孕期遗传咨询及案例分析

孕孕期遗传（优生）咨及案例分李红2015-出生缺陷已成为我国重大公共卫生婴儿率逐年下降，出生缺陷已成为围产儿（2012），以2万例。 出生缺陷的三级一级干婚前检查和婚前孕前检查和孕前叶酸和多种维生素干

二级干产前筛产前诊治终止妊三级干新生儿筛畸形矫临床常见孕期遗遗传病咨－多涉及再 的复发风产前筛－孕 生化指标筛查 DNA筛结构孕期高危接触－病原 、孕期用药、电离辐射接触史产 学筛 然后进行产前诊断。主要针对唐氏综合征(21-三体)，爱德华氏综合征(18-三体)，开放性神经管缺陷。高风险人产前诊孕学指孕学指超声指MaternalMaternalagerelatedtoincidenceof＜3035＜3035451/25筛查指 妊娠中期筛筛

超声筛

妊娠早期筛 颈项透明层学指标 异 HCG/ 21-三18-三13-风险分

uE3AFPhCG的分(DetectionRate(FalsePositive高风险：明显高于背景 筛查－“孕龄”很重孕 hCG随孕龄PAPP-A随孕龄增加而增准确的孕龄计算：末 ？B超 日期正确的孕龄至关重 年月日，于2009年1 产 学筛 然后进行产前诊断。主要针对唐氏综合征(21-三体)，爱德华氏综合征(18-三体)，开放性神经管缺陷。高风险人产前诊一般人

孕超声指

NIPT（Non-invasiveprenataltesting 风准确：DNA水平达早期：孕12周以上即可进行检NIPT：检测母血 游离 环中存 游离DNA无 DNA产前检外周血含有的cffDNA，几乎怀孕4周可检出，8周后含量上升并稳定存在。（7周建立胎盘cffDN段比较小，长度在75bp 外周血中的cffDNA含量在cffDNA半衰期16.3min体外周血中的游离DNA2小时内快速降解。2h后检测不到，母血细胞持续存在数年。Fetalcf-DNAdetectedviaYLoYMetal.,Lancet产前筛查方法无 非整倍体检测：不同技术比检测原理（理论模型以21-三体为例：100DNA单位/毫升血浆。其中，95个单亲，5个单位来源 母Chr

正Chr

母Chr

21-三Chr21：上的真实的核或者上的真实的核或者21-三量，经过计数与比较：正序，获得分布在每通过

外周血Chr测 剂提取血浆的参 对并作统计分 量化非整倍体与胚胎DNA含量的z正常孕妇的z值介于-3和+3之z值超过3的样品判定 常z值的高低与胚胎DNA含量有（（N的NCRgc的标N:编NCRNCRgc：归一 代表NIPT：经过严格的临床验中文大学的PNAS文章回顾证 临床试

前瞻临床试

临床实国内外////////////Sequenom,////Verinata,Ariosa,%%////Ariosa,////%//Natera,Verinata,NIPT：得到国内外专家的高度关国际各 NIPT指导意妇产科医师学会（ACOG） 母胎医学会遗传学顾 妇产科医 国际产前诊 医学遗传学 组学学院意大利母胎医国《2012年产前分子诊断新技术专家座谈会》讨论NIPT技2015年《国家卫计委妇幼司关于产前诊断机构开展高通 前筛查与诊断临床应用试点工 可作为目前产前筛查和产前诊断体系的无创检测技术相对于常规产前筛查，无创有“更高(灵敏度与特异性)、更低阳性与漏检率)、更广（孕周 异常种类）”的特点对于不适合进行羊水检查的孕妇(胎盘前置 征兆、孕妇、羊水过少 、HIV、TP等)，有了适宜的检。对于极珍 （IVF及多 ），可减轻孕妇及家人心理压力对于常规产前筛查为临界风险（风险概率1/270～1/1000）该项检查可增加阳性检出率,减少漏检无创检测技术的局孕妇本人为 非整倍体”患者，不适合检测孕妇前期接受过异体输血、移植手术、干细胞治疗等，会引入外DNA，影响检测结果多胎妊娠尚不适合检 嵌合体检测有局目前检测的疾病尚有限, 异常检测有待改进尚不能作为“确诊 价格较一孕妇25岁，孕17我院学产前筛查，结果提示21-三体高风险（1/150）。我院临床医师咨询，建议行羊水穿刺产前诊断。因孕妇自身为携带者，侵入性手术可能增加风险，可以考虑先做无创非整倍体产前检测。孕妇选择无创检测，并号（508号50号正常）。临床处理不够细致完善，有待改进。一孕妇22岁，孕16周 学筛查显示为T18高风险（险值孕17周 外周血进行NIPT检测，结果为T21阳产前超声发现脉络丛囊肿，心脏超声显示 有复杂 孕19周：羊水穿刺 核型显示为18-三体，夫妇的型均正该夫 为18-三体，于孕22周引产NIPT检测结果为T21阳性，羊水穿刺为T18阳后 检测：排查原进行核型

排除了因嵌合或T21导致的对脐带组STR分

证明了核型对胎盘组织的贝数变异检对胎STR分

在T21和T18亲本 脐带组织DNA的STR分析结上图 的STR分析结果显示 下图 的STR分析结果显示亲本 21 等位位点的值比例均为1:1，即正常的D21胎盘拷贝数变异 检测结果不同嵌合比例的MUC: CMS:母面中心MMS:母面中间EMS:母面边缘 样本上的数字1和2分别代表在对应位置上的第1次和第2次取样 胎盘拷贝数变异 检测结果不同嵌合比例的MUC: CMS:母面中心MMS:母面中间EMS:母面边缘 样本上的数字1和2分别代表在对应位置上的第1次和第2次取样结构肠道肠道强单脐单脐动小脑延增3766 缺陷分类(2006.8-9畸形处理明确畸形类型、原因及病影像学检查--超声、 明确 预后的影 核型21418B超检 畸形 异常

单发畸 合并其它畸淋巴水囊十二指肠闭颈部水某些类型的心脏畸小的脐膨前脑无裂畸脑室扩张及脑积泌尿系统畸超声检 畸形数 异常发生率的关13-三体turner综合征8856595_9__33___3发 异常可能性低的结构畸唇腭足内腹空肠闭大肠梗单 肾发育不肿肺囊腺微阵 分析包括aCGH和SNParray：在全组范围内高分辨检测ACOG和SMF建议：超声检测发现含有一个或多个主要结构异常，CMA可以代替核型分析作为一线CMA局限性：无法检测平衡易位和倒位，低水平遗传咨询很重要：包括CMA检测的益处、局限性和的结果，包括可能发现未知临床意义的CNVs一孕妇37岁，2014-07-22因高龄于孕20周行羊 检查，羊水色体：47：XN，+mar孕妇夫 正常孕25周B超提 冠状静脉窦扩张，永存左上腔静脉合并右上腔脉缺如可能。余未见异常为进一步明确mar的来脐血aCGH:未发现与已知微缺失微重复相关的任何拷贝数变化脐血NGS:14q11.2（ ）x3，重复解释报告，告知良性可能大2014-11-20分娩一健康男婴一孕妇36岁，B超提示 26周大小，双侧侧脑室轻度增（左右分别12.5mm)，左侧腓骨略短小弯曲，右侧股骨，皮下软组织稍增厚。左足足背见一4*3mm 色体提示脐血aCGH提示：12p13.33p11.1x3,据文 ，12P三体可能具有特殊面容，低耳位，发育迟，智力低下，头面部及足部畸形；22q13.3部分单体可能表 止妊娠。孕妇及家属要求继续妊5（续2014-09月，该孕妇孕35周早产男婴，3550g，生后发 闭（低位），行手术治疗。患儿术后喂养，生长缓慢，双耳测试严重缺失。 200ml左右。生后5月体重不足生后6月夭折

平，人中长，耳位低，颈脖短嘶哑。四肢未见明显赘生物存。畸形处理：致命性畸形-终止妊无脑脑膜脑膨严重开放性脊柱严重腹单腔致命性软骨发育致命性成骨发育非致命估计 出生后并不影响生命有治疗 的单发畸或某些断不确的指纯度肾盂扩、轻度脑室扩张。 处理 例:脑积水(脑室扩脑脊液回流 -继发性：颅 、肿瘤或囊Dandy-Walker多发畸形综合征 三体综合征临床轻度侧脑室侧脑室扩张在10~15mm不合并其他超声可见畸明显脑室扩张或脑超声侧脑室无第三脑室小脑延髓部分死于或死于新生儿早期。产后及时治疗脑脊液，率在11%～30%，大部单纯轻度严重脑积34例脑室扩张的随访情脑室扩程随访随访继续妊中发育发育5003119212 临床重度脑积 ：及早诊断、及早终止妊轻度脑室扩 建 核正复查B超、MRI

建议终止异进行性加无进行性加重可继续妊娠，充分单脐脐带异常中最常见，发生率～1%正 出现率为0.46％异 出现率为6.1％-11.3％单发性：58～69% 道畸形也较常合并畸形的病 异常占23%单发性单 合并畸 正常者的预后视畸形情况而定病例一孕妇31岁 年月日孕+月，21三体风险1/5300、18三体风1/77000三级筛查产科彩超检查示：单脐动脉，侧脑室左11/右12mm，轻度扩张，综合孕周估计25W1d，建议二周后B超复8月8日复诊，B超示：侧脑室增宽，左12.5/右13.4mm单脐动脉，如需脐静脉穿 检查有较大风险，建议二周复查B8月22日B超复查示：双侧侧脑室测径增宽左11.4/右12mm，比上次有下降，仍为轻度扩张。嘱继续产前检9月5日B超示：双侧侧脑室增宽，左11.6/右10.8mm10月16日娩一男婴，10月22日男婴因“发现皮肤黄染伴反应差一天” 孕期病原孕期 T：弓形虫R：风 C：巨细 H：单纯疱 （Herpes O：其 的影 严重程度的影响因

染的途孕周/孕期风风 孕龄是决定妊娠结局的主要因由风 引起 缺陷发生于妊娠16周几妊娠最初12周为13-14周为妊娠中期末性风疹综有四个主要出生缺陷，其发生频率从性耳智 （小头畸形、脑膜炎心脏畸眼异风 后抗体出现及存在时风疹IgG/IgM检 未免疫，孕期卫

怀 3周后采样重IgG

非特异

复检IgG+

低亲合 无需进一步检

采样重

可进一步检产前诊断，产后评健康度评估：超声、特异性IgG抗体亲合力(Avidity)测基本概念：机体病原体后,初次免疫应答后产生的抗体,通常为低亲合力(有功能的亲和力经过数周或数月后,经过亲和力成过程,其与抗原的互补更好,而成为高亲合力抗体。 亲和力低－近 ，亲和力高－既特异性IgG抗体亲合力测定的意义 测定结果的局限由于低亲合力抗体可持续一年之久，因此,在IgM抗体存在的同时,其不一定意味着近 。有些患者会出现临界或“灰区”结果可与其学试验(特异的IgA和IgE)一起作为近 的确认试验,单独检不能作为决定性试，如妊娠早妊娠中、晚期，可建议孕期 血样检测(22w后）证 ； 可疑或证实已，应 的生长和健康进行监测羊 分离检测一孕妇孕3个月时检查TORCH:风 IgG阳性，IgM阳性滴3.74IU/ml参考值2.5IU/ml)。一周后复查IgM阳性滴4.33IU/ml。告知早孕 风 可能，可以引 畸形及天性风疹综合征 患者于孕39周 产一女，新生查：风疹 M17.32I/ml彩管度动脉高压；眼底检查发现：双眼 性白内障； 正。诊断为：性风疹综合征孕期巨细 垂 ，仅有15% 有明显临床症状再 也可以发生垂 ，但几率较低 孕妇 与新生儿 检检验结 解 羊水 不需 IgM阳性IgG阳性IgG亲和IgM阳性IgG阳性IgG

可能为妊娠前远 ，在早孕阶段有最高特异早孕：孕中孕：可能为孕孕

仅 畸形强烈 时考早孕期不中孕期建议考虑羊水IgM与

IgG产生迟、量随病原微生物排出体或停 而量减 但可长期存缓解恢复潜伏产生抗缓解恢复潜伏使用敏感方法检测使用敏感方法检测CMV 未免疫，孕期卫生教 既 ，无需进步检

孕期≤20 孕期＞20

怀 3周后采样重IgG亲合力

CMVIgG亲合力

低亲合

高度传染

回顾检测前三个月血血证评估：尿液PCR、血证评估：尿液PCR、血液健康度评估：超声、

无需进一

IgG-/IgM-和IgGIgG+/IgM+/高亲合力孕期弓形近90%的成 弓形虫后没有症状 大多 弓形 和婴儿表现正常母 发生早孕期中孕期晚孕期检IgM阳性 ；孕期 前三种情况需进行相关 确2，度否为期急 染。诊断和 且超声未发现异常，继续服用螺旋霉素HSV可以引 疱疹和新生 临 疱疹性口炎(herpetic单纯疱 性角膜单纯疱 性脑检 IgM阳性，IgG阳性：可能为孕期 染 ，IgG阳性：远 ：目前孕妇 组织培养中HSV分离是诊断的金标正确认识TORCH 孕 并不意味不等 出现症无症 也有损伤可能（迟发症状 死产、畸形及近、远期后遗症（失明、失聪、药物对妊娠的药

和未完全和）

影响因影响某一药物的致畸主体易感用药孕用药持续时间、药物剂药物间的协同作药物风险没有发现有风险，对人B、对动C、有确切依据显示有风险，但是为了孕妇获益（如急救D、有明确的风险，但有时为了孕妇的生命安全，不得不 妊娠期用药有明确诊断和用药指单药有效的避免联合用必须用药时避免使用新药和偏方，有疗效肯定的老药用尚难确定 有无不良影响的新药根据孕周大小考虑用药，早孕期避免使用C类、D类药物如何判断新药 的影响呢参照药物参照药物《妊娠期和哺乳期用药《出生