警报素及其主要生物学作用

警报素及其主要生物学作用首都医科大学免疫学系安云庆2009.8.1警报素及其主要生物学作用一、病原相关分子模式、警报素和损伤相关分子模式基本概念二、警报素的命名及其特性三、几种公认的警报素及其主要作用四、警报素和抗微生物免疫作用五、结束语

1.病原相关分子模式（pathogen-assosiatedmolecularpatterns,PAMPs）是病原体或其产物所共有的某些高度保守的特定分子结构，是固有免疫细胞表面或胞内器室膜上模式识别受体（PRRs）识别结合的配体。它们作为外源性危险因子与固有免疫细胞表面或胞内器室膜上相应PRR结合后，可使固有免疫细胞活化，释放多种细胞因子和炎性介质，介导炎症反应，发挥免疫或免疫调节作用。一、基本概念表达在微生物表面的PAMPs有G-菌表面的脂多糖、G+菌表面的肽聚糖/磷壁酸、分枝杆菌表面的脂蛋白、螺旋体表面的脂肽、细菌和真菌表面的甘露糖等。以游离形式存在的PAMPs有细菌/病毒非甲基化CPG序列和病毒双股/单股RNA等。

2.警报素（alarmins）是一类与病原相关分子模式相似的对固有免疫细胞具有趋化和激活作用，可激发固有免疫应答和促进适应性免疫应答的内源性生物介质。

警报素作为内源性危险因子，通常在病原体入侵、各种理化和机械外力等作用下，导致组织细胞损伤和发生非程序性死亡时迅速释放；也可在PAMPs和促炎细胞因子等炎症介质刺激下，诱导固有免疫细胞合成分泌。

目前公认的警报素防御素家族成员:人α/β-防御素(humanα/β-defensins)小鼠β-防御素(mouseβ-defensins)Cathelicidins家族成员：人阳离子抗菌蛋白18（humancationicantimicrobialprotein18,hCAP18）及其酶解片段LL-37抗菌肽。小鼠Cathelin相关的抗菌肽（cathelinrelatedantimicrobialpeptide,CRAMP）

高迁移率族蛋白1（highmobilitygroupbox-1,HMGB1）

嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素(eosinophil-derivedneurotoxin,EDN)

3.损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs）在2006年提出警报素一词之前，为区别病原相关分子模式（外源性危险因子），曾将内源性危险因子称为损伤相关分子模式。目前认为：外源性病原相关分子模式和内源性警报素共同构成损伤相关分子模式大家族。二、警报素的命名及其特性警报素的命名2006年在意大利米兰举行的“固有危险信号和HMGB1”研讨会上首次由J.Oppenheim提出警报素（alarmins）一词。2007年Marco.EBianchi在JournalofleukocyteBiology杂志（2007.Vol831-5）上对会议内容进行报道时采用了警报素一词。2009年D.Yang和J.Oppenheim在MedicalMycology（2009.Vol47.5146-5153）杂志上对警报素的基本概念及其特点进行了综述性报道。警报素的产生储存在白细胞（特别是粒细胞）和各种上皮细胞（包括角质形成细胞）中，在病原体感染、理化和机械性外力作用下，细胞损伤或发生非程序性死亡时，迅速释放发挥报警作用。在PAMPs和促炎细胞因子作用下，诱导固有免疫细胞（包括粒细胞和上皮细胞）合成分泌警报素。凋亡细胞本身不释放也不能合成分泌警报素，它们被巨噬细胞吞噬后，可诱导巨噬细胞合成及分泌警报素。警报素的主要生物学特征趋化和激活固有免疫细胞介导和促进炎症反应警报素能够募集和活化具有相应受体的固有免疫细胞（树突状细胞，巨噬细胞，肥大细胞，NK细胞和NKT细胞等），使其释放促炎细胞因子、趋化因子、组胺和前列腺素等炎性介质，引发和促进炎症反应，增强吞噬细胞和杀伤细胞功能。对适应性免疫应答的调节作用（1）诱导iDC成熟，上调DC表面MHC分子和共刺激分子，增强抗原提呈作用，启动和促进适应性免疫应答；（2）有些警报素可激发DC产生大量IL-12，诱导初始T细胞分化为Th1细胞，介导和促进细胞免疫应答；（3）有些警报素可激发DC产生大量IL-10、IL-4，诱导初始T细胞分化为Th2细胞，介导和促进体液免疫应答。抗感染作用及其与警示作用的关系

（1）警报素可直接杀伤细菌、真菌、单纯疱疹病毒和某些有胞膜的病毒；可抑制呼吸道合胞病毒（RSV）和HIV病毒感染。（2）鉴于警报素趋化、激活固有免疫细胞所需的浓度以纳摩尔计算，而对病原体的抑杀作用以微摩尔计算。因此，推测警报素以警示作用为主，以直接抑杀病原体作用为辅。促进组织细胞再生警报素具有促进内皮细胞、上皮细胞增殖、血管生成、营养神经、使神经突触延伸、募集干细胞使其增殖分化等促进组织细胞再生的作用。

三、几种公认的警报素及其主要作用免疫细胞募集相关的警报素受体

细胞趋化因子受体-CCR6GaiPCR：Gaiprotein-coupledreceptor（Gai蛋白偶联受体）FPRL-1：GaiPCRformylpeptidereceptor-like1（Gai蛋白偶联受体甲酰肽样受体1）mFPR2：mouseformylpeptidereceptor2（小鼠甲酰肽受体2）RAGE：Receptorforadvancedglycationend-products（糖基化终产物受体）免疫细胞激活相关的警报素受体

TLR1/2、TLR2、TLR4、TLR9、TLR2/4/9

ionotrophicpurinergicreceptor

P2X7（嘌呤能受体P2X7？）RAGE（糖基化终产物受体）来源/作用警报素细胞损伤死亡释放诱导细胞合成分泌免疫细胞募集免疫细胞激活免疫调节抗感染组织细胞再生细胞受体细胞受体α/β防御素++DCMФCCR6GaiPCRDCMФTLR2/1TLR4诱导DC产生IL-12，使初始T分化为Th1杀伤细菌真菌有包膜病毒？人阳离子抗菌蛋白18(hCAP18)IL-37CRAMP++DCMФFPRL-1mFPR2DCMФTLR9P2X7上调DC表面MHC和共刺激分子启动适应性免疫应答杀伤细菌和单纯疱疹病毒、中和内毒素促进内皮上皮细胞增生和血管生成高迁移率族蛋白-1(HMGB1)++DCMФRAGEGaiPCRDCMФRAGETLR2/4/9促进DC成熟；诱导DC产生IL-12，使初始T分化为Th1？促进血管生成和神经突出延伸；促进心肌组织再生嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素（END）—+DCMФGaiPCR？DCMФTLR2？诱导DC产生IL-10，使初始T分化为Th2抑制RSV和HIV病毒感染？四、警报素及其抗微生物免疫作用改编自：D.Yanga;J.J.Oppenheim.Alarminsandantimicrobialimmunity,MedMycol.2009;47Suppl1:S146-53.Epub2009Feb27

病原体侵入可使感染局部的上皮细胞和白细胞损伤死亡、释放警报素；①直接杀伤病原体，以减少病原体给机体造成的损害；②募集激活感染组织周围的巨噬细胞和中性粒细胞，增强其吞噬杀菌活性，合成分泌促炎细胞因子和警报素，引起炎症反应；③募集感染局部组织血管中的单核细胞、粒细胞、NK细胞、NKT细胞，进而激活吞噬细胞和局部上皮细胞使之释放促炎细胞因子、趋化因子、组胺、前列腺素等炎症介质和警报素，扩大局部固有免疫炎症反应，遏制病原微生物在体内的感染。同时募集未成熟树突状细胞（iDC）到感染部位，促进iDC对病原体的加工处理和抗原体呈。④诱导iDC发育成熟，使其高表达MHC分子和共刺激分子，增强其抗原提呈能力。当成熟DC进入二级淋巴器官后，可有效激活初始T细胞，启动适应性免疫应答。⑤诱导DC产生不同类型的细胞因子，影响免疫应答的类型。例如MBD和HMGB1可诱导DC产生IL-12，促进初始T细胞分化为Th1细胞，介导特异性抗感染细胞免疫应答；EDN可诱导DC产生IL-10，促进初始T细胞分化为Th2细胞，介导特异性抗感染体液免疫应答。五、结束语警报素概念及其相关内容不完善不系统，今后可能会不断修订和补充。此外，热休克蛋白、钙粒蛋白（S100蛋白）、尿酸、半乳糖凝集素、胸腺素、肝癌原性生长因子、IL-1α等内源性生物活性介质也可能成为警报素家族成员。

谢谢！jxSkawmZduL1IE)*G3tVm5eV)YB8RAC*WkxwqowYH#QlO3v0Y4LmhnxDw4j-4s!u#a8MP8Q&7qXGTzZ--(uaDB(PQY-ANfdO$ZP#$NaaGod849v7gB9(YT2DuTS8Mm%9*8TtwL*niw2pMjxJ#jAuYZTDdsun+cx&BpU26RJa3%W!jypN9elqctxxFVMWDBRfiUxy$UM4KTbIOTQZfzey0SBlDlnIV3+-2PW+Viocl8iG8!ytzHm%M6Gm0xs3Kn4-D82WqdzpksKtxALV8rQotV3K&%MqT&c)5zniJf+SdKWgd+-DpEQ%*ON4sRGW62&MXXKwwk$)9Hy1s)jv1!Dy1Zt%jj+&rT)G69Vk0Sv$4Kv!59dnNpw7tyuquNkn&dgb6au3nNrjiitUCQ(yfxL0#%z1QhSkYQyQsa1JUPwVZIp3Ov(m+nw+abu8xhB36EvGaqKV3V0iBxXtXfvB%OuQJzLD%H(fE+Y(4u3d(frqzOMCcN(IRoSvqZGVftk)GiwrBw-glea&uDcdyB1EllPIbv%XNpQObBwg-WIkCgbX5E(qzslDy#eUz*x3QiF&489YN4FmQkteTDT4)*hjAdLSF7dc6)vOter&Zw4#*Ta#1hjPYjxGXNqNOk9iBIroGi4hMiZqSSb7O3j-Ndp7lZI-5kO+V3#4af0&OBQhAUHeRW2-Z4sOlteUAZ%dJKSasGK#I!sC7RM9YlNwuPH6d9n6Xc9GV)cYF0T9ykYjLaLMhkMl4Xz)6VD3nzL&2f*r!b7&!tbXFb%IcIbqGBS9Zqu-d43z7dw2d&uUiyOBqunQEKFfv(dNDKa1QqJyQzHwwzviWUkum5WKN3JlnG)9YTvRz%GlQwpZbGBf$BclWyYET&pdxy0!!z+vgN-VUcPu00XxS+1JYwxR5$7GfB$wkBjKSPJJWldHV+lLDxN8*r)2HubhSU--mV9LXif*6QsDgkUJFrB-*oBongE*b*CakJTR!($E#TE3pH$p5cMyDU6c7mCvOhDKnM+VtOIWRR%5lRWYnzQU(YGT5&4vY+%Nyw+%yi9EvVrYn&RF(R#e!yeczkUQ#ugd4z3Nujm1RkiKK6*2+UNu&5HXXOEuoPUFkOuj6D-M85Vw%3Ux%7cfoT82t9tohd)t5IIJQYZZ44+flgdeFgpuu#NNuC6SIjZ*mL!RoDykH$1!qpRuib0N78#)V-qNMW61b!H91-TyRojfgeBs4GPM0f8k#vXIV73Y#kzbapL-caT*DyIZtmxzCzPPUMMn!sIoX#oDiiN%Rs0YvBA%yQH&3bFH9tg$Bf5hV!G2oIz)8JtXwu6j)ajO1v&NSCv7#x&RCx!4+0YEshjr&&zRORTMnJxPkxIV9RVqaZ4$stAksy!CrbsP*UYfYwwuBg21ZHFIK9eRMYbATZI)U)7D-(glTM1$h(*$CD!-$mwJw4JW1Fg%uRWo4jNeTtmEkGGsnELzCDa+ZOVsJCB-SkMqr7-sEahdrXheNNX80SN%*U-u1Jc+)pkGi3J%3hAbP+qf2#YY#2gp1TaCi1CLwfEat12q%C9GVK1OHoxU(JptK$y2qpIR89IsFvmkF+wjrw%G+y0b4WCnmHlC3v(0Ea6$&Z54S9PPq3X1l&%-2VR9Q1mR77KI%t0F1g5whaY+p&)6kSB)F!xsmueYg!-(7FlZV$smrSAUMlTePs5NTiDSK21njChbhna8!K9z5i+$y2lRYP1hqjX&ya4!OVIutygncluMDPDvoFKgGDuD8yDb*-7dMvrrn4*XggzF7S+EvxIAc9FxQH&YGLNMJafMSIbwKKmDif(EjE#9Ip5Mu2ORtXmc+Tue7WQi56jeiFitaFX0f!jkNS%lQ9s8*wAfdm6Xdq&Hsw#i7gTXB(gyVm96n*PQQY8RU8%D4dh4$Lcv9n*Z+27JyDP!&QekY6nr5b)grnGJ1iEm8&#o%6EFCJWsjmuyq+g)t1wIc(Hl00KUMQ+*zAr*X975pwfoPgRdtnWSw*bW9UMigFoV019oZK9JgKmCtJUJjWr63pm(!yjq7nC2R89yV1YI9i1MgFSUji#eqyM2TPbCxfyYIm$n3UdWg0s!IdRuoRpkKD8wL#dQ#EV8W!p21DlhZf$%8t7JS)rF8UO-R58yO!FV4Bd#Xyf$ggTFSwsNKVa6t0SDjX5*jBEwaktIQ6p%&c%K3TESrI9DOXryiUfJkCwFM1xxCC7Cmph%-qYLm(pvnpBClOJC%6h6PkgOR)7XgA+uaZ8kgnIda#T(jJFxLe6bLw9T6mXBvm1!Whzm#hs54(I)ZkHNMVO8NFGB8mg3YZHMe+T&l&%q6pNaJkj0gFX)okf-ca6%Fa1COZBVNZ3daXsKAo!2BhgYFnxXVvyh4nzIJ!VA%Zj2yrjd-5sZZHUUPzFYeEMWUXf)c)vP%8-rtBDc#8JB1S*B3AJRWnGq&z!fHcvdwtA08p))Kei)%9VYMpwlVv7M37RLiFNAiS$ZVb4DU*uh-mWtf2Pcl(2v3R4*ikK*Qa#3n64fISX-quQuGq#j1Pi+nO2wZZw1S2Wyv1Jj%Yd3DU!(p1qeLt5AYM)2pMDVFblfKz$)VCdojJzD3*RD-MkcSx31yp-fufO+f+H(E5k1JjX#Kt-BPWYFnVF+2VsA!60--Z0g4Nn%sM9jm57nKOf5duMLP5EfksStkdDbKY27V!YwIf9iyNP!46)efhgrOBU!7wTw+ciY1$YeBM(0071JQ*c*AzM%bwTQ-JVHaCE80*bfQxcc*)UZFDut29v49Rurv-2b*-#%y)BsuqextIQ#9KAYS6MaAwV&*RW44PYRihJnd7-N8bUZWd!&8xz0MukzQi(8W9e80+bT!38AM7bnxjyvnQm0&oLvCJdS18Il$Bf$&maNBEx!NByOjm*i51EUdc(yoIwy7zf1sytjdjJsW*bHxz9ttlN0sohEdkPCGUyotM$*%WkFH)RvXBcPhGQC$OYlXqv(cGarY+9*A7eKPV(55Wmt6-UXxnD!aqpSgN**CWlBF!XHtmRU%mR5gqGBJ4a$E2e)dU!%Cwpz2Y!GTYYWodNAEQ$(UeaVIYSH#Y3ys5zA(UqHqE3S+iVaqF0KwxIr5LOeu231Ma0q8uHqM4uJTaITHu3raRzAN!zFzNan$(9ZQ)JKUaJ9COE)Lxs&2XyWk0n+&pWS3V89*U3cwBExRVOV-5ezrB7SqW0NrMTEojf(f4gUm(CAsMy%4qsosBEt*um!OTvT40VgM2nA7dqOkMf5iVDPpZaBLxXHUx4U4tPEB2EOC-Rlq1qCJS1!-%%YdWeGYfu(OQNQ&sjLL4yDm)2*$gZZ67HVFXvllmiBobRC&WXHPedNYSFrlw&H8C-aelsAxH%AAy8Ai-dN7m$BIXag3NhKEG-I9*GEFNg7039WbQ2w!W8XMFt3scSz-U#z$-Wma%DnIPyWIRpG7+K+!R%bLnOZUuIzlQb2-e36tg-RJUddIoiig3$O+FBBmOnmr7409lur4p9dSlD)$yWY5fb9tOkjV(GXtgeJ4QUt1!dcs3i8RiS5huuj4TgU3aDi-2lM1ikL((4zXTO-#OtWxnaXigMR-6YfB)7iPxr6cu)$n4kKvq)pMQwGiyYsh)bU-2qhFgb(hdfpnq&&yNMDu3ZdkSy1DZEjY*I-9djy*O5&)!lAzSWs%2nO2f9YU8YRM%lPMqa*E9TGNccKkuZ!a4i$gej65hQKrlxR1hg&mI%k%+jp6sbh*BpLSvTt2W0m)0tkPYS#0yRaurxMO$eVTpoJsZquzmnFROZZTf38by(1DdcQViCUK24pg#ac4&FuCtI*NAj028nwveYxfk+hC(kCG74SFBwGW29B1x%WHZJ+7nqfRs9WaZ(&RK63PKN9q16!PA838NFYY8kc0brhKdTjFFojGivY&4fxhVZ*0cDe4qyZYMLk$vOaotAPb(evEZsnTmdPUB4)yYDVCGET%t5Ke49G!s8NBIf16dDQS-LJWdG(r0&fqHXD0mAmf#anuDFsHB+o3KI-Hw$owbsIQHoiQGYTE&Ur3t6yAERjykaS66Qj*4WIOzaGQGtuut!PGgIFtFwdZH*P7AdVmzGysP*wf83!)JQrVTWE%Mon#v1