生产管理的一般要求(一)

生产管理的一般要求翟铁伟2提纲生产管理的基本要求工艺规程和批生产记录、批包装记录生产和包装操作防止污染和交叉污染3一、生产管理的基本要求对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。4二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：1．每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。2．工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。5二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：3．工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。4．制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容：生产处方

生产操作要求

包装操作要求6二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：1．原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。7二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：2．批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。8二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点1．确定检查关键点的基本思路：药物制剂关键质量属性潜在关键参数检查的关键区域关键步骤关键参数9二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点2．制剂产品的质量属性举例片剂成品的属性检验是否关键控制方式鉴别所有鉴别测试关键质量体系外观物理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度测试对产品质量很关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解时限关键原料药溶出度微生物限度微生物总量关键工艺过程、物料和环境控制菌生产性能（混合流动性和压片粘冲）压片过程中的物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片表面缺陷（麻片）11二、、工艺艺规规程程和和批批生生产产记记录录、、批批包包装装记记录录（三三））从从风风险险原原则则出出发发，，确确定定检检查查关关键键点点寻找找生生产产企企业业需需要要控控制制的的关关键键工工艺艺步步骤骤，，针针对对关关键键工工艺艺步步骤骤展展开开检检查查。。关注注关关键键属属性性的的风风险险管管理理方方法法工序操作制粒干燥混合压片配制分散度崩解度硬度含量含均降解稳定性外观鉴别水份微生物控制制策策略略处方方和和工工艺艺已有有知知识识EFPIAPATTG,2006质量量属属性性考虑虑患患者者风风险险工序序操操作作EFPIAPATTG,2006工序操作

/

质量属性

配制（原料药性质)

制粒

干燥

混合(硬脂酸镁）

压片

包装

分散度

API粒径

动力消耗

已有知识

非质量关键因素

非质量关键因素

已有知识

崩解度

API粒径

水量及吸湿率

已有知识

非质量关键因素

非质量关键因素

已有知识

硬度

已有知识

已有知识

已有知识

非质量关键因素

非质量关键因素

已有知识

含量

已有知识

已有知识

已有知识

已有知识

红外测定

已有知识

含均

已有知识

动力消耗

非质量关键因素非质量关键因素

红外测定

已有知识

降解

已有知识

水量及吸湿率

非质量关键因素

已有知识

已有知识

已有知识

稳定性

已有知识

已有知识

控制水分含量

已有知识

已有知识

已有知识

外观

已有知识

已有知识

非质量关键因素

已有知识

非质量关键因素

已有知识

鉴别

原料药红外检测

已有知识

已有知识

已有知识

已有知识

已有知识

水份

已有知识

已有知识

控制水分t

已有知识

已有知识

已有知识

微生物

起始物料标准

所用纯化水

已有知识

已有知识

已有知识

已有知识

1

低处方方和和工工艺艺控制制策策略略质量量属属性性二、、工艺艺规规程程和和批批生生产产记记录录、、批批包包装装记记录录（四四））检检查查过过程程应应注注重重科科学学性性工艺控制及采采取的各种措措施，注重科科学性确保工艺稳定定，降低各种种风险-控制-抑制-减少-消除15三、生产和包装操操作1.审查工艺流程程图与关键控控制点-典型的固体制制剂生产流程程图散剂粉碎过筛混合（造粒）压片胶囊剂颗粒剂药物包衣16三、生产和包装操操作1.审查工艺流程程图与关键控控制点-典型的的固体体制剂剂质量量控制制要点点口服固固体制制剂质质量控控制要要点工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班（批）筛网含量、水分干燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度、湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量、密封性、标签随时/班？18三、生产和和包装装操作作2.关注生生产和和包装装操作作过程程的科科学性性-举例：：中间间控制制检查查的取取样-压片机机压片片过程程中进进行中中间控控制的的取样样-密封性性试验验样品品的取取样-举例：：包衣衣片，，每批批包三三锅-含量均均匀度度一致致的标标准：：±3σσ，±1.5σσ？19三、生产和和包装装操作作3.包装期期间，，产品品的中中间控控制检检查应应当至至少包包括下下述内内容：：（一））包装装外观观；（二））包装装是否否完整整；（三））产品品和包包装材材料是是否正正确；；（四））打印印信息息是否否正确确；（五））在线线监控控装置置的功功能是是否正正常。。4.样品从从包装装生产产线取取走后后不应应当再再返还还，以以防止止产品品混淆淆或污污染。。三、生产和和包装装操作作5.在物料料平衡衡检查查中，，发现现待包包装产产品、、印刷刷包装装材料料以及及成品品数量量有显显著差差异时时，应应当进进行调调查，，未得得出结结论前前，成成品不不得放放行。。-黑龙江江哈尔尔滨医医大药药业有有限公公司20090901批亚砷砷酸氯氯化钠钠注射射液四、防止污污染和和交叉叉污染染污染的的分类类：-物理的的-化学的的-生物或或微生生物的的-对环境境和人人员的的GMP中列举举了多多种防防止污污染和和交叉叉污染染的措措施：：第一百百九十十七条条生生产过过程中中应当当尽可可能采采取措措施，，防止止污染染和交交叉污污染，，如：：（一））在分分隔的的区域域内生生产不不同品品种的的药品品；（二））采用用阶段段性生生产方方式；；（三））设置置必要要的气气锁间间和排排风；；空气气洁净净度级级别不不同的的区域域应当当有压压差控控制；；（四）应当当降低未经经处理或未未经充分处处理的空气气再次进入入生产区导导致污染的的风险；（五）在易易产生交叉叉污染的生生产区内，，操作人员员应当穿戴戴该区域专专用的防护护服；（六）采用用经过验证证或已知有有效的清洁洁和去污染染操作规程程进行设备备清洁；必必要时，应应当对与物物料直接接接触的设备备表面的残残留物进行行检测；（七）采用用密闭系统统生产；（八）干燥燥设备的进进风应当有有空气过滤滤器，排风风应当有防防止空气倒倒流装置；；（九）生产产和清洁过过程中应当当避免使用用易碎、易易脱屑、易易发霉器具具；使用筛筛网时，应应当有防止止因筛网断断裂而造成成污染的措措施；（十）液体体制剂的配配制、过滤滤、灌封、、灭菌等工工序应当在在规定时间间内完成；；（十一）软软膏剂、乳乳膏剂、凝凝胶剂等半半固体制剂剂以及栓剂剂的中间产产品应当规规定贮存期期和贮存条条件。企业可根据据实际情况况采用一种种或数种防防止污染和和交叉污染染的措施，，或者采用用其它防止止污染和交交叉污染的的措施。应注意企业业是否根据据风险级别别选择了不不同方式。。四、防止污染和和交叉污染染四、防止污染和和交叉污染染1.界定问题或或疑问-哪些地方需需要保护?-什么样的保保护是适当当的?四、防止污染和和交叉污染染2.确定风险的的程度-不同产品的的风险?颗粒物污染染（如.来自于设备备、环境的的颗粒）微生物污染染（如.物料易于微微生物生长长）交叉污染（（如.清洁不彻底底和（或））物料,空调系统,使用密闭系系统）-同时操作的的风险？厂房设计(多功能,专用,密闭系统)特殊产品组组的要求(如.高毒性)-产品由暴露露环境到生生产环境带带来的风险险暴露时间,情形(如.桶/容器)四、防止污染和和交叉污染染3.企业采取的的控制风险险的措施是是否与风险险的程度相相当，采取取措施后风风险是否被被接受？-同时操作的的风险？-不同产品的的风险?-产品由暴露露的外界环环境到生产产环境带来来的风险？？27总结根据产品工工艺的风险险评估做出出检查计划划，确定检检查重点检查过程中中应注重科科学性。检查过程中中发现的问问题不能孤孤立看待，，应汇总分分析，得出出结论。第三百一十十一条企企业可以采采用经过验验证的替代代方法，达达到本规范范的要求。。28谢谢大家！！原料药生产产管理的GMP检查翟铁伟30提纲从风险原原则出发发，确定定检查关关键点：关键质质量属性性、关键键工艺参参数和关关键工艺艺步骤工艺流程程和生产产操作特特点中间控制制和取样样混合不合格中中间产品品或原料料药的处处理中药制剂剂的生产产检查31一、从风风险原则则出发，，确定检检查关键键点（一）检检查关键键区域的的确定药物制剂原料药的关键质量属性潜在的关键参数检查的关键区域关键步骤关键参数企业必须须考虑原原料药最最终制剂剂的用途途属性测试关键或非关键工艺控制或GMP控制鉴别所有鉴别关键的GMP控制物理化学特性PH，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，依赖于API的物理特性及其使用的目的工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物性状描述物理状态（固体、液体等）关键的GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）含量含量测试关键的工艺控制纯度有机杂质（HPLC杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒重金属＊手性杂质（手性含量和对映体）关键的工艺控制颗粒度颗粒大小堆密度关键非关键工艺控制微生物纯度总量内毒素控制微生物关键非关键工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量，环境监控）多晶性晶形测试关键非关键工艺控制＊如果工艺艺不进行行控制或或不影响响属性，，可以用用GMP控制。原料药的的关键质质量属性性与GMP的关联33一、从风风险原则则出发，，确定检检查关键键点（一）检检查关键键区域的的确定并非所有有的关键键质量属属性都受受工艺影影响，很很多属性性是由GMP来控制的的。-鉴别：准准确使用用批记录录、原料料、和标标签。温温度、摩摩尔比等等工艺参参数很难难影响。。需要关注注操作的的难易程程度和关关键工艺艺参数的的范围关注污染染和交叉叉污染-污染的主主要来源源：异物物和杂质质34一、从风风险原则则出发，，确定检检查关键键点（二）HACCP方法确定定检查关关键区域域中的关关键控制制点识别工艺艺中所有有的关键键工艺步步骤。需需要按照照工艺流流程图，，对每个个单元操操作进行行分析，，有潜在在污染的的那些单单元操作作被认为为关键工工艺步骤骤。-一般说来来，那些些无法在在工艺中中被有效效去除的的杂质产产生的工工序被定定义为关关键工艺艺步骤。。关键控制制点的确确定，考考虑以下下两个方方面-单元操作作中的风风险是否否存在控控制措施施；-为了预防防、抑制制或减少少对产品品的危害害以及对对患者的的风险，，单元操操作的控控制措施施是否必必须的35二、原料料药的工艺流程程和生产产特点（一）原原料药生生产的特特点往往包含含复杂的的化学变变化和/或生物变变化过程程具有较为为复杂的的中间控控制过程程生产过程程中往往往会产生生副产物物，通常常需要有有纯化过过程不同品种种的生产产设备与与操作工工艺大为为不同同一反应应设备有有时会于于不同的的反应自动化程程度越来来越高，，自动化化生产设设施设备备、过程程分析技技术的应应用越来来越多有些化学学反应和和生物反反应的机机理尚未未彻底明明了污染更多多可能来来自设备备中物料料的降解解物，可可能会随随着工艺艺带到别别的设备备中起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔图6-4典型的合合成工艺艺路线化学原料料药的典典型工艺艺流程37三、中间间控制和和取样（一）必要的中间控制制中间控制制数据有有助于对对工艺过过程进行行监控pH控制、反反应终点点、结晶晶，水分分、残留留溶媒等等干燥检检查应当综合合考虑所所生产原原料药的的特性、、反应类类型、工工艺步骤骤对产品品质量影影响的大大小等因因素来确确定控制制标准、、检验类类型和范范围。前前期生产产的中间间控制严严格程度度可较低低，越接接近最终终工序（（如分离离和纯化化）中间间控制越越严格。。38三、中间控制制和取样（一）必要的中间控制有资质的生产产部门人员可可进行中间控控制，并可在在质量管理部部门事先批准准的范围内对对生产操作进进行必要的调调整。在调整整过程中发生生的中间控制制检验结果超超标通常不需需要进行调查查。39三、中间控制制和取样（二）取样有应当制定操操作规程，详详细规定中间间产品和原料料药的取样方方法。应当按照操作作规程进行取取样，取样后后样品密封完完好，防止所所取的中间产产品和原料药药样品被污染染。取样工具应当当具有一套清清洗规程来进进行控制，且且在不使用时时，应当被恰恰当地储存以以避免污染。。在取样过程中中，应当将外外部污染风险险降到最低。。-当对API中间产品取样样时，应当考考虑使用原位位取样探头，，或者采用保保护性遮盖物物来对有生产产设备打开的的区域进行保保护。至少在在取样点的周周围区域应当当进行很好的的维护，以证证明不存在剥剥落的油漆、、铁锈、灰尘尘或其他可能能的污染源。。40三、中间控制制和取样（二）取样取样应科学合合理，考虑的的风险因素如如下：–物料的关键程程度（与关键键质量属性相相关）–包装控制–历史数据–均匀性不同性质物料料的取样-固体-浆体-均匀的液体-托盘干燥产品品41四、混合（一）原料药药或中间产品品的混合（定定义）将符合同一质质量标准的原原料药或中间间产品合并，，以得到均一一产品的工艺艺过程。将来自同一批批次的各部分分产品（如同同一结晶批号号的中间产品品分数次离心心）在生产中中进行合并，，或将几个批批次的中间产产品合并在一一起作进一步步加工，可作作为生产工艺艺的组成部分分，不视为混混合。42四、混合（一）原料药药或中间产品品的混合（要要求）拟混合的每批批产品均应当当按照规定的的工艺生产、、单独检验，，并符合相应应质量标准。。不得将不合格格批次与其它它合格批次混混合。43四、混合（一）原料药药或中间产品品的混合（要要求）物理性质至关关重要的原料料药（如用于于口服固体制制剂或混悬剂剂的原料药）），其混合工工艺应当进行行验证，验证证包括证明混混合批次的质质量均一性及及对关键特性性（如粒径分分布、松密度度和堆密度））的检测。混合可能对产产品的稳定性性产生不利影影响的，应当当对最终混合合的批次进行行稳定性考察察。混合批次的有有效期应当根根据参与混合合的最早批次次产品的生产产日期确定。。44四、混合（二）原料药药或中间产品品混合的情形形将数个小批批次混合以以增加批量量；将同一原料料药的多批批零头产品品混合成为为一个批次次。45五、不合格格中间产品品或原料药药的处理（一）返工和重新新加工不符合质量量标准的中中间产品或或原料药可可重复既定定生产工艺艺中的步骤骤，进行重重结晶等其其它物理、、化学处理理，如蒸馏馏、过滤、、层析、粉粉碎方法。。多数批次都都要进行的的返工，应应当作为一一个工艺步步骤列入常常规的生产产工艺中。。除已列入常常规生产工工艺的返工工外，应当当对将未反反应的物料料返回至某某一工艺步步骤并重复复进行化学学反应的返返工进行评评估，确保保中间产品品或原料药药的质量未未受到生成成副产物和和过度反应应物的不利利影响。经中间控制制检测表明明某一工艺艺步骤尚未未完成，仍仍可按正常常工艺继续续操作，不不属于返工工。46五、不合格格中间产品品或原料药药的处理（二）物料料和溶剂的的回收回收反应物物、中间产产品或原料料药（如从从母液或滤滤液中回收收），应当当有经批准准的回收操操作规程，，且回收的的物料或产产品符合与与预定用途途相适应的的质量标准准。溶剂可以回回收。回收收的溶剂在在同品种相相同或不同同的工艺步步骤中重新新使用的，，应当对回回收过程进进行控制和和监测，确确保回收的的溶剂符合合适当的质质量标准。。回收的溶溶剂用于其其它品种的的，应当证证明不会对对产品质量量有不利影影响。未使使用用过过和和回回收收的的溶溶剂剂混混合合时时，，应应当当有有足足够够的的数数据据表表明明其其对对生生产产工工艺艺的的适适用用性性。。回收收的的母母液液和和溶溶剂剂以以及及其其它它回回收收物物料料的的回回收收与与使使用用，，应应当当有有完完整整、、可可追追溯溯的的记记录录，，并并定定期期检检测测杂杂质质。。47五、、不不合合格格中中间间产产品品或或原原料料药药的的处处理理（二二））溶溶剂剂回回收收回收溶剂剂的检验验项目：：-多于初始始进厂溶溶剂？-等于初始始进厂溶溶剂？-少于初始始进厂溶溶剂？回收溶剂剂的质量量标准：：-高于初始始进厂溶溶剂？-等于初始始进厂溶溶剂？-低于初始始进厂溶溶剂？48五、不合合格中间间产品或或原料药药的处理理（三）经经检验不合格的的中间产产品有无无可能被被直接使使用？49六、中药药制剂的的生产检检查（一）中药材前前处理、、中药提提取工艺艺的检查查应当对中中药材和和中药饮饮片的质质量以及及中药材材前处理理、中药药提取工工艺严格格控制。。在中药药材前处处理以及及中药提提取、贮贮存和运运输过程程中，应应当采取取措施控控制微生生物污染染，防止止变质。。中药材来来源应当当相对稳稳定。注注射剂生生产所用用中药材材的产地地应当与与注册申申报资料料中的产产地一致致，并尽尽可能采采用规范范化生产产的中药药材。50六、中药药制剂的的生产检检查（一）中药材前前处理、、中药提提取工艺艺的检查查鲜用中药药材采收收后应当当在规定定的期限限内投料料，可存存放的鲜鲜用中药药材应当当采取适适当的措措施贮存存，贮存存的条件件和期限限应当有有规定并并经验证证，不得得对产品品质量和和预定用用途有不不利影响响。51六、中药药制剂的的生产检检查（二）在在生产过过程中应应当采取取防止微微生物污污染的措措施处理后的的中药材材不得直直接接触触地面，，不得露露天干燥燥；应当使用用流动的的工艺用用水洗涤涤拣选后后的中药药材，用用过的水水不得用用于洗涤涤其它药药材，不不同的中中药材不不得同时时在同一一容器中中洗涤。。毒性中药药材和中中药饮片片的操作作应当有有防止污污染和交交叉污染染的措施施。中药材洗洗涤、浸浸润、提提取用水水的质量量标准不不得低于于饮用水水标准，，无菌制制剂的提提取用水水应当采采用纯化化水。中药提取取用溶剂剂需回收收使用的的，应当当制定回回收操作作规程。。回收后后溶剂的的再使用用不得对对产品造造成交叉叉污染，，不得对对产品的的质量和和安全性性有不利利影响。。52总结原料药的的生产特特殊性决决定了其其GMP检查更需需要注重重风险原原则。应根据企企业的产产品特性性确定检检查关键键区域和和检查关关键点。。检查过程程中应注注重质量量管理的的科学性性。第三百一一十一条条企业业可以采采用经过过验证的的替代方方法，达达到本规规范的要要求。53谢谢大家家！无菌药品品生产管管理李茜茜2010版药品品GMP定义无菌药品品是指法法定药品品标准中中列有无无菌检查查项目的的制剂和和原料药药，包括括无菌制制剂和无无菌原料料药。无菌药品品按生产产工艺可可分为两两类：采采用最终终灭菌工工艺的为为最终灭灭菌产品品；部分分或全部部工序采采用无菌菌生产工工艺的为为非最终终灭菌产产品。无菌药品品特性无菌无热原或或细菌内内毒素无不溶性性微粒高纯度57无菌药品品生产管管理原则则无菌药品品的生产产须满足足其质量量和预定定用途的的要求，，应当最大限度度降低微微生物、、各种微微粒和热热原的污污染。生产人人员的技技能、所所接受的的培训及及其工作作态度是是达到上上述目标标的关键键因素，，无菌药药品的生生产必须严格格按照精精心设计计并经验验证的方方法及规规程进行行，产品的的无菌或或其它质质量特性性绝不能只只依赖于于任何形形式的最最终处理理或成品品检验（（包括无无菌检查查）。58最终灭灭菌产产品常见的的有：：大容容量注注射剂剂、小小容量量注射射剂产品通通常是是耐热热的，，能通通过热热处理理的方方式去去除产产品中中可能能存在在的微微生物物；保证产产品无无菌性性的主主要措措施是是内包包装完完毕的的产品品在工工艺过过程的的最终终有一一个可可靠的的灭菌菌措施施，通通常采采用湿湿热灭灭菌。。终端灭灭菌产产品——大容量量注射射剂起始物物料制造工艺/设备注射用用水微生物物控制制API及辅料料受控的的生物物负荷荷、内毒素素溶液制制备：：加入并并搅拌拌至溶溶解为降低低生物物负荷荷进行行过滤灌装及及加塞塞直接接接触药药品包装材材料无菌无无热原原放置时时间放置时时间经确认认的C或D级环境境，微生物物监测测，设备清清洁及及消毒毒（灭灭菌））过滤完完成后后的过滤器器测试试经确认认的C级环境境，微生物监测测终端灭菌产产品——大容量注射射剂起始物料制造工艺/设备轧盖灭菌目检放置时间设备及灭菌菌工艺的确确认，过程监测次级包装经确认的D级环境，微生物监测测讨论基于大容量量注射剂生生产过程中中微生物污污染风险，，可以从哪哪些方面来来进行检查查？大容量注射射剂检查思思路大容量注射剂无菌保证灭菌前微生生物污染控控制人员现场操作卫生着装培训监测有调查表明明，在大容容量注射剂剂生产中，，有70%的污染是来来自于人！！操作人员的的着装、卫卫生、操作作习惯等各各方面都有有可能带来来污染的风风险灭菌前微生生物污染控控制确认验证日常监测OOS注射用水是是注射剂主主要的原料料水中主要为为革兰氏阴阴性菌，其其细胞壁上上的脂多糖糖，是细菌菌类毒素的的主要来源源注射用水灭菌前微生物物污染控制空气洁净度OOS调查监测验证大容量注射剂剂在灌装过程程是暴露在空空气中的，有有些配制过程程也不是在密密闭容器中进进行的。空气中大多为为革兰氏阳性性菌，这种菌菌容易形成孢孢子，孢子一一旦和尘埃结结合，其耐热热程度就会增增加。小结以大容量注射射剂为例介绍绍基于风险进进行检查的方方法针对不同产品品、不同剂型型、不同工艺艺等检查的重重点也有所不不同非最终灭菌药药品常见的有：冻冻干粉针剂、、部分小容量量注射剂制品通常是不不耐热的，不不能通过最终终热处理的方方式去除制品品中可能存在在的微生物；；保证产品无菌菌性主要是通通过对生产的的每个阶段微微生物污染的的控制。非最终灭菌产产品——冻干制剂起始物料制造工艺/设备注射用水微生物控制API及辅料受控的生物负负荷、内毒素溶液制备：加入并搅拌至至溶解无菌过滤（2级柱式过滤器，0.2μm）灌装及加塞直接接触药品品包装材料无菌无热原放置时间放置时间经确认的C级环境，微生物监测，，设备清洁及消消毒（灭菌））经验证的无菌菌过滤；过滤器试验：：无菌过滤器在在滤前滤后预过滤器在过过滤后经确认的B级背景下的A级微生物监测放置时间非最终灭菌产产品——冻干制剂起始物料制造工艺/设备使用灭菌的盖盖子冻干加盖及轧盖目检放置时间在经确认的A级环境中运送，装载及及卸载，对微生物进行行检测加盖及轧盖需需在A级环境下或A级送风环境中进行次级包装培养基模拟灌灌装试验是评评价一个无菌菌工艺操作能能力的最有用用方法之一。。通过模拟灌装装试验，可以以证明：采用无菌工艺艺生产无菌药药品的能力无菌工艺人员员的资格符合现行的GMP要求培养基模拟灌灌装试验培养基模拟灌灌装试验应当当尽可能模拟常规的无无菌生产工艺艺，包括所有对对无菌结果有有影响的关键键操作，及生生产中可能出出现的各种干干预和最差条条件。重点关注企业业模拟灌装试试验设计：是否能体现生生产线上产生生的污染危险险因子是否能够准确确评价生产过过程控制状况况是否采用“最最差条件”有有意对工艺、、系统、设备备在更高条件件下进进行挑战。培养基模拟灌灌装试验的首首次验证，每每班次应当连连续进行3次合格试验。。空气净化系系统、设备、、生产工艺及及人员重大变变更后，应当当重复进行培培养基模拟灌灌装试验。培培养基模拟灌灌装试验通常常应当按照生生产工艺每班班次半年进行行1次，每次至少少一批。验证频率首次验证变更后验证周期性验证培养基灌装容容器的数量应应当足以保证评价价的有效性。批量较小的的产品，培养养基灌装的数数量应当至少少等于产品的的批量。培养养基模拟灌装装试验的目标是零污染染，应当遵循以以下要求：（一）灌装数数量少于5000支时，不得检检出污染品。。（二）灌装数数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调调查，可考虑虑重复试验；；2.有2支污染，需调调查后，进行行再验证。（三）灌装数数量超过10000支时：1.有1支污染，需调调查；2.有2支污染，需调调查后，进行行再验证。（四）发生任何微生生物污染时，，均应当进行行调查。灌装数量及试试验可接受标标准环境监测2010版药品GMP附录一中对环环境监测提出出了明确要求求，包括“静静态”和“动动态”。应当根据洁净净级别和空气气净化系统确确认的结果及及风险评估，，确定环境监监测计划。计划内容至少少包括：取样频率；取样时间；取样量；取样点的位置置；取样设备和技技术；警戒限度和纠纠偏限度，以以及应采取的的措施。检查员应重点点关注企业制制订环境监测测计划的依据据以及所做的的趋势分析，，以评估企业业对无菌操作作环境的控制制能力以及企企业员工无菌菌操作的能力