肠癌全程管理

肠癌全程管理第一页，共36页结直肠癌的全程管理模式初始不可切除治疗目标期望结果优化PFS与OS–代表大多数患者的需求根治性手术初始可切除长期疾病控制切除长期DFS潜在可切大多患者仍为不可切除切除长期DFS潜在可切早期一线、二线、三线---晚期期别±辅助化疗第二页，共36页结直肠癌术后辅助化疗的适用人群III期患者高危II期患者（存在以下至少一项因素）淋巴结出检<12个肿瘤分化不良血管或淋巴结或神经侵犯合并梗阻表现或肿瘤穿孔以及pT4期1.SchmollHJ,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer.Version3.2013.第三页，共36页早期结直肠癌的辅助治疗奥沙利铂&氟尿嘧啶类（卡培他滨）以奥沙利铂和氟尿嘧啶类为主的方案第四页，共36页MOSAIC研究：

奥沙利铂/氟尿嘧啶/亚叶酸辅助治疗结肠癌入组行根治术的II期或III期结肠癌患者(N=2246)FOLFOX4(n=1123)5-FU/LV(n=1123)<70岁

(n=968)70-76岁(n=155)<70岁

(n=963)70-76岁(n=160)II期：低危(n=151)高危(n=241)III期(n=576)II期：低危(n=18)高危(n=41)III期(n=96)II期：低危(n=139)高危(n=243)III期(n=581)II期：低危(n=22)高危(n=44)III期(n=94)RAndreT,etal.NEJM2004;350:2343-2351.AndreT,etal.JClinOncol.2009;27:3109-3116.主要终点DFS第五页，共36页MOSAIC研究：FOLFOX辅助治疗III期结肠癌，

较5-FU/LV显著改善DFS和OS1.0061218243036424854606672788490961.0061218243036424854606672II期，5-FU/LVIII期，5-FU/LVII期，FOLFOXIII期，FOLFOX时间(月)时间(月)II期，5-FU/LVIII期，5-FU/LVII期，FOLFOXIII期，FOLFOXOS(%)DFS(%)6年OS率(%)II期III期5-FU/LVFOLFOXHR(95%CI)P值86.868.786.972.91.00(0.70-1.41)0.80(0.65-0.97).986.0235年DFS率(%)II期III期5-FU/LVFOLFOXHR(95%CI)P值79.958.983.766.40.84(0.62-1.14)0.78(0.65-0.93).258.006AndreT,etal.NEJM2004;350:2343-2351.AndreT,etal.JClinOncol.2009;27:3109-3116.MOSAIC研究：2246例行根治术的II期或III期结肠癌患者随机接受5-FU/LV(n=1123，III期患者为675例)或FOLFOX(1123例，III期患者为672例)治疗6个月；主要终点为DFS第六页，共36页MOSAIC：FOLFOX适用于

高危特征II期结肠癌患者的辅助治疗 FOLFOX

vs.5-FU/LV亚组分析5年DFS5年TTR6年OS患者例数HR95%CIPHR95%CIPHR95%CIPII期8990.840.62-1.14.2580.700.49-0.990.0451.000.7-1.41.986高危5690.720.51-1.01.0620.620.41-0.920.0020.910.61-1.36.648低危3301.360.76-2.45.3051.010.5-2.05.9721.360.67-2.5.399TournigandC,etal.JClinOncol2012;30:3353-3360.第七页，共36页NCCN2015v1.

II期和III期结肠癌辅助治疗原则(1)对于III期结肠癌患者，FOLFOX优于5-FU/LV支持证据：MOSAICNCCNGuidelineColoncancer.2015V1.第八页，共36页NCCN2015v1.

II期和III期结肠癌辅助治疗原则(2)FOLFOX是高危II期患者的合理选择支持证据：MOSAICNCCNGuidelineColoncancer.2015V1.第九页，共36页早期结直肠癌的辅助治疗奥沙利铂&氟尿嘧啶类（卡培他滨）第十页，共36页X-ACT：卡培他滨单药辅助治疗III期结肠癌主要疗效终点：DFS至少等效主要安全性终点：氟嘧啶类药物致3/4级毒性反应的发生率入组患者(N=1987)18-75岁经组织学证实III期结肠癌随机化前8周内进行手术ECOGPS0/1卡培他滨(n=1004)1250mg/m2,po.bidd1-14,q21d5FU/LV(n=983)Mayo诊所方案:IVLV20mg/m2继而立刻静脉推注FU425mg/m2d1-5,q28dR治疗24周根据研究中心对患者进行分层TwelvesC,etal.NEJM2005;352:2696-2704.TwelvesC,etal.AnnOncol2012;23:1190-1197.第十一页，共36页X-ACT：卡培他滨单药辅助治疗III期结肠癌

OS/DFS较5-FU有优势OSP=0.06卡培他滨(n=1004)5年月DFSP=0.075年5-FU/LV(n=983)71.4%68.4%012243648607284960.00.81.0HR=0.68(95%CI:0.74-1.01)012243648607284960.00.81.0月卡培他滨(n=1004)5-FU/LV(n=983)60.8%56.7%HR=0.88(95%CI:0.77-1.01)TwelvesC,etal.AnnOncol2012;23:1190-1197.第十二页，共36页X-ACT：卡培他滨单药辅助治疗III期结肠癌

安全性佳所有级别3/4级事件(%)卡培他滨(n=995)5-FU/LV(n=974)卡培他滨(n=995)5-FU/LV(n=974)腹泻46641113恶心或呕吐365133口腔炎2260214手足综合征60917<1乏力或虚弱232312嗜睡109<1<1厌食910<1<1脱发6220<1中性粒细胞减少3263226TwelvesC,etal.NEJM2005;352:2696-2704.TwelvesC,etal.AnnOncol2012;23:1190-1197.第十三页，共36页NO16968研究：

卡培他滨+奥沙利铂vs.FU/FA辅助治疗III期结肠癌HallerD,etal.JClinOncol2011;29:1465-1471.多国、开放性、随机、III期研究入组患者(N=1886)年龄≥18岁经组织学证实III期结肠癌行根治术CapeOX(n=944)(治疗24周)FU/FA(n=942)(Mayo诊所[n=664]治疗24周或RoswellPark[n=278]治疗32周)RCapeOX:奥沙利铂130mg/m2d1+卡培他滨1,000mg/m2bidd1-14,q3wFU/FA:标准静推辅助方案根据FU/FA方案(MC/RP)、地理区域(n=16)、阳性淋巴结数量(≤3/≥4)、基线CEA水平(正常/异常)和已切淋巴结与地理区域之间的相互作用对患者进行分层主要终点DFS第十四页，共36页NO16968研究：CapeOX辅助治疗III期结肠癌

较FU/FA显著改善DFS与RFSHallerD,etal.JClinOncol2011;29:1465-1471.DFSRFSCapeOX(n=944)FU/FA(n=942)时间(年)1.00.20123456HR=0.80(95%CI,0.69-0.93)P=0.0045CapeOX(n=944)FU/FA(n=942)时间(年)1.00.20123456HR=0.78(95%CI,0.67-0.92)P=0.0024NO16968研究：1886例行根治术的III期结肠癌患者随机接受CapeOX(治疗24周)或推注FU/FA(Mayo诊所治疗24周或RoswellPark治疗32周)，主要终点为DFS第十五页，共36页NO16968研究：CapeOX辅助治疗III期结肠癌

治疗相关3/4级血液学毒性发生率更低3/4级CapeOX(n=944)FU/FA(n=942)中性粒细胞减少9%16%发热性中性粒细胞减少<1%4%腹泻19%20%呕吐6%3%恶心5%4%SchmollHJ,etal.JClinOncol2007;25:102-9.HallerD,etal.JClinOncol2011;29:1465-1471.第十六页，共36页2015NCCN结肠癌指南：卡培他滨单药或

CapeOx仍为主要的辅助治疗方案之一NCCNGuidelineColoncancer.2015V1.支持证据：X-ACT，NO16968第十七页，共36页结直肠癌的全程治疗：早期结直肠癌–小结奥沙利铂与卡培他滨是早期结直肠癌辅助治疗的核心药物奥沙利铂：III期结直肠癌患者，FOLFOX是辅助治疗的优选。高危II期结肠癌患者，FOLFOX是合理的治疗方案。低危II期结肠癌患者，5-FU/LV基础上加用奥沙利铂并无生存益处；卡培他滨：卡培他滨单药辅助治疗等效于静脉推注5-FU/LVCapeOX仍然为主要的辅助治疗方案之一伊立替康或贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗不应用于临床试验之外的II或III期结肠癌的辅助治疗第十八页，共36页结直肠癌的全程管理模式初始不可切除治疗目标期望结果优化PFS与OS–代表大多数患者的需求根治性手术初始可切除长期疾病控制切除长期DFS潜在可切大多患者仍为不可切除切除长期DFS潜在可切早期一线、二线、三线---晚期期别定期复查、辅助化疗第十九页，共36页目前用于治疗mCRC的药物FU单药含奥沙利铂联合方案含伊立替康联合方案贝伐珠单抗西妥昔单抗帕妥木单抗阿柏西普瑞戈非尼部分药物目前在中国尚未上市化疗VEGFEGFR第二十页，共36页伊立替康与奥沙利铂一线先后之争化疗第二十一页，共36页V308研究主要终点：第二PFS次要终点：二线PFS、一线PFS、OS、ORR、安全性主要入组标准年龄18-75岁结直肠腺癌转移灶不可切除WHOPS0-2至少1个双侧可测量的2cm病灶或一个残留不可评估病灶足够骨髓、肝肾功能分层因素研究中心病灶可否测量随机分组一线FOLFIRI(n=109)一线FOLFOX(n=111)PDPD二线FOLFOX(n=81)二线FOLFIRI(n=69)PDPD甲酰四氢叶酸200mg/m25FUCIV2,400-3,000mg/m2伊立替康180mg/m22h46hFOLFIRI甲酰四氢叶酸200mg/m25FUCIV2,400-3,000mg/m2奥沙利铂100mg/m246h推注5FU400mg/m2FOLFOX6TourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.第二十二页，共36页总体疗效FOLFIRI-FOLFOX

n=109n=81FOLFOX-FOLFIRI

n=111n=69P中位第二无进展生存(月)4中位一线无进展生存(月)8.58.00.26中位二线无进展生存(月)03一线缓解率(%)二线缓解率(%)5615544NS0.05接受二线化疗的比例(%)7462中位总生存(%)21.520.60.99TourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.第二十三页，共36页主要不良反应一线治疗FOLFIRI-FOLFOX

n=110FOLFOX-FOLFIRI

n=110P3/4级腹泻14110.643级神经毒性034<0.053/4级中性粒细胞减少2444<0.05血小板减少05<0.05中性粒细胞减少伴发热70<0.053/4级粘膜炎101<0.053/4级恶心133<0.05TourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.第二十四页，共36页VEGF抗血管生成靶向治疗的主要靶点贝伐珠单抗阿柏西普瑞戈非尼第二十五页，共36页贝伐珠单抗（Bevacizumab）FDA批准贝伐珠单抗用于mCRC一线、二线及一线应用进展后的跨线治疗SFDA批准贝伐珠单抗联合以5-FU为基础的化疗用于mCRC/1.Presta,etal.CancerRes1997.2.Yuan,etal.ProcNatlAcadSciUSA1996.3.Willett,etal.NatMed2004.4.Gerber,etal.CancerRes2005.5.Borgström,etal.CancerRes1996.6.Brasch,etal.JMagnResonImaging1997.7.Tobelem.TargOncol2007.8.Dickson,etal.ClinCancerRes2007.9.Prager,etal.MolOncol2010.10.Ribeiro,etal.Respirology2009.11.Ferrara.EndocrRev2004.12.Hicklin,etal.JClinOncol2005.13.Folkman,etal.Cancer:principlesandpracticeofoncology.7thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2005.14.Relf,etal.CancerRes1997.第二十六页，共36页瑞戈非尼（Regorafenib）FDA批准瑞戈非尼用于经标准治疗后依然进展的mCRC/1.Kies,etal.JCO2010.第二十七页，共36页EGFR抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗的主要靶点西妥昔单抗帕妥木单抗第二十八页，共36页FDA批准西妥昔单抗用于K-Ras野生型、EGFR表达的mCRC一线治疗联合FOLFIRI联合伊立替康用于单用伊立替康为基础的化疗的难治型患者单药用于奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗失败的患者，或对伊立替康无法耐受的患者SFDA批准西妥昔单抗与伊立替康联用于EGFR过表达的，对伊立替康为基础的化疗耐药的mCRC/西妥昔单抗（Cetuximab）第二十九页，共36页帕尼单抗（Panitumumab）FDA批准帕尼单抗用于RAS野生型mCRC一线治疗联合FOLFOX单药用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案失败的患者EMA批准帕尼单抗用于RAS野生型的mCRC一线治疗联合FOLFOX二线治疗联合FOLFIRI用于一线治疗使用氟尿嘧啶为基础的化疗的患者单药用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案失败的患者/http://www.ema.europa.eu/第三十页，共36页西妥昔单抗与贝伐珠单抗一线之争靶向第三十一页，共36页CALGB80405：研究设计整个研究历经10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初设计(未筛选)化疗+BEVv.化疗+CETUXv.化疗+BEV/CETUX最终设计(KRAS野生型)化疗+BEVv.化疗+CETUX20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OS第三十二页，共36页CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间(月)%无事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.910080604