10月28日.7-杨莉萍-精准治疗时代的用药思考-药物基因组学学术研讨会曁精准药物治疗和临床药学实践新进展培训班

•药理学博士，主任药师，资深临床药师•原华西医科大学学士•澳大利亚RMIT大学博士•现任北京医院药学部副主任•北京大学和沈阳药科大学硕士生导师•曾留学：日本东京大学、澳洲Monash医学中心、美国USF大学•从事临床药学工作30余年，创立了药物基因实验室•建立了临床治疗药物的基因检测系统和报告系统。 内容小小结 传统医疗与精准医疗择上，传统用药方式需要逐渐摸索 传统用药与个体化用药 传统治疗与精准治疗同样是乳腺癌分子机理却千差万别，治疗药物也随之不同•传统的癌症诊断和治疗–根据癌变组织分类–对治疗的指导意义有限(除了手术)–如EGFR驱动肿瘤，无论是发生在肺还是直肠使用EGFR抑制剂都有可能受益 医学概念的变迁–将基础研究与临床实践紧密结合，提高病人临床疗效•2015年初奥巴马又提出精准医学–希望-精准医学将使人类更加接近于治愈癌症 奥巴马的3个例子1.囊泡纤维化：单基因病，罕见病，欧裔中发病率最高2.糖尿病：多基因病，常见病，3.白血病：新的针对一种特别基因的靶药物，80%的血细胞恢复正常重中之重–希望-精准医学将使人类更加接近于治愈癌症•将遗传密码与癌症进行‘配型’，决定药物的剂量–将如同测量我们的体温一样方便，并成为切实可行的标准•这就是精准医学给我们带来的希望精准医学给了我们实现新的医学突破的前所未有的最好机会 对个性化、精准用药的思考•在某些癌症和一些孤儿病方面的成功•并不意味着其模式可以复制到其它疾病心脏病、糖尿病和肥胖症等慢性疾病 上世纪60年代美国总统肯尼迪制定过2个计划•登月计划球•攻克癌症计划 “十三五”规划纲要•国家发改委提出–加速推动基因组学等生物技术大规模应用–基因组学被列入国家战略•科技部提出了中国精准医疗计划–2016年：公布‚精准医学研究‛重点专项指南•国家计划 内容小小结 精准医学和精准医疗•精准医学–仍处于探索研究阶段–涉及到多层次数据–如基因数据、RNA转录数据、肠道菌群数据等•精准医疗–已到临床阶段–被卫计委批准的项目已经可以实际应用了 精准医学•精准医学–本身是一个大产业–能带来巨大的社会效益、经济效益•精准医学的未来–还有很长的路要走–但即使目前取得的非常有限的进展——药物基因组、EGFR–也已经对人类的健康起到非常关键的作用 全球基因测序市场规模从2007年的7.94亿美元增长到2013年的45亿美元–年复合增长率为33.5%,未来将保持高速增长–2018年预计将可达117亿美元一个万亿级别的蓝海市场.上游：基因测序仪—几乎被Illumina与LifeTech垄断–,而华大基因通过收购CG介入,已具备自主研发及产业化能力.中游：基因检测服务—NIPT技术已非常成熟–PGS、肿瘤及遗传病筛查的科研项目不断创新.下游：基因编辑治疗—CRISPR/Cas9技术取得重大突破--上帝之手–基因大数据将高速发展，基因药物研究相对冷清 在未来50年里，精准医疗计划将为美国医疗领域创造数千亿美元的价值•利用健康仿真模型：预估了6种疾病风险–癌症、糖尿病、心脏病、高血压、肺病和中风–减少50%心脏病发病率•将在50年里创造6070亿美元的健康效益–降低10%糖尿病和癌症发病率•产生960亿、700亿美元的经济效益 精准医疗一种基于‚个人‛的定制医疗模式–以个体的组学信息和遗传信息为基础–以环境、生活方式、既往病史和诊疗方式等为跟踪对象–搜集全方位、可量化、有前瞻性和时效性的个体数据–通过数据的综合分析、挖掘形成有价值的医学信息–最终设计出针对个体的最优解决方案•2005年第一代肺癌靶向药物进入我国–非小细胞肺癌在我国的治疗也走向靶向治疗时代•晚期肺癌•雷莫芦单抗+多西他赛–治疗非小细胞肺癌,无进展生存期可以由3个月延长至4.5个月–2014年美国临床肿瘤协会报道 晚期乳腺癌•法国：曲妥珠单抗治疗–中位生存期由原来10.2个月延长至27.8个月–无病进展时间由7.1个月提升至16.8个月•英国：拉帕替尼和卡培他滨组联合化疗–中位病进展时间由原来的4.4个月延长至8.4个月–疾病进展风险可以减少51% 近几年的报道•肺癌–7个大规模前瞻性随机临床研究均证实R–靶向药物：疗效优于化疗•乳腺癌–北美的2项临床试验：针对HER2阳性乳腺癌–第4年：赫赛汀联合化疗组pv单纯化疗组比较复发风险降低了52%、死亡风险降低了33% 转移性非小细胞肺癌•2016年10月–默沙东的免疫疗法新药Keytruda获得FDA批准一线治疗PD-L1高表达(>50%)的转移性非小细胞肺癌患者•Keytruda单一疗法–与标准的含铂化疗相比–其无进展生存期与总体生存率都得到了显着的改善 精准医疗的成功ASCO消化道肿瘤精准医疗2017年6月最新进展•法国大队列研究–基因测序有助于提高患者5年生存率•液态活检队列研究–高强度液态活检方法——癌症早筛 核心基因论与全基因模型•基因不会独立起作用工作，而在一个体系中相互影响–任何基因的变化都会向周围辐射–从而影响到特定性状的核心基因•斯坦福大学的三维研究人员，称之为‚全基因模型‛–数百或数千个基因的组合如何以复杂的方式协同工作–超出目前的能力范围 慢性病的复杂性•所有的慢性病都属于复杂性疾病•所有的复杂性疾病都不是由单独一个因素导致的•肿瘤：多基因突变的结果–如肺癌细胞里就存在着2万多个碱基突变•单个基因突变的发现–为肿瘤复杂问题的某一个方面提供了一种可能的解释–肿瘤中的许多基因突变实际上与癌症发生并无关联 美国约翰·霍普金斯大学•比较了815例肿瘤组织与正常组织的基因组测序结果–包括乳腺癌、肺癌、白血病等15种不同的癌症–三分之二的基因突变与癌症无关，正常组织中也有它们的存在–可作为癌症药物治疗靶点的基因，一半突变是假阳性•现在：仅仅是一个计划•未来：实现是一项极为复杂的工程个体化诊疗个体化诊疗•个体化诊断–疾病相关基因检测–无创产前DNA检测•个体化治疗–个体化用药基因检测 治疗的个体化1.治疗方案和用药的选择：基于个体信息–根据个体基因信息选择最适宜的治疗药物2.疗效、毒副作用的解释：基于个体信息–根据基因组成、表达变化的差异精准医疗是个体化医疗的基本要素个体化药物治疗是关键也是主体 内容小小结谢婧杨莉萍•华法林：香豆素类的抗凝血药物其代谢酶和作用靶点存在基因多态性华法林代谢酶基因多态性的检测已经可以在医院开展如何根据基因结果预测华法林的使用剂量，已有诸多华法林给药模型的建立各国及各种族之间并没有完全的统一•用本院患者实际用药剂量与–根据不同文献报道的华法林稳定剂量计算公式–和患者基因型、性别、年龄、升高、体重计算所得结果•进行统计学比较•验证更适于中国人群的华法林给药模型 研究方法I•研究对象：2012.7-2013.5在我院住院的患者•纳入标准：长期使用华法林在我院临床药学基因实验室检测过华法林相关基因型(CYP2C9和VKROC1)重复住院患者，其基本信息以最近一次住院情况为准•排除标准：长期医嘱中没有使用华法林使用华法林但未进行基因型检测住院期间华法林剂量调整没有达到稳定剂量的研究方法II基因检测•检测位点： 研究方法III检索推算‚华法林稳定剂量计算公式‛的中英文文献提取与我们检测基因位点相同的华法林剂量计算公式各公式最后均统一成每日剂量来进行统计分析 研究方法IV•查阅纳入患者病历•获得患者基本信息、使用华法林的开始时间和持续时间、剂量和所有检测的INR值•根据患者的基本情况分别用各公式计算出患者的每日建议用药剂量•比较患者住院期间稳定用药剂量与上述各公式及我科室建议用药剂量 研究方法V法采用SPSS18.0统计软件进行分析采用t检验的方法对患者实际稳定用药剂量与上述各个公式计算得出的建议用药剂量做比较。结果I本情况人数：共纳入103名患者，男性52人，女性51人岁，最大88岁，平均年龄66.42±11.76岁范围148~183cm(中位值165cm)kg9kg)民族：汉94，满3，回3，黎族1，达斡尔族1，维吾尔族1；结果II纳入公式情况公式纳入研究人数发表时间计算公式公式1404320095.6044－0.2614*年龄＋0.0087*身高(cm)＋0.0128*体重(kg)-0.8677*VKORC1A/G-1.6974*VKORC1A/A－0.4854*VKORC1基因型未知-0.5211*CYP2C9*1/*2-0.9357(CYP2C9*1/*3)-1.0616*CYP2C9*2/*2-1.9206*CYP2C9*2/*3-2.3312*CYP2C9*3/*3-0.2188*CYP2C9基因型未知-0.1092(亚洲人)-0.2760*非洲人-0.1032*未知人种+1.1816*酶诱导剂-0.5503*胺碘酮。公式22062008Weeklydose=1.64＋exp[3.984+0*(CYP2C9*1/*1)－0.197*(CYP2C9*1/*2)－0.360(CYP2C9*1/*3)－0.947(CYP2C9*2/*3)－0.265(CYP2C9*2/*2)－1.892(CYP2C9*3/*3)－0.304(VKORC1A/G)－0.569(VKORC1A/A)＋0*(VKORC1G/G)－0.009(年龄)+0.094*性别+0.003*体重(kg)]公式31782007Dailydose=6.22-0.011*年龄+0.017*体重(kg)-0.775(CYP*3)-3.397(VKORC1-X1)-4.803(VKORC1-X2)公式41452012Dailydose=exp[0.762-0.009*年龄+0.65*BSA-0.374*(VKORC1-1639AA)-0.332*(CYP2C91075AC)公式54872010ln(Dailydose)=0.346+0.017*体重(kg)-0.376(CYP*3)+0.148(VKORC1-1639A/G)-0.002*年龄公式61252009Dailydose=4.248(VKORC1-1639GG)+1.067(VKORC1-1639GA)-2.416(CYP2C9*3/*3)-0.864(CYP2C9*1/*3)+1.308(BSA)-0.025*年龄+2.263公式71852012Dailydose=5.802-0.027*年龄+0.018*体重-1.780*(VKORC1-1639AG)-3.395*(VKORC1-1639AA)+1.36*(CYP2C9*1/*1)(公式1+公式2)/2————Dailydose=½(公式1计算所得每日剂量+公式2计算所得每日剂量)注：公式1中年龄以十进制计算，即1代表10~19岁，2代表20~29岁，3代表30~39岁，以此类推；如果检测基因型符合哪一项即哪一项为1，不符合则为0；公式2中年龄为年龄的实际数值；性别为男性则系数为1，性别为女性则系数为0；如果检测基因型符合哪一项即哪一项为1，不符合则为0；公式3中对于CYP2C9基因，若为CYP2C9*1/*3则系数为1，若为CYP2C9*1/*1系数为0，对于VKORC1基因，若为AA，则X1=0,X2=1，若为GA，则X1=1,X2=0，若为GG，则X1=0,X2=0；公式5中，对于CYP2C9基因*1/*1型系数为1，*1/*3型系数为2，VKORC1基因若为AA型系数为1，若为GA型则系数为2；上述公式中其他项满足系数取1，不满足系数取0；BSA(m2)=0.0061*身高(cm)+0.0128*体重(kg)-0.01529；Weeklydose：周剂量；Dailydose：每日剂量。结果III基因检测与分型结果CYP2C9基因型AAAAAAACACVKORC1基因型AGAAAAAG人数13的百占比%(mg)55mg3~7.5753~4.5~6围(mg)2.87~4.12~5.062.08~2.83~4.86.12~2.822.69~2.8~3.55围(mg)3.38~4.2~5.072.68~3.2~4.922.04~2.4~2.992.93~3.05~3.8围(mg)2.59~3.2~3.72.84~2.72.19~2.35~3.324.06~4.12~4.48围(mg)62.7~3.72~5.22.67~4.94.81~3.072.81~2.99~3.91围(mg).552.18~3.37~5.3718~7.04.95~3.922.61~2.88~3.38围(mg)3.22~4.04~4.722.04~2.99~4.46.91~3.163.13~3.39~4.00围(mg)3.87~4.71~5.442.41~3.17~4.5860~2.763.29~3.64~4.182)/2建议剂量范3.25~4.16~4.662.45~3.02~4.34.12~2.532.81~2.93~3.67INR波动范围-3.52-4.14-2.76患者实际用量与各公式建议用量的比较比较的各公式95%CIP值公式1[0.21,0.70].001公式2[-0.21