病理生理学课件：肝功能不全

1正常异常（生理过程）（病理过程）思维导图2

肺部摄氧

血液携氧

循环运氧

组织用氧供氧用氧缺氧乏氧性缺氧

血液性缺氧

循环性缺氧

组织性缺氧

缺氧类型3肝功能不全hepatic

insufficiency肝功能不全肝功能不全（概念、病因和发病机制）肝性脑病肝肾综合征概念肝脏功能严重障碍肝脏细胞被严重损害一系列临床表现各种病因代谢、分泌、合成、解毒及免疫等黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等肝功能不全由各种肝脏疾病引起生物性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等细菌、阿米巴滋养体、寄生虫、病毒等8由各种肝脏疾病引起生物性因素理化性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝损害等药物：氯丙嗪、水杨酸盐等工业毒物：杀虫剂、氯仿酒精及其衍生物乙醛9由各种肝脏疾病引起生物性因素理化性因素遗传因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝损害等:肝豆状核变性等10由各种肝脏疾病引起生物性因素理化性因素遗传因素免疫性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝损害等:肝豆状核变性等:慢性活动性肝炎等11由各种肝脏疾病引起生物性因素理化性因素遗传因素免疫性因素营养性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝损害等:肝豆状核变性等:慢性活动性肝炎等:摄入黄曲霉素等肝功能不全肝脏细胞功能严重损害各种病因机制肝细胞的损害肝非实质细胞功能异常肝功能不全物质代谢障碍水电解质代谢紊乱胆汁分泌和排泄障碍凝血功能障碍生物转化障碍肝细胞的损害肝功能不全机制物质代谢障碍糖代谢障碍低血糖-肝糖原储备明显减少-葡萄糖-6-磷酸酶活性降低-胰岛素灭活减少糖代谢障碍蛋白质代谢障碍物质代谢障碍糖代谢障碍低血糖-低蛋白血症-低蛋白血症-贫血、出血倾向-降低机体防御功能水电解质代谢紊乱肝性腹水门脉高压肝硬化纤维组织增生肝细胞结节状再生门静脉压升高肝动脉-门静脉吻合支肠系膜毛细血管压升高17水电解质代谢紊乱肝性腹水门脉高压血浆胶体渗透压降低门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环障碍肝硬化肝静脉受挤压发生扭曲、闭塞肝窦内压升高18水电解质代谢紊乱肝性腹水门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环障碍钠、水潴留电解质代谢紊乱低钾血症和低钠血症胆汁分泌和排泄障碍胆红素摄取、运载、酯化和排泄功能障碍胆汁酸的摄入、运载及排泄功能障碍20摄取结合排泄血液白蛋白-胆红素白蛋白

胆红素载体蛋白载体蛋白胆红素2UDP葡萄糖醛酸2UDP葡萄糖醛酸基转移酶载体蛋白葡萄糖醛酸胆红素酯胆汁（滑面内质网）图肝细胞内胆红素代谢示意图21胆汁分泌和排泄障碍胆红素摄取、运载、酯化和排泄功能障碍胆汁酸的摄入、运载及排泄功能障碍高胆红素血症或黄疸（jaundice

）肝内胆汁淤滞凝血功能障碍DIC凝血因子减少血小板异常抗凝物质增多原发纤溶增强生物转化障碍药物代谢障碍-药物的损害作用-白蛋白减少-侧支循环的建立24生物转化障碍药物代谢障碍解毒功能障碍激素灭活功能障碍肝性脑病胰岛素和胰高血糖素灭活减少醛固酮和抗利尿激素灭活减少雌激素灭活减少等25表现为肝病患者手掌的大、小鱼际及手指掌面、手指基部呈现的粉红色(融合或未融合)胭脂样斑点，压之退色，久者可形成紫褐色。如仔细观察可见许多星星点点扩张连成片的小动脉。物质代谢障碍水电解质代谢紊乱胆汁分泌和排泄障碍凝血功能障碍生物转化障碍肝细胞的损害肝功能不全机制肝性脑病等低血糖低蛋白血症等肝性腹水等黄疸等DIC肝非实质细胞功能异常肝Kupffer细胞功能异常肝星形细胞功能异常肝窦内皮细胞功能异常肝脏相关淋巴细胞功能异常肝功能不全机制肝细胞的损害肝Kupffer细胞功能异常被激活可致肝功能障碍Kupffer细胞功能障碍继发感染肠源性内毒素血症活性氧细胞因子如TNF-α等组织因子肝功能不全肠源性内毒素血症的发生机制严重肝病及肝硬化侧支循环形成肠壁水肿肠粘膜屏障功能障碍内毒素入血增加内毒素清除减少Kupffer细胞功能障碍肠源性内毒素血症30肝非实质细胞功能异常肝Kupffer细胞功能异常肝星形细胞功能异常肝窦内皮细胞功能异常肝脏相关淋巴细胞功能异常肝功能不全机制肝细胞的损害肝功能障碍细胞因子网络激活肝功能不全机制小结病因损害肝细胞肝非实质细胞功能异常肝脏细胞功能严重损害肝功能不全细胞因子网络激活肝功能不全肝功能不全（概念、病因和发病机制）肝性脑病肝肾综合征肝性脑病hepaticencephalopathy概述（概念、分期和分类）发病机制影响因素防治的病理生理基础肝性脑病指继发于严重肝病的神经精神综合征概念概述Hepaticencephalopathy临床表现神经症状精神症状神经症状腱反射亢进肌张力增高扑翼样震颤36指继发于严重肝病的神经精神综合征概念概述Hepaticencephalopathy精神症状性格行为改变精神错乱昏睡昏迷临床表现神经症状精神症状37欣快或焦虑，感情淡漠，睡眠节律倒置，行为异常，言语不清，简单计数错误，嗜睡，扑翼样震颤昏睡（可唤醒），反射机能亢进昏迷（对各种刺激无反应）38分类按病情经过可分Hepaticencephalopathy分类按病情经过可分按毒性物质来源分Hepaticencephalopathy40概述（概念、分期和分类）发病机制影响因素防治的病理生理基础肝性脑病发病机制严重肝病脑病Hepaticencephalopathy？42发病机制严重肝病脑病Hepaticencephalopathy氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说-氨基丁酸学说（Ammoniaintoxicationhypothesis)血氨↑严重肝病脑病发病机制Hepaticencephalopathy氨中毒学说依据发病机制Hepaticencephalopathy80%肝性脑病患者血氨增高慢性肝衰者多食含氨物易诱发脑病给动物注射大量铵盐可出现脑病狗门体分流术后喂肉可诱发脑病多数患者降血氨治疗有效氨中毒学说血氨增高的原因发病机制Hepaticencephalopathy氨中毒学说正常:氨生成＝氨清除肝衰:

＞

NH3NH3蛋白质尿素正常情况氨的生成与清除肾排出尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP①②肠道组织器官产NH3及肾泌NH3门静脉血氨增高的原因氨生成增多氨清除不足发病机制Hepaticencephalopathy（主要原因）氨中毒学说肝衰时氨生成增多的原因肠道产氨-消化吸收功能降低肝衰门脉血流受阻消化吸收功能降低氨基酸氧化酶和尿素酶增多蛋白质潴留49肝衰时氨生成增多的原因肠道产氨-消化吸收功能降低-肾功能障碍-上消化道出血肌肉产氨肾脏产氨NH3NH4+H+OH-肝衰时氨清除不足的原因肝鸟氨酸循环障碍酶尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸2ATPATPNH3①ATP不足③底物缺失②酶系统受损肝衰时氨清除不足的原因肝鸟氨酸循环障碍侧支循环形成NH3肝衰时肾排出尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP肠道门静脉侧支循环形成NH3蛋白质尿素NH3NH3肌肉产氨肾产氨氨对脑组织的毒性作用

干扰脑组织的能量代谢使脑内神经递质发生改变对神经细胞质膜的损伤作用发病机制Hepaticencephalopathy氨中毒学说干扰脑组织的能量代谢主要是干扰脑内葡萄糖的氧化氨对脑组织的毒性作用

乙酰辅酶A丙酮酸

草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADNADH3NADHFADH2GTP正常乙酰辅酶A丙酮酸草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADNADH3NADHFADH2GTP血氨增高谷氨酸NADHNADNH3谷氨酰胺ATPNH3

后果：乙酰辅酶A减少-酮戊二酸减少NADH减少ATP减少干扰脑组织的能量代谢氨对脑组织的毒性作用

脑内氨增多乙酰辅酶A减少-酮戊二酸减少NADH减少ATP减少脑功能障碍脑内ATP产生脑内ATP消耗氨对脑组织的毒性作用

使脑内神经递质发生改变-兴奋性递质-抑制性递质胆碱＋乙酰胆碱乙酰辅酶A丙酮酸草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NAD+NADH血氨增高谷氨酸NADHNAD+NH3谷氨酰胺ATPNH3γ-氨基丁酸NADHNAD+氨对脑组织的毒性作用

使脑内神经递质发生改变Hepaticencephalopathy兴奋性递质抑制性递质神经传导障碍脑内氨增多乙酰胆碱谷氨酸γ-氨基丁酸谷氨酰胺氨*抑制钠泵*与K+竞争钠钾分布异常神经传导障碍氨对脑组织的毒性作用

对神经细胞质膜的损伤作用K+Na+NH4+氨*抑制钠泵*与K+竞争钠钾分布异常神经传导障碍氨对脑组织的毒性作用

对神经细胞质膜的损伤作用氨线粒体内膜的膜通透转换孔开放线粒体肿胀能量代谢障碍氨对脑组织的毒性作用

干扰脑组织的能量代谢使脑内神经递质发生改变对神经细胞质膜的损伤脑功能障碍发病机制Hepaticencephalopathy氨中毒学说依据发病机制理论依据感受器的冲动脑干网状结构上行激动系统唤醒功能维持清醒状态去甲肾上腺素多巴胺等假性神经递质学说Hepaticencephalopathy暴发性肝衰昏迷神志恢复左旋多巴Hepaticencephalopathy临床依据依据发病机制假性神经递质学说假性神经递质(falseneurotransmitter,FNT)化学结构与正常神经递质相似，可取代正常神经递质被神经元摄取，但无或只有很弱的生物学作用的物质。如苯乙醇胺和羟苯乙醇胺HepaticencephalopathyHOHOCHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2去甲肾上腺素多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺羟苯乙醇胺正常神经递质(NNT)假性神经递质(FNT)FNT形成机制

Hepaticencephalopathy苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺苯乙胺酪胺正常分解单胺氧化酶脱羧酶肝衰苯乙胺酪胺分解苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺苯乙胺酪胺侧支循环形成③苯乙胺酪胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺单胺氧化酶①肠道消化功能降低②×肝解毒功能降低FNT引起脑病的机制

脑内FNT取代NNT脑干网状结构上行激动系统唤醒功能不能维持Hepaticencephalopathy大脑皮层从兴奋转入抑制状态血浆氨基酸失衡学说发病机制Hepaticencephalopathy(Aminoacidimbalancehypothesis)支链氨基酸(BCAA)芳香族氨基酸(AAA)3.0～3.5(N)=(HE)0.6～1.2肝功能严重障碍

胰高血糖素↑↑胰岛素↑血AAA↑组织蛋白分解↑组织利用BCAA↑血BCAA↓HepaticencephalopathyAAA转为糖↓AAA降解↓氨基酸失衡的机制

74AAABCAA载体血脑屏障氨基酸失衡引起脑病的机制

氨基酸失衡引起脑病的机制

苯乙胺苯乙醇胺↑脱羧羟化酪胺羟苯乙醇胺↑脱羧羟化AAA↑BCAA↓载体多巴多巴胺NE5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧5-羟色胺↑×多巴胺↓NE↓血脑屏障苯丙aa↑酪aa↑色aa↑氨基酸失衡引起脑病的机制

AAA↑BCAA↓

脑内NNT合成↓FNT生成↑脑功能障碍如昏迷等-氨基丁酸(GABA)学说发病机制HepaticencephalopathyGABA能神经元抑制性活动增强突触后抑制作用突触前抑制作用GABA能神经元的抑制作用GABACl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-突触后膜超极化GABA/BZ受体突触前膜去极化Cl-通透性增高GABA能神经元的抑制作用原因GABA分解减少侧支循环形成血脑屏障通透性增高严重肝病脑内GABA增多-氨基丁酸(GABA)学说发病机制HepaticencephalopathyGABA能神经元抑制性活动增强原因脑内GABA增多-氨基丁酸(GABA)学说发病机制HepaticencephalopathyGABA能神经元抑制性活动增强GABA/BZ受体复合物与配体亲和力增强内源性GABA/BZ受体变构调节物浓度增多一定浓度范围脑内氨升高一定浓度范围脑内氨升高GABA/BZ受体与配体亲和力增强突触间隙GABA增多星形胶质细胞GABA摄入↓而释放↑GABA/BZ受体活性增强孕烯醇酮合成增加线粒体外膜的外周型苯二氮卓受体上调及活化四氢孕烯醇酮四氢脱氧皮质酮突触后抑制突触前抑制中枢神经系统功能抑制Hepaticencephalopathy-氨基丁酸(GABA)学说发病机制GABA能神经元抑制性活动增强其他神经毒质的作用硫醇短链脂肪酸酚、吲哚、甲基吲哚等发病机制Hepaticencephalopathy锰影响谷氨酸摄取及能力代谢抑制尿素合成抑制线粒体的呼吸过程抑制脑能量代谢抑制氨的分解代谢肝性脑病机制小结机制复杂，可能是多因素作用所致各种学说有各自的局限性各种学说间存在联系HepaticencephalopathyGABA能神经元抑制性活动增强*GABA/BZ受体与配体亲和力增强*GABA/BZ受体活性综合学说血氨增高促进AAA进入脑内谷氨酰胺FNT、5-HTNNT氨基酸失衡胰高血糖素胰岛素概述（概念、分类和分期）发病机制影响因素防治的病理生理基础肝性脑病氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高影响因素上消化道出血摄入蛋白过多氮质血症便秘碱中毒等Hepaticencephalopathy最常见的诱因氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高影响因素TNF-αIL-6高碳酸血症饮酒等Hepaticencephalopathy最常见的诱因氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高影响因素毒性物质感染缺氧等Hepaticencephalopathy最常见的诱因防止诱因降低血氨其他治疗措施肝移植防治的病理生理基础降低肠道pH应用谷氨酸等纠正碱中毒等抑