输液基础理论知识

1/5/2023南京正大天晴制药有限公司

员工培训注射剂的基础理论知识1/5/2023一、注射剂基础知识概述1、注射剂的定义及分类2、注射剂的特点3、注射剂的给药途径4、注射剂的质量要求5、热源二、注射剂的溶剂、注射剂原料和附加剂1、溶剂2、注射用水质量要求3、注射剂原料和附加剂三、输液基本知识1、概述2、输液生产工艺四、产品简介1/5/20231.注射剂的定义和分类1.1注射剂：供注入人体内的药物无菌制剂。包括灭菌的溶液、乳浊液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。1.2注射剂分类（按分散系统）：溶液型注射剂乳浊型注射剂混悬型注射剂注射用无菌粉末一、注射剂基础知识概述1/5/20233.5热原的除去方法高温法：250℃加热30分钟以上可以破坏热原，如针头、玻璃器具等。酸碱法：可用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理。吸附法:活性炭对热原有较强的吸附作用，还可以助滤脱色，常用量为0.5‰-2‰。也可用活性炭和白陶土合用除热原。超滤法：超滤（用超滤膜）去除药液中的热原和细菌。凝胶过滤法：国内有用二乙氨基葡聚糖凝胶（分子筛）和交联葡聚糖100等除热原。1/5/20231/5/20234.1含量符合要求4.2无菌：注射剂成品中不含任何活的微生物。4.3无热原：必须经热源检查合格方可使用。4.4可见异物检查：按可见异物检查法应符合规定，我公司软袋光照度要求达到2000－3000LX。4.5不溶性微粒检查符合要求：大容量注射剂中每１ｍｌ中含１０µｍ以上的不溶性微粒不得过２5粒，含２５µｍ以上的不溶性微粒不得过3粒。注射剂的质量要求：1/5/20234.6安全性：注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应4.7渗透压：与血浆的渗透压相等或接近。4.8pH：与血液pH7.4相等或接近，一般控制在4-9的范围内。4.9稳定性：必须具有必要的物理稳定性、化学及生物学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。4.10装量：输液的装量按最低装量检查法应符合规定。4.11其它：降压物质：有些药物其降压物质检查必须符合规定，确保用药安全。注射剂的质量要求：1/5/20235.1定义：热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生。致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。5.2热原的组成：热原是微生物产生的一种内毒素。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性。5.3热原的性质耐热性：

60℃加热1小时不受影响，100℃不会发生热解，在通常注射剂的灭菌条件下，热原不易被破坏。180℃3~4小时、250℃30~45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。滤过性：热原体积约在1-5nm之间，无法用滤过的方法除去，即使微孔滤膜也不能截留。吸附性：活性炭可以吸附热原。5.热原1/5/2023水溶性：

因热原复核物中具有磷脂多糖结构，热原能溶于水。不挥发性：

热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。其它：

热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧经氢所氧化，超声波也能破坏热原，某些表面活性剂也能降低其活性。5.3热原的性质1/5/20231/5/20233.5热原的除去方法1/5/2023二、注射剂的溶剂及附加剂1.溶剂:

（1）水性溶剂：最常用的为注射用水，射用水为纯化水经蒸馏所得，其pH值应为5.0～7.0，氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属、细菌内毒素及微生物检查等均应符合《中国药典》

2005年版（二部）规定。（2）非水性溶剂：常用的为植物油，其质量应符合《中国药典》2005年版（二部）“大豆油（供注射用）”标准；其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等溶液1/5/20232.1注射剂的原料：

一般采用注射药用规格；进行供应商审计；原料质量标准符合企业内控质量标准；小试合格后方能用于生产；更换原料时产品作重点留样。2.2注射剂常用的附加剂：2.2.1增加药物物理稳定性附加剂：混悬型和乳浊型注射剂

乳浊型注射剂：常会聚集分层及破裂，选用乳化剂如卵磷脂等增加稳定性。

注射用混悬剂：常会结块，且结块后难以重新分散：加入海藻酸钠作为助悬剂。2.2.2增加主药溶解度的附加剂：增溶助溶：吐温80增溶；制成盐后增加溶解度如磺胺类药物；制成前体药物等提高溶解度。

2.注射剂的原料及附加剂1/5/20232.2.3抑制微生物生长的附加剂：肌内或皮下可用，静脉和椎管不得加入。如苯甲醇等1.0%、苯酚等。一般大多数注射剂均不需加入抑菌剂。采用低温灭菌，滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，多剂量的注射剂，应加入适量的抑菌剂。2.2.4增加机体适用性的附加剂：pH调节剂：盐酸、氢氧化钠、缓冲剂（乳酸；醋酸、醋酸钠）。等渗调节剂：注射液渗透压与血浆相等。如葡萄糖、氯化钠等。止痛剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因局部止痛，应不影响药物吸收，静脉注射剂一般不加。2.注射剂的原料及附加剂1/5/2023抗氧剂：药液中氧先于抗氧剂结合，使主药保持稳定。如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（pH近中性时用）、焦亚硫酸钠（偏酸性时用）、硫代硫酸钠（偏碱性时用）。惰性气体：对氧敏感的药物，在与空气中的氧与溶解中药液中的氧接触时，易发生氧化变质。用二氧化碳、氮气取代药液或容器的空气，应考虑二氧化碳弱酸性。络合剂：微量的重金属离子，可催化加速某些药物的氧化降解速度。如EDTA-2Na处理管道。2.2.5增加药物化学稳定性的附加剂1/5/20231.概述输液是指由静脉滴注，以维持水、电解质、酸碱平衡、并纠正其异常、补充营养、恢复循环血流量、维持并恢复胶体渗透压、治疗疾病等为目的，装量在100ml以上的注射剂，是注射剂的一个分支。1.1.临床上输液的种类电解质输液营养输液治疗性输液三、输液基本知识1/5/2023与注射剂基本上一致，但由于注射量较大，要求较严格。无菌。无热原。可见异物检查：不但可以保证用药质量，而且可以发现生产中的问题。pH值：尽量与血液的pH值相近，血液为7.4。渗透压：应为等渗或偏高渗，尽可能与红细胞的渗透压相等。不能有产生过敏反应的异性蛋白或降压物质。不得添加抑菌剂。不溶性微粒检查。质量标准要求的其它项目。1.2输液的质量要求1/5/2023182.1输液车间的一般要求：车间布局：C级和局部A级温度相对湿度压差空气洁净度：微粒、微生物2.2输液容器的质量要求：容器应具有药包材注册证并符合国家标准：容器的材质物理、化学性质稳定，无毒、耐热性好，不会增加药液杂质，可耐受高温灭菌，密封性符合要求，贮藏期间不得污染长菌。2输液的生产工艺1/5/20232.3输液的配制2.3.1原辅料：质量符合要求，按工艺规程的处方投料。配制前，应先将原料按处方计算其用量，如活性炭吸附或灭菌后含量有所下降时，应酌情增加投料量，如原料含有结晶水时，应注意换算；称量时双人复核。2.3.2配液必须用新鲜注射用水。2.3.3配制方法稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。原料质量好时可采用此法。浓配法：将全部原料加入部分溶剂中配成浓溶液，加热溶解后滤过，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度。溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。输液常采用此法。1/5/2023配制时，常加入0.5‰-2‰的针用活性炭，有吸附热原、杂质和色素的作用，并可做助滤剂。但应注意其对主药的吸附作用。药液配好后，要进行中间体的测定，一般包括pH、含量，符合质量标准后方可滤过灌封2.4输液的滤过:2.4.1概述:滤过系指将固液混合物强制通过多孔介质，使固体沉积或截留在多孔介质上，而使液体通过，达到固－液分离的操作。1/5/2023多孔性介质称为滤过介质或滤材；截留于滤过介质上的固体称为滤饼；通过滤过介质的液体称为滤液。多采用加压滤过法。用钛棒过滤时，滤棒上应先吸附一层活性炭，滤过开始后，应反复进行回滤直至滤液澄清为止，滤过过程中，不要随便中断，以免冲动滤层，影响过滤质量。2.4输液的滤过:1/5/2023介质滤过:指药液通过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固－液分离的操作。其机理有：

A、表面滤过作用（筛析作用）：固体粒子的粒径大于滤过介质的孔径，粒子被截留在滤过介质表面，滤过介质起了一种筛网的作用。因此这种滤过也称膜滤过或表面滤过B、深层截留作用：分离过程发生在介质的“内部”，粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的一定深度，并被截留在介质的深层而达到分离的目的。当固体粒子通过滤过介质内部的弯弯曲曲的不规则孔道时，沉积在孔隙内部搭接形成所谓“架桥”或滤渣层。这种滤过为深层滤过。

2.4.2滤过机理1/5/2023操作压力越大则滤速越快，因此常采用加压或减压滤过法。但压力过大时或滤过时间过长，小微粒有可能漏下。滤液的粘度越大，则过滤速度越慢。由于液体的粘度随温度的升高而降低，因此常采用趁热滤过。滤材中毛细管半径对滤过的影响很大，毛细管越细，阻力越大，不易滤过。滤速与毛细管长度成反比。为提高滤过效率，可选用助滤剂。常用的助滤剂有：浆纸、硅藻土、滑石粉、活性炭等。2.4.3滤过的影响因素1/5/2023钛滤器:钛滤器有钛滤棒与钛滤片，使用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成滤过元件。优点：抗热抗震性能好，强度大，重量轻，不易破碎，过滤阻力小，滤速大。常用于预滤，脱活性炭。机理：滤饼过滤。

2.4.4滤过器1/5/2023孔径小、均匀、截留能力强，不受流体速度、压力的影响。质地轻而薄，孔隙率大，因此药液通过薄膜时阻力小、滤速快。滤膜是一个连续的整体，滤过时无介质脱落。不影响药液的pH值。滤膜吸附性小，不滞留药液。缺点：易于堵塞。

微孔滤膜滤过器:1/5/2023醋酸纤维素膜：适用于无菌过滤。硝酸纤维素膜：不耐酸碱，溶于有机溶剂。醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜：性质与硝酸纤维素膜类同，但可适用于pH值3－10的范围。聚酰胺（尼龙）膜：适用于滤过弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂。聚四氟乙烯膜：适用于滤过酸性、碱性、有机溶剂的液体。可耐260摄氏度高温。聚偏氟乙烯膜（PVDF）：耐氧化，耐热，适用于pH值为1－12。

微孔滤膜的种类1/5/2023

过滤机理：A、直接拦截（DirectInterception)：

流体中的颗粒等大于滤材孔径时，受到孔的拦截而被截留（筛分原理），小于滤材微孔的颗粒，不规则颗粒等也可被截留。B、惯性冲撞（InertialImapaction)：

随流体流动的颗粒等具有动量，倾向于做直线运动，结果位于流体中心附近的颗粒等撞到滤材上而被除去。C、扩散拦截（DiffusionalInterception)：

流体中的微小颗粒存在布朗运动，布朗运动使这些小的颗粒从流体中游离开来，因而增加了撞击滤材而被分离出来的可能性。微孔过滤器——滤芯1/5/2023聚丙烯（PP）尼龙滤膜（N66）亲水性滤膜尼龙66，化学兼容性广泛，韧性大。改性尼龙（N66）具有尼龙66的所有特性，在水中可产生Zeta正电荷，通过静电吸引去除热源、胶体等。聚醚砜（PES）除菌滤芯流速快，通量高，应用非常广聚偏二氟乙烯（PVDF）改性PVDF滤膜，由于优异的耐高强性能和化学稳定性。其吸附低可用于过滤那些有效成分含量特别低的料液。而耐高温的特性使其可以在90度高温料液中长期使用。液体过滤器常用材质1/5/2023疏水性聚偏二氟乙烯（PVDF）具有优良的制膜性能和耐高温卓越的疏水性可将水气挡住完全适合气体除菌过滤的各种工艺条件。疏水性聚四氟乙烯（PTFE）具有优良的制膜性能和耐高温卓越的疏水性可将水气挡住完全适合气体除菌过滤的各种工艺条件。液体过滤器常用材质1/5/2023新滤芯领用后，检查并确认外包装完整、内包装无破损、滤芯无损坏、有质量保证书后方可使用，若有异常，不得使用，上报车间。填写滤芯使用记录，登记该支滤芯的生产厂家、材质、规格、滤芯编号（或批号）、使用点、启用日期、过滤物质和使用批号等内容，并将质量保证书附于记录后。从滤芯开口端打开包装袋，不要用尾翼顶或刺开包装袋。新滤芯需用注射用水浸泡2h后，按《微孔过滤器起泡点操作规程》进行对滤芯泡点测试。

滤芯使用前的处理1/5/2023检查并确认过滤器滤筒、底座、“O”型圈完整无形变或破损。拿取滤芯时，操作人员应戴乳胶手套，避免裸手直接接触滤芯。将滤芯下端插入过滤器底座的接口处，双翅片滤芯需在滤芯插入底座前润湿双翅，插入后适当旋转，使翅片卡入底座卡槽内。将“O”型圈平铺在底座密封处，再装上滤筒，用卡箍将滤筒与底座紧密连接。过滤时缓慢打开阀门，排尽滤筒内残留空气使液体充满全部过滤面积。调节过滤压力，使用较低的初始压差，观察在线正向压力，随时监视系统压力。

滤芯安装、使用1/5/2023A、使用后的亲水性滤芯，用注射用水冲洗表面，再用小于0.2MPa的水压冲洗5分钟。清洗后浸泡在新鲜的冷却至室温的注射用水中。B、使用后的疏水性滤芯，用注射用水冲洗表面，再用小于0.2MPa的水压冲洗5分钟。清洗后浸泡在75％乙醇中滤芯更换A、使用过程中，确认已破裂的；B、泡点检查不合格的；C、已达到说明书规定的灭菌次数的。D、过滤流量太小滤芯清洗：1/5/2023A、新买来滤芯单独存放在干燥地方，不能挤压，要轻拿轻放。B、更换品种或停产4天以上时，滤芯清洗干净后浸泡在95％乙醇中1小时后，在用压缩空气正吹5分钟放拔风罩下抽干，隔夜之后用洁净塑料袋装好封口，做上标签。C、连续生产时每批结束后将滤芯清洗干净浸泡在新鲜的注射用水中，及时更换浸泡的注射用水。

滤芯储藏：1/5/20232.5.输液的灌封：严格控制室内的洁净度，防止细菌粉尘的污染。药液罐封要求做到剂量准确，药液不受污染。封口要严密不漏气。对于接触空气易变质的产品可通入惰性气体进行保护。常用的有氮气和二氧化碳。自动制袋灌装封口机生产时现场控制注意事项：药液回收、参数控制、灌装头隔膜更换、物料使用及环境要求。1/5/2023概念：灭菌：系指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽胞全部杀灭。2.6.1灭菌方法2.6.1.1物理灭菌法A、干热灭菌法：火焰灭菌法：灭菌迅速、可靠、简便；适于耐火焰材质的物品灭，不适用于药品的灭菌。干热空气灭菌法：适用于耐高温的玻璃制品、金属制品等。不适于橡胶、塑料及大部分药品。缺点：热穿透力弱，温度分布不均匀，灭菌温度较高，灭菌灭时间较长，不适用于药品的灭菌。

2.6.输液的灭菌1/5/2023

B、湿热灭菌法C、射线灭菌法：紫外线灭菌法：适用于物体表面的灭菌、无菌室空气的灭菌及水的灭菌。不适用于药液的灭菌及深度灭菌。D、滤过灭菌法：用滤过的方法除去活的或死的微生物。适用于对热不稳定的药液、气体、水等的灭菌。一般选用孔径0.22µｍ微孔滤膜，垂熔玻璃漏斗G6。滤过法应配合无菌操作。2.6.1.2化学灭菌法A、气体灭菌法：臭氧薰蒸、环氧乙烷、甲醛蒸气、过氧乙酸蒸气。B、化学药剂杀菌法：0.1苯扎溴铵溶液，75%乙醇。用于其灭菌法的辅助措施。物理灭菌法1/5/2023概述湿热灭菌法是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，从而达到灭菌的目的。湿热灭菌法可分为：A、热压灭菌法：用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。特点：温度高，压力大，时间短，效力强。适用于耐高温和耐高。压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、滤膜过滤器等B、流通蒸汽灭菌法：在常压下使用100℃加热杀灭微生物的方法。通常灭菌时间为：30－60分钟。特点:不能杀灭所有的芽胞。适用于消毒和不耐高温的制剂的灭菌。C、煮沸灭菌法：D、低温间歇灭菌法：时间长，消灭芽胞的效果差。适用于不耐高温制剂的灭菌。湿热灭菌法1/5/2023

A、细菌的种类与数量不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力不同。细菌数越少，灭菌时间越短。注射剂在配制灌封后应当日灭菌。

B、药物性质与灭菌时间灭菌温度越高，灭菌时间越短。温度越高，药物的分解速度加快。兼顾药物的稳定性与灭菌效果。

C、蒸汽的性质

D、介质的性质：制剂中含有营养物质可增强细菌的抗热性。细菌的生活能力受介质pH值的影响，一般中性环境耐热性最大。

影响湿热灭菌的因素1/5/2023A、热压灭菌所需的温度与时间的关系115℃，31分；121℃

，8分；121℃，15分B、灭菌注意事项：（1）必须使用饱和蒸汽；（2）必须将灭菌柜内的空气排除；（3）灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起；（4）灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到零，才能放出锅内蒸汽。

热压灭菌法1/5/2023A、无菌操作法是把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。B、无菌操作所用的一切用具、材料以及环境，均须按照前述的灭菌法进行灭菌，操作须在无菌操作室或无菌柜内进行。C、按无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，直接使用，故无菌操作法对于保证不耐热产品的质量至关重要。D、无菌操作室的灭菌常采用空气灭菌法。E、用无菌操作法制备的注射剂，大多需加入抑菌剂。无菌操作法：1/5/2023【药品名称】羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液【适应症】治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释【规格】500ml：羟乙基淀粉130/0.430g氯化钠注射液0.45g优势可加大剂量(50ml/kg)可长期使用对凝血功能的影响最小对肾功能无影响无血浆蓄积，组织蓄积明显减少可用于儿童更好的改善组织氧供良好的扩容作用（程度和持续时间）四、产品简介天晴宁1/5/2023【药品名称】帕米膦酸二钠葡萄糖注射液【适应症】恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛【规格】250ml优势国家医保产品输液剂型,非-PVC包