药品注册现场核查管理和规定

药品注册现场核查管理和规定2009年3月张丽体会参加了在西安举办的《药品研制现场核查和生产现场检查》培训，感受颇深，深切体会到国家整治药品的决心。强调药品的三性，即真实性，准确性，完整性。不管是药品研制现场的核查还是临床现场检查，都强调过程的真实性。它是《药品注册管理办法》的细化，以管理办法为基础，更加具体化。一:解读<药品注册管理办法>1:指导思想2核心章节主线3.引入和确定相应的概念4细化执行主体5增加内容6未明确的问题7职责分工8现场核查工作程序9药品注册现场核查要点《管理规定》的指导思想

围绕现场核查核心任务，设定核查工作目标确证真实性，实地确证药品研制，生产情况以及原始记录的真实性确认申报资料的“三性”：真实性、准确性、完整性确证工艺符合性：实地确证实际生产工艺是否与核定的或申报的生产工艺相符合。-----重在强调三性，研究与生产相结合。《规定》中核心章节主线

有关核查的描述按原因分类*有因核查*常规核查按研制和生产阶段分类*临床前现场核查*临床现场核查*申报生产研制现场核查*生产现场检查（上市前样品批量生产）按药品注册申请分类、*新药*按照新药申请的程序申报的药品*仿制药*进口药品*补充申请（有可能核查）《规定》核心章节以研制和生产阶段划分，分为*药品注册研制现场核查*药品注册生产现场检查以研制不同阶段划分：主要是针对*药品注册研制现场核查*药物临床前研究现场核查*药物临床试验现场核查*申报生产研制现场核查以核查执行主体，结合药品注册申请分类不同划分，主要针对：药品注册生产现场检查（上市前样品批量生产）新药、生物制品生产现场检查-国家局已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场核查-省局仿制药生产现场检查-省局补充申请生产现场检查-省局《规定》相应的概念申报生产研制现场核查的概念申报生产研制现场核查主要是指申报生产注册申请的样品试制情况进行现场核查，若申报生产注册时药学、药理毒理等研究与申报临床相比发生变化，应对变化内容进行现场核查。药品注册生产现场检查定义药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。确定“药品注注册生生产现现场管管理”定义的的相关关说明明以《药品注注册管管理办办法》62、77.117条对生生产现现场检检查表表述为为基础础明确依依据两两种生生产工工艺核核查的的情形形核定的的生产产工艺艺：主主要针针对新新药、、按新新药程程序申申报的的申请请、生生产工工艺发发生变变更的的补充充申请请申报的的生产产工艺艺：主主要针针对仿仿制药药确定“药品注注册生生产现现场检检查”定义的的相关关说明明定义中中“确认其其是否否与…生产工工艺相相符合合的过过程”与《药品注注册管管理办办法》第62条“确定…生产工工艺的的可行行性”表述不不完全全一致致，是是为了了使吸吸纳长长检查查人员员能够够更准准确把把握生生产现现场检检查，，但两两种表表述实实质要要求是是一致致的，，确认认实际际生产产过程程是否否与核核定的的或申申报的的生产产工艺艺相符符。明确“有因核查”的情形有因核查主要要是指针对下下列情形进行行的现场核查查药品评审过程程中发现的问问题药品注册相关关的举报问题题药品监督管理理部门认为需需进行核查的的其他情形明确“有因核查”情形的相关说说明依据《药品注册管理理办法》第16条的规定结合现有的实实际情况确定定情形增强可操作性性增强审评与现现场核查有机机结合细化核查执行行主体分解并有不同同主体承担“按照新药申请请的程序申报报生产现场检检查工作认证中心负责责生物制品生生产现场检查查省局负责“已上市药品改改变剂型、改改变给药途径径”生产现场检查查有不同主体承承担“按照新药申请请的程序申报报”生产现场检查查工作的相关关说明由认证中心负负责生物制品品生产现场检检查根据《药品注册管理理办法》62条生物制品的特特殊性由不同主体承承担“按照新药申请请的程序申报报”生产现场检查查工作的相关关说明由省局负责“已上市药品改改变剂型、改改变给药途径径生产现场检检查”工作量药品认证管理理中心的人力力资源省局的能力“增加适应症注注册申请”不设置生产现现场检查“增加适应症注注册申请”属于按新药程程序申报的药药品，但由于于增加适应症症不涉及生产产工艺的改变变，不需要进进行生产现场场检查，所以以未纳入《规定》的生产现场检检查范围将仿制药和补补充申请临场场试验纳入核核查范围对于仿制药申申请和补充申申请，申请人人完成临床试试验后，应当当将临床试验验资料报送国国家食品药品品监督管理局局药品评审中中心，并报送送所在地省、、自治区、直直辖市药品监监督管理部门门，省、自治治区、直辖市市药品监督管管理部门应当当组织对临床床试验进行现现场核查（《规定》第11条）将仿制药和补补充申请临床床试验纳入核核查范围的相相关说明纳入目的：体体现全程监管管的理念细化了《药品注册管理理办法》第82条的程序申请人报送药药审中心临床床试验资料的的同时，报送送省局省局组织临床床试验现场核核查确定仿制药生生产现场检查查程序和抽样样要求确定仿制药生生产现场检查查程序和抽样样要求：第25、26、27、28条说明：依据并细化《药品注册管理理办法》第77条规定明确仿制药的的生产现场检检查为批准上上市前的样品品批量生产生生产现场检查查遵循《药品注册管理理办法》抽样要求确定补充申请请生产现场检检查程序和抽抽样要求确定补充申请请生产现场检检查程序和抽抽样要求，第第29、30、31、32、33条确定补充申请请生产现场检检查程序和抽抽样要求确定补充申请请生产现场检检查程序和抽抽样要求的说说明依据并细化《办法》第117条的规定《办法》决定补充申请请是否需要进进行生产现场场检查补充申请分为为生产工艺发发生变更和工工艺不发生变变更两类,前者用于核定定的生产工艺艺进行生产现现场检查,后者用于依据据《注册批件》进行现场核查查明确补充申请请生产现场检检查为批准上上市前的样品品批量生产现现场检查遵循《管理办法》抽样要求确定核查组人人员数量药品注册现场场检查专项工工作中,核查组由3-人组成,后征求意见中中,2人以上即可《规定》中未明确的问问题未明确核查各各环节具体工工作时限未明确现场核核查总时间设置药品注册册检验抽样专专用章以往:药品注册检验验抽样单等需需加盖”食品药品监督督管理部门受受理审查专用用章”变更理由:现场核查和检检查涉及的部部门不仅涉及及省局,还有药品认证证管理中心等等单位现场核查的主主体省局国家局包括:药品认证管理理中心药品审评中心心职责分工国家局负责全国药品品注册现场核核查的组织协协调和监督管管理负责组织新药药,生物制品批准准上市前的生生产现场检查查负责组织进口口药品注册现现场核查负责组织对药药品审评过程程中发现的问问题进行现场场核查负责组织涉及及药品重大案案件的有因核核查职责分工药品认证管理理中心负责新药,生物制品批准准上市前的生生产现场检查查药品审评中心心负责组织或参参与对审评中中发现的问题题进行核查职责分工省局负责所受理药药品注册申请请的研制现场场核查负责所受理已已上市药品改改变剂型,改变给药途径径注册申请的的生产现场核核查负责所受理仿仿制药注册申申请的生产现现场检查负责所受理药药品生产技术术转让,变更处方和生生产工艺可能能影响产品质质量等补充申申请的生产现现场检查负责本行政区区域内的有因因核查明确确工工作作流流程程见教教材材P20-21药品品注注册册现现场场核核查查要要点点见P24-25二.药学学研研究究核核查查要要点点申请请人人应应当当提提供供充充分分可可靠靠的的研研究究数数据据，，证证明明药药品品的的安安全全性性，，有有效效性性和和质质量量可可控控性性，，对对药药物物研研究究的的数数据据和和资资料料的的真真实实性性负负责责。。药品品注注册册过过程程中中，，药药品品监监督督管管理理部部门门应应当当对对非非临临床床研研究究，，临临床床试试验验进进行行现现场场核核查查，，有有因因核核查查，，以以及及批批准准上上市市前前的的生生产产现现场场检检查查，，以以确确认认申申报报资资料料的的真真实实性性，，准准确确性性，，和和完完整整性性。。开展展技技术术审审评评的的前前提提条条件件一仿仿制制药药二新新药药临临床床三新新药药生生产产四补补充充申申请请注册册申申请请表表及及研研究究资资料料，，研研制制申申报报表表，，见见P34-37药学学研研究究研研制制现现场场核核查查要要点点药学学研研究究现现场场核核查查类类型型包包括括：：临床床前前药药学学研研究究临床床用用样样品品的的制制备备申报报生生产产药药学学研研究究其核核查查要要点点见见P38-50尤其其强强调调质质量量研研究究中中图图谱谱的的真真实实性性问问题题，，并并列列举举存存在在真真实实性性问问题题的的图图谱谱。。三药品品注册册研制制现场场核查查要点点------临床前前药理理和毒毒理研研究部部分1药理毒毒理部部分核核查内内容研究条条件试验动动物原始记记录委托研研究2.核查要要点见P57-61检查员员可能能检查查的内内容1.核查方方法2.可能核核查的的原始始数据据3.可能核核查的的记录录----------见P62-63四.SFDA药物临临床试试验现现场核核查要要点与与组织织实施施1.核查的的要点点------见P69---712.组织实实施程程序----见P72-75新药Ⅰ期临床床试验验现场场核查查及注注意事事项1.研究的的目的的观察人人体对对新药药的耐耐受程程度，，得到到人体体能够够耐受受新药药的剂剂量范范围阐明药物在在人体内的的吸收、分分布、代谢谢和排泄的的动态变化化规律评价不同的的制剂在人人体内的生生物等效为下一步的的临床试验验和临床应应用制定合合理用药方方案提供依依据新药Ⅰ期临床试验验研究内容容人体耐受性性试验人体药代动动力学试验验人体生物等等效性试验验人体耐受性性试验中需需关注的事事项1.如何选择受受试者2.起始剂量如如何确定？？3.最大耐受剂剂量的估计计4.终止试验标标准的可操操作性5.剂量递增的的考虑6.对耐受和药药代试验顺顺序的看法法7.试验结果分分析应该注注意的问题题———————见P80-85人体药代与与生物等效效性试验需需关注的事事项1.生物样本分分析方法的的建立与确确证2.如何确立给给药剂量3.试验设计的的基本要素素4.试验结果的的分析与讨讨论-----见P86-89Ⅰ期临床试验验现场核查查的工作内内容1.以新药Ⅰ期临床试验验申报资料料新药Ⅰ期临床试验验研究内容容的真实性性为重点核核查内容2.对新药Ⅰ期临床试验验的所有原原始资料、、原始数据据进行全面面核实和审审查新药Ⅰ期临床试验验现场核查查要点1.临床试验条条件2.临床试验记记录——见P92-99六、药物Ⅱ、Ⅲ临床试验现现场核查及及案例分析析药物的临床床试验，必必须经过国国家食品药药品监督管管理局批准准，且必须须执行<药物临床试试验质量管管理规范>（GCP）现场检查的的目的评估是否遵遵循法规，，指导原则则及SOP进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验验。确定受试者者权益和安安全性是否否获得保障障确定临床试试验资料的的真实性促进临床试试验更加规规范。现场检查原原则依法行政标标准统一严格检查程程序规范廉洁公正过过程公开内容全面方方法适当重点检查是是否真实共建检查和和谐局面现场检查类类型（1）1.按检查方式式分类定期/常规检查有因检查举报违规严重违背GCP同期承担过过多个项目目或多个相相同项目入组率过高高或过快安全性或有有效期结果果异常既往不良行行为现场检查类类型（2）1.按检查方式式分类飞行检查（（涉嫌违规规，不提前前通知）跟踪检查2.按检查对象象分类机构/专业检查研究项目/专项检查检查要点1.试验条件2.试验记录3.数据溯源4.药效学与生生物等效性性试验的原原始图谱溯溯源5.委托研究是是否有委托托证明材料料现场核查中中需注意的的几点区别别违规与不规规范的区别别未做与不完完整的区别别造假与不严严谨的区别别组织与个人人行为的区区别存在主要问问题无SFDA批件或批件件有效期已已过无伦理委员员会批件或或先实施、、后批准知情同意书书缺失或签签署存在问问题违背试验方方案无原始病历历或原始病病历中记录录不全检查结果不不能溯源试验用药接接收、发放放、回收数数量不符或或记录不全全同期承担过过多项目或或多个相同同项目（见见P107-115）七、药品注注册生产现现场检查一、原则1.不能容许批批准的新药药生产工艺艺不明确，，批准新药药后实际生生产时还需需要摸索工工艺2.企业申报并并经核定的的工艺、企企业必须能能够用自己己的人员、、厂房、设设备、仪器器批量生产产出来，证证明给检查查组确认为批量生产产进行的所所有活动都都必须真实实且有证据据（包括过过程证据））证明真实实在真实的前前提下最终终的研制或或生产过程程与结果都都支持或符符合核定的的工艺与标标准。注册生产现现场检查要要点检查的目的的：评估企业是是否符合GMP要求，重点点是评估环环境。质量量管理、人人员、设施施和设备情情况。评估产品生生产（批准准前生产的的批次）中中所实施的的程序和控控制，以确确定他们是是否与申报报材料一致致审查注册申申请中所提提交的生产产和检验资资料的完整整性和准确确性，批准准前生产批批次与计划划进行的商商业批次（（工艺验证证方案）的的一致性。。采集样品，，以便对申申请中的检检验方法进进行验证或或确认具体要点见见（P120-131）对24要点归纳为为6个方面1.生产现场检检查所涉及及活动与资资料的真实实性2.生产批量与与其实际生生产条件和和能力的匹匹配性3.批量生产和和质量控制制过程与核核定的处方方、工艺、、原辅料、、和直接接接触药品的的包装材料料来源、质质量标准的的一致性。。4.设备、工艺艺验证数据据对关键工工艺参数的的支持性5.避免交叉污污染措施的的可行性（（包括清洁洁方法效果果验证数据据）6.本品种生产产过程药品品GMP符合性。八、药品抽抽样的一般般原则和要要求（一）、抽抽样的重要要性1.是药品总体体质量评价价的重要内内容之一2.直接影响检检验结果的的价值3.是处罚的重重要物证之之一（二）样品品抽样应遵遵循的原则则总的原则和和要求手续上合法法技术上可靠靠程序上规范范样品抽样应应遵循的原原则1.公正性原则则2.合法性原则则3.代表性原则则4.针对性原则则5.科学规范的的原则抽样的基本本要求抽样的一般般步骤1.确定抽样单单元数、抽抽样单元及及抽样量2.检查抽样单单元的外观观情况、如如无异常、、进行下一一步骤；如如发现异常常情况（如如破损、受受潮、受污污染）应做做针对性抽抽样。3用适当方法法拆开抽样样单元的包包装，观察察内容物的的情况，如如无异常情情况，进行行下一步骤骤，如发现现异常情况况，做正对对性抽样。。4用适宜取取样工具具抽取单单元样品品，进而而制作最最终样品品，分为为三份，，分别装装入盛样样器具并并签封。。将被拆包包的抽样样单元重重新包封封，贴上上已被抽抽样的标标记填写《抽样记录录及凭证证》抽样的基基本要求求抽样单元元数（n）的确定定1.原料药1.1均质性和和正常非非均质性性原料药药抽样单单元数（（n）的确定定1.1.1当一批药药品的包包装件数数（N）不多于于100件时，抽抽样单元元数（n）按下表表确定Nn112-526-10311-20421-30531-40641-50751-70871-90991-100101.1.2当一批样样品的包包装件数数（N）超过100时，抽样样单元数数（n）按下式式计算确确定n2=N异常非均均质性原原料或者者不熟悉悉供货者者提供