，引起了医药界的广泛关注。它具有与紫杉醇类似的生物活性，有相同的结合位点，且较紫杉醇的结构简单、水溶性好。纤维堆囊菌属中有1.6％的菌株能够合成Epothilones，是开发微生物抗肿瘤药物的又一丰富资源。另据德国国家生物技术中心报道，由原囊粘菌属DSM68O6产生的生物活性物质Archazolid-A，由软骨霉状菌(Crcyocatus)产生的生物活性物质ChrondranmidesA-D，对人和动物肿瘤细胞都具有细胞毒作用。微生物与肿瘤的治疗细菌来源的抗肿瘤活性物质46微生物与肿瘤的治疗细菌来源的抗肿瘤活性物质海洋细菌1994年Gerwick等从海洋细菌(Lyngbyamajuscula)中得到了一种脂类化合物CuracinA，它是作用于有丝分裂的第一个天然产物，有抑制鼠、人瘤细胞的活性。

Canedo等从海洋土壤杆菌属(Agrobacteriumsp)分离到两株土壤杆菌，从它们的脂溶性代谢产物中分离到两个有显著抗肿瘤活性的化合物SesbanimideA和C，后来又从该属中分离到噻唑生物碱化合物AgrochelinA，该物质在体外对肿瘤细胞有显著细胞毒性。Fenical研究组从墨西哥Guaymas海湾-124米深海分离到一株芽孢杆菌(CND-914)，此菌仅在海水培养基中产生细胞毒物质Halobacillin，对人结肠癌细胞有中等细胞毒性。从来自海洋污泥的芽孢杆菌(PhM-PhD-090)发酵液中分离到新的isocotmarin化合物PM-94128能够抑制DNA及蛋白质合成，对多种肿瘤细胞均有明显的细胞毒性。微生物与肿瘤的治疗细菌来源的抗肿瘤活性物质47微生物与肿瘤的治疗细菌来源的抗肿瘤活性物质放线菌苯并二咯类抗生素均源自链霉菌属，包括Duocarmycin、CC-1065、Gilvusmycim等五类9个。主要作用于细胞的有丝分裂(M期)及有丝分裂前期(G2期)，不是间接破坏DNA链，而是与DNA共价结合，使DNA分子更稳定，从而抑制解旋，使DNA难以复制，体现出强大的杀灭肿瘤细胞的能力。烯二炔类抗肿瘤抗生素对多种肿瘤细胞有强烈的杀伤作用，且作用非常迅速，活性比一般的抗肿瘤药物强的多。目前已发现并确定为烯二炔结构的抗生素有calicheamicins、esperamicim、dynemicins、制癌菌素(neocarzinostatin,NCS）、kedarcidin以及C1027。云南霉素(yunanmaycin)是由我国云南省关坪土壤放线茵2321发酵液中提取到的一种新结构的胞嘧啶核苷二肽抗肿瘤抗生素，抑制KB细胞蛋白质和DNA合成，但对RNA无影响。柔红霉素(daunorubicin)产生菌主要是波赛链霉菌和天蓝淡红链霉菌，柔红霉素是一种蒽环类抗生素，由它半合成而制备的阿霉素是当前首选抗肿瘤药物之一。博莱霉素(bleomycin，BLM)是由梅泽滨夫博士等首先从轮丝链霉中分离出来的肽类抗生素。BLM类药物是具有独特结构和独特作用的一类广谱抗肿瘤抗生素，对肿瘤细胞各周期都有毒性作用，但主要使细胞阻滞于G2期。微生物与肿瘤的治疗细菌来源的抗肿瘤活性物质48微生物与肿瘤的治疗极端环境微生物的抗肿瘤活性物质筛选

从我国青海省盐碱土样或泥样,分离到145株典型放线菌菌株.采用6种肿瘤细胞株对分离菌株的发酵产物进行体外筛选,得到26株抗肿瘤活性阳性菌株(17.9﹪)。福建沙溪污染地分离到121株真菌菌株，共有65株真菌提取物对KB或Raji细胞显示了不同程度的细胞毒作用。微生物与肿瘤的治疗极端环境微生物的抗肿瘤活性物质筛选49

表1海洋微生物抗肿瘤天然产物在临床前和临床试验中的现状微生物与肿瘤的治疗

表1海洋微生物抗肿瘤天然产物在临床前和临床试验中的现状微50微生物与肿瘤微生物与肿瘤微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研究前景4微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研52概述肿瘤生物机体内正常细胞在众多内因和外因长期作用下发生了质的改变，出现过度增殖能力和浸润、转移等特性，从而危害人体正常器官功能导致死亡的一种恶性疾病。

概述肿瘤53概述肿瘤发病现状-全球全球新增癌症病例逐年上升，今年：1200万例，因癌症死亡的人数：700万人。美国癌症学会约翰·塞弗林：全球8名死者中就有1人死于癌症WHO:在全球范围内，新增癌症病例和癌症患者死亡率也将会以每年1％的速度递增2010年癌症将成全球头号杀手2月4日：世界抗癌日概述肿瘤发病现状-全球54概述肿瘤发病现状-我国近30年来，我国癌症发病率与死亡率一直呈持续增长趋势。中国每年癌症新发病例为220万人，因癌症死亡人数为160万人。中国每年癌症病人的医疗费用高达近千亿元，占全国医疗卫生总费用的20％以上，远高于其他慢性病的医疗费用。恶性肿瘤已成为我国城乡居民的首要死因。概述肿瘤发病现状-我国55概述肿瘤发病现状-我国重点防治的8大癌症：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌、乳腺癌和鼻咽癌。肺癌：已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，30年上升了465%。预计到2025年，我国每年仅死于肺癌的人数接近100万。概述肿瘤发病现状-我国56微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研究前景4微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研57肿瘤的发生宿主遗传背景肿瘤外部致癌因素物理化学微生物肿瘤的发生宿主遗传背景肿瘤外部致癌因素58微生物与肿瘤的发生肿瘤的发生19世纪以前-遗传性疾病1908年维赫尔姆·埃勒曼和奥勒夫·班格-首次证实肿瘤可由病毒引起1909年佩顿·劳斯-鸡肉瘤的发生与病毒有关

1966年获得诺贝尔医学奖微生物与肿瘤的发生肿瘤的发生59微生物与肿瘤的发生肿瘤的发生1933年，理查德·毕肖普（RichardBishope）发现了第一个DNA肿瘤病毒即兔乳头瘤病毒。1953年路德维克·格罗斯（LudwikGross）等分离到一种能引起多类组织（腮腺、肾、骨、乳腺）发生肿瘤的病毒，称之为多瘤病毒。1960年从猴肾细胞中找到一种猴空泡病毒40（SV40）。目前已知绝大多数动物肿瘤是由病毒引起，相关的动物肿瘤病毒已多达100多种。微生物与肿瘤的发生肿瘤的发生60微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的微生物病毒细菌真菌寄生虫微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的微生物61微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的病毒

1989年“DNA病毒在人类肿瘤中的作用”国际研讨会确立：

肝炎病毒（HBV、HCV）与肝细胞癌人乳头状瘤病毒（HPV）与宫颈癌EBV与伯基特（Burkitt）淋巴瘤、鼻咽癌人类嗜T细胞病毒（HTLV）与淋巴细胞性白血病微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的病毒62微生物与肿瘤的发生病毒肿瘤的形成机制免疫功能降低肿瘤癌基因激活抑癌基因失活癌基因激活微生物与肿瘤的发生病毒肿瘤的形成机制免疫功能肿瘤癌基因激活63微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的病毒肝炎病毒人乳头状瘤病毒EBVHIV其他微生物与肿瘤的发生与人类肿瘤发生相关的病毒64微生物与肿瘤的发生肝炎病毒与肝细胞癌与肝癌的发生有关的肝炎病毒感染包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒（HDV）；80%以上的肝癌患者伴有HBV感染；持续HBV感染者发生肝癌的机率比正常人高100～200倍；60%～80%

HCV感染者将转为慢性，最终将有20%发展为肝癌，而HCV相关肝硬化患者15年的累计肝癌发生率将达到60%～75%。在前苏联的肝癌病人中，丁型肝炎病毒的感染率高达81%。微生物与肿瘤的发生肝炎病毒与肝细胞癌65微生物与肿瘤的发生人类乳头状瘤病毒（HPV）16型、18型、31型和45型我国：16、58型宫颈癌

90%的宫颈癌病人都有HPV的感染。其他肿瘤柯杨:食管癌、乳腺癌及卵巢癌中HPV16型感染的比例很高，分别达到70％、62％及55％。HPV16型是河南安阳地区食管癌的重要病因因素，HPV感染率高达76％。而且，随着食管黏膜癌变性损伤加重，HPV检出率提高。微生物与肿瘤的发生人类乳头状瘤病毒（HPV）66微生物与肿瘤的发生Epstein-Barrvirus（EBV）鼻咽癌伯吉脱（Burkitt）淋巴癌与胃癌、肺癌、淋巴上皮癌的发生有一定的关系。微生物与肿瘤的发生Epstein-Barrvirus（E67微生物与肿瘤的发生EBV与鼻咽癌在鼻咽癌活检肿瘤细胞中检出EBV的抗原；鼻咽癌患者的血清中，大多有EBV抗体滴度升高，滴度水平常常与病变好转或恶化密切相关；血清中EBV阳性的居民中，鼻咽癌的发生率比同龄人群鼻咽癌发生率高82倍。微生物与肿瘤的发生EBV与鼻咽癌68微生物与肿瘤的发生EBV与胃癌在鼻咽癌活检肿瘤细胞中检出EBV的抗原；鼻咽癌患者的血清中，大多有EBV抗体滴度升高，滴度水平常常与病变好转或恶化密切相关；血清中EBV阳性的居民中，鼻咽癌的发生率比同龄人群鼻咽癌发生率高82倍。微生物与肿瘤的发生EBV与胃癌69微生物与肿瘤的发生EBV与淋巴瘤Burkitt淋巴瘤先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤、脓胸后淋巴瘤，大约全部病例证明与EBV相关；NK淋巴瘤/白血病、鼻腔原发T/NK淋巴瘤、川崎氏病、脂肪织炎型皮肤淋巴瘤、纵膈B细胞淋巴瘤，EBV只在大多数病例存在；AILD型淋巴瘤和未分化大细胞型淋巴瘤，只有少数病例EBV阳性。可能机制：宿主细胞永生化；c-myc表达亢进。微生物与肿瘤的发生EBV与淋巴瘤70微生物与肿瘤的发生人类免疫缺陷病毒（HIV）Kaposis肉瘤(KS)

发生率为２０％-３０％。是艾滋病患者死亡的重要原因之一，欧美艾滋病患者的１/４死于KS，非洲艾滋病患者的１/５死于KS。

非Hodgkin氏淋巴瘤

发生率约10%微生物与肿瘤的发生人类免疫缺陷病毒（HIV）71微生物与肿瘤的发生人类T细胞白血病病毒（HTLV）诱发成人T细胞白血病/淋巴瘤微生物与肿瘤的发生人类T细胞白血病病毒（HTLV）72微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的细菌幽门螺杆菌与胃癌

在胃癌组织中幽门螺杆菌阳性率为69%-95%；幽门螺杆菌感染者的胃癌发生率为2.3%-6.4%。幽门螺杆菌与胃粘膜相关淋巴瘤感染了幽门螺杆菌的患者中这种淋巴瘤的发生率比未感染者要大3.6倍，根治了幽门螺杆菌的感染，就能使这种淋巴瘤的发生率降低或能使该瘤的发展过程得到控制。

微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的细菌73微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的真菌黄曲霉菌、杂色曲霉菌能产生黄曲霉毒素可能引起肝癌；镰刀菌产生的T-2毒素在实验动物体内可诱发胃癌、胰腺癌和脑部肿瘤；产生灰黄霉素的青霉菌可诱发小鼠甲状腺癌或肝癌；镰刀菌、白地霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌等真菌均可促进食物内亚硝胺的形成，与食道癌的发生相关

微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的真菌74微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫WHO:埃及血吸虫、麝猫后睾吸虫感染-Group1华支睾吸虫感染-Group2A日本血吸虫感染-Group2B微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫75微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫日本血吸虫我国血吸虫病高度流行的浙江省嘉善县，大肠癌的发病率高达44.2／10万，而吉林省仅为2.7／10万。浙江省嘉善县大肠癌世界调整死亡率男女性别分别为33.27／10万和32.40／10万，比世界上大肠癌死亡率最高的新西兰还高。在日本，大肠癌死亡率也以血吸虫病高度流行区的山梨县和久留米县为最高。A-mano(1980)分析Yamanashi流行区临床病理资料中日本血吸虫病患者的结肠癌发病率比非血吸虫病患者高25倍。埃及血吸虫主要分布于非洲与东地中海，而以埃及的埃及血吸虫病合并膀胱癌的感染率为最高。Lucas(1982)报道在埃及血吸虫病重流行区马拉维南部地区鳞状细胞型的埃及血吸虫病膀胱癌的发病串比英国高出35倍。微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫76微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫华支睾吸虫感染并发胆管癌后睾吸虫病并发胆管癌粪类圆线虫病合并淋巴瘤旋毛虫病合并喉癌丝虫病合并淋巴瘤疟疾与Burkitt淋巴瘤阴道滴虫病与宫颈癌弓形虫感染与肿瘤微生物与肿瘤的发生与肿瘤发生相关的寄生虫77微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研究前景4微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研78肿瘤的治疗手术化疗放疗中西医结合生物学治疗肿瘤治疗手段肿瘤的治疗手术化疗放疗中西医生物学肿瘤治疗手段79肿瘤的治疗肿瘤的生物学治疗细胞因子疗法；体细胞疗法（包括造血干细胞、树突状细胞、ｃｉｋ细胞、ｔｉｌ细胞）；抗癌抗体和生物导向治疗（药品如美罗华、ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；基因治疗；抗生长因子受体的治疗（药品如吉维克）；抗肿瘤新生血管的治疗。肿瘤的治疗肿瘤的生物学治疗80肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗微生物直接用于肿瘤的治疗微生物来源的抗肿瘤活性物质肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗81微生物与肿瘤的治疗BCG60年代Mathe用于治疗小儿急性白血病目前主要用于治疗膀胱癌Tkachuk等报道BCG能够预防表浅性膀胱癌的复发，经3年定期治疗，实验组94名患者中有12人复发(12.8%)，而对照组86患者中有37人复发(43.0%)。微生物与肿瘤的治疗BCG82微生物与肿瘤的治疗OK-432

是细菌类非特异性免疫赋活剂，从溶血性链球菌A组Ⅲ型低毒变异株Su开发而来。

直接杀伤癌细胞非特异性地提高机体的免疫力，增强荷瘤机体抗肿瘤能力。Inui等用OK-432治疗Recalcitrantwatr，治愈率达75%；采用淋巴结内注射OK-432治疗口咽、腮腺的鳞状细胞癌、恶性淋巴癌、鼻腔横纹肌肉瘤等头颈部恶性肿瘤的淋巴结转移，治疗后的组织进行组化检查，除纤维化组织及炎性细胞浸润外，未见肿瘤细胞；Yoshida等局部注射OK-432治疗结肠癌肝转移，但CEA含量大幅度降低。Fukushima等认为OK-432能提高化疗治疗胃癌的效果，降低副作用，延长手术切除胃癌患者的生存时间；OK-432在治疗巨囊型淋巴管瘤、宫内胎儿膀胱囊肿的临床研究中都取得了可喜的进展。微生物与肿瘤的治疗OK-43283微生物与肿瘤的治疗双歧杆菌和乳杆菌Biffi等报道婴儿双歧杆菌、分叉双歧杆菌、动物双歧杆菌、乳酪乳杆菌对MCF7乳腺癌细胞的生长抑制作用；流行病学调查发现食用双歧杆菌发酵的牛奶制品的妇女，其患乳腺癌的可能性大为降低；用长双歧杆菌制剂抑制IQ诱导的F344大鼠结肠癌的抑制率为100%，小肠癌为80%，肝癌为38%。Tomita等在用大鼠膀胱癌的实验模型中发现，在口服乳酪乳杆菌治疗组中膀胱的重量、肿瘤的体积、扩张及恶性程度显著低于对照组；临床观察口服乳酪乳杆菌预防膀胱癌的复发有效而安全，复发间隔时间治疗组为对照组的1.8倍，且只有个别患者出现轻微的副反应；在临床应用中双歧杆菌主要与其他治疗手段相结合，以增强疗效，降低副作用。Tomohiko等将乳酪乳杆菌联合放疗治疗子宫颈癌，联合治疗组4年生存率为69.2%，单独放疗4年生存率为46.2%，联合治疗可提高对肿瘤的抑制及延长复发时间。微生物与肿瘤的治疗双歧杆菌和乳杆菌84微生物与肿瘤的治疗厌氧和兼性厌氧细菌厌氧和兼性厌氧细菌能够专一性地优先累积在肿瘤的低氧量和坏死的区域，这使其具有很好的靶向性，作为基因治疗的靶向转运载体；能够分泌毒素或水解酶以及引起针对肿瘤的免疫反应，具有溶瘤作用；

将减毒的沙门菌变异株经腹腔注射荷浆细胞瘤小鼠后发现，细菌使肿瘤消退并延长小鼠的寿命。Dang等用丝裂霉素C和抗血管因子dolastatin-10再加减毒的厌氧菌(诺维梭状杆菌)的芽胞，用于直肠结肠癌的治疗。

最新的研究发现，这些细菌的某些代谢产物也具有增强肿瘤治疗效果的作用。微生物与肿瘤的治疗厌氧和兼性厌氧细菌85微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒一些天然病毒(如呼肠孤病毒)和经过某些人工改造的病毒(如腺病毒、疱疹病毒等)在正常细胞内无复制或杀伤作用,而在同一机体内的肿瘤细胞中则能选择性复制和溶解肿瘤细胞,细胞裂解后释放的病毒颗粒又会感染其它肿瘤细胞,如此不断循环反复增殖从而达到杀灭大量癌细胞作用,这类病毒统称为溶瘤病毒(oncolysisvirus).目前已经有多种条件复制性病毒进入临床试验,包括突变腺病毒ONYX-015、单纯疱疹病毒突变株G207(或相关突变株R3616)、新城疫病毒（NDV）及天然筛选的人呼肠孤病毒(实验室3型Dearing)。

微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒86微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒腺病毒ONYX-015

迄今最为有效的溶瘤病毒。已证实对原发性和继发性肝癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌均有效。最近利用ONYX-015治疗原发性和继发性肝癌的Ⅰ期临床试验表明,经肿瘤内、腹膜内、静脉内或动脉内注射3×1011PFU均能很好耐受。Ⅱ期临床试验表明,ONYX-015与5-氟尿嘧啶(5-FU)联合能明显提高抗肿瘤效果。利用ONYX-015腹膜内注射治疗顺铂抗性卵巢癌病人的Ⅰ期临床实验正在进行。

微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒87微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒

单纯疱疹病毒（HSV）用于裂癌的HSV突变株(G207)缺失了γ1345基因(编码ICP345)并在UL39基因(编码病毒核苷酸还原酶)的第二个BamHⅠ位点处插入大肠杆菌的LacZ基因，使得其不能在健康成年人神经元内复制，但能破坏体内外的恶性神经胶质瘤细胞。在前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤及头颈部鳞癌的动物模型中也能抑制肿瘤生长。也能与其他治疗方法结合。顺铂是头颈部鳞癌的常规治疗药物,人鳞癌细胞系UMSCC-38对顺铂敏感,与G207联合治疗可实现100%治愈率,而单独使用G207和顺铂治疗,治愈率只有42%和14%。G207与放疗联合应用,对移植了人U-87恶性神经胶质瘤的裸鼠进行治疗,结果表明联合使用较单独使用明显减小了肿瘤体积,动物存活时间也延长。微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒88微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒

新城疫病毒（NDV）是一种鸡副粘液病毒，与一些人畜共患病有关。在1955年已发现它可在肿瘤细胞内增殖，并裂解肿瘤细胞。NDV这种裂解肿瘤细胞的特性已经在多种肿瘤细胞株中得到证实，包括宫颈癌、膀胱癌、神经母细胞瘤及纤维肉瘤等。可直接并特异性的对肿瘤细胞产生细胞毒作用。由于这种病毒不能在正常细胞中复制增殖，故对人的正常成纤维细胞没有影响，对人没有致病性。到目前为止，用新城疫病毒治疗的肿瘤包括全身多种恶性肿瘤，其中小鼠的有艾氏腹水癌（Ehrlich）、腹水型肝癌（H22）、肉瘤S180（腹水型及皮下实体瘤）、膀胱肿瘤、小鼠肥大细胞瘤（P815）、白血病（P388）、骨髓瘤等；人类肿瘤有消化道肿瘤（包括胃癌、结、直肠癌等）、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、神经纤维瘤、纤维肉瘤、鼻咽癌、前列腺癌、膀胱移行细胞癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、肝癌等。使用方法不同其疗效也有很大差异。体外NDV感染不如体内感染效果显著；活的NDV比灭活的NDV治疗效果显著；局部应用比全身应用效果显著。微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒89微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒

呼肠孤病毒

呼肠孤病毒的溶瘤作用研究始于1977年。Hashiro等证明,转化细胞对呼肠孤病毒复制敏感,而“正常”非转化细胞对呼肠孤病毒不敏感。随后,Duncan等证明,WI-38细胞通常对呼肠孤病毒不敏感,细胞中导入SV-40大T抗原后对呼肠孤病毒敏感,这些结果提示该病毒具有溶瘤能力。Kara等首次检测了呼肠孤病毒对不同种人肿瘤细胞系的作用,发现80%以上不同来源的人肿瘤细胞系均能被感染。将v-erbB转化的NIH-3T3皮下移植入严重联合免疫缺陷鼠，当肿瘤长到可触及水平时,往肿瘤内注射呼肠孤病毒，12天后，8只鼠中有6只肿瘤明显消退。利用人成胶质细胞瘤细胞系U87和U251N在皮下和脑内建立免疫缺陷鼠肿瘤模型,肿瘤内注射该病毒能完全抑制肿瘤,延长鼠存活时间.目前利用呼肠孤病毒治疗癌症的Ⅰ期临床实验正在进行。微生物与肿瘤的治疗溶瘤病毒90微生物与肿瘤的治疗肿瘤基因-病毒靶向治疗结合了溶瘤病毒治疗和肿瘤基因治疗的双重优势，将抗肿瘤基因插入病毒基因组中，随着病毒在肿瘤细胞内的增殖，从而数百倍地高效表达抗癌基因，达到杀灭肿瘤细胞的目的。靶向基因-病毒治疗，疗效明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗的疗效。Carew等利用G207作为辅助病毒包装携带IL-2基因的HSV-1扩增子构建双重疱疹病毒(G207[IL-2]),使G207的裂癌作用与HSV扩增子介导表达的IL-2的免疫调节作用结合,动物实验表明,G207[IL-2]与G207、HSV-IL-2对照相比,能明显抑制肿瘤生长,同时可避免重组为野毒株的可能,具有较好的安全性。微生物与肿瘤的治疗肿瘤基因-病毒靶向治疗91肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗微生物直接用于肿瘤的治疗微生物来源的抗肿瘤活性物质真菌来源细菌来源肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗真菌来源92微生物与肿瘤的治疗真菌来源的抗肿瘤活性物质1974年Umezawa等从蘑菇(Calvatinalilacina)培养物中发现了马勃菌酸(Calvaticacid)，该物质有较弱抗肿瘤活性；1978年澳大利亚Lamigam从一种内生真菌(Phobopsinleptostromiformis)中分离到PhomopsinA；1983年日本Iwasaki等从真菌(Rhizopuschiensis)的产物中分离出来的Rhizoxin抗肿瘤作用约是长春新碱的10倍；1971年发现的紫杉醇(taxol)是复杂的双萜化合物，具有紫杉烷环，临床表现对人类不同实体瘤细胞有明显抗肿瘤作用。1993年美国Strobel等从红豆杉植物内生丝状真菌(Taxomycesandreanae)培养物中得到了taxol，这一发现开创了用微生物生产紫杉醇的新途径。1994年我国邱得有等也从云南红豆杉中分离出一种内生真菌，经测定亦能产生taxol。1994年日本Kosio等从稻类植物花序上由稻曲病拟黑粉菌引起的假孢子团的水提物中获得了UstiloxinA，抑制许多小牛、猪脑微管蛋白的体外聚合并能抑制许多人肿瘤细胞的有丝分裂。微生物与肿瘤的治疗真菌来源的抗肿瘤活性物质93微生物与肿瘤的治疗真菌来源的抗肿瘤活性物质海洋真菌：Gerwick研究组从加勒比海真菌Lynramajuscula中分得酰胺类化合物CuracinA，具有抗有丝分裂和抗肿瘤活性；由沼田敦等从浒苔属海藻(Enteromorphaintestinalis)体表分离到的青霉菌(Penicilliumtellutanum)，其代谢产物FellutamideA和B在体外对P388、L1210和KB细胞均有显著的细胞毒性。他们还从海鱼(Psudolabrusjaponicus)胃肠道的曲霉(Aspergillusfumigatus)菌丝体中分离到了一系列细胞毒化合物FumiquinazolinesA-G，对细胞有中等细胞毒性。大型真菌的提取物真菌多糖如灵芝多糖、猪苓多糖、香菇多糖能够增强免疫细胞的活性，具有抗肿瘤的作用，有些微生物来源的多糖与肿瘤细胞表面碳水化合物很