晚期非小细胞肺癌的一线治疗策略

晚期非小细胞肺癌的

一线治疗策略肺癌的全球影响1肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤之一2其中80%以上是非小细胞肺癌3由于60-70%患者在诊断时已是晚期，故也是疗效得不到提高的主要因素4晚期NSCLC的病程为4-6月晚期非小细胞肺癌一线治疗策略化疗在晚期NSCLC的应用三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较靶向治疗的解读晚期NSCLC治疗的转折荟萃分析显示：晚期NSCLC含铂化疗方案优于支持治疗NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.BMJ.1995;311(7010):899-909.以铂类为基础的三代化疗药仍是NSCLC一线治疗基石StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9503Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.4414638晚期非小细胞肺癌一线治疗策略化疗在晚期NSCLC的应用三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较

*总体疗效等指标的比较*不同病理类型疗效的比较靶向治疗的解读ECOG1594试验设计分层因素:病情发展程度(IIIBvsIV或复发)PS(0,1vs2)体重减轻(Y/N)脑转移(Y/N)

紫杉醇135mg/m2d1

顺铂75mg/m2d2紫杉醇225mg/m2d1卡铂AUC=6d1泰索帝75mg/m2d1顺铂75mg/m2d1顺铂100mg/m2d1

健择®

1,000mg/m2

d1,8,15A组*q3wkD组q3wkC组q3wkB组q4wk随机分组N=1155*对照组Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.NSCLC一线化疗方案的选择(E1594):三代新药与铂类联合疗效相当总生存<12个月ECOG1594：健择®/顺铂方案的TTP时间

显著长于其他方案紫杉醇/顺铂健择®/顺铂多西他赛/顺铂紫杉醇/卡铂剂量(mg/m2)135(24h)/751000(1,8,15)/10075/75225/AUC6方案Q3wQ4wQ3wQ3wN288288289290ORR(%)21.322.017.316.3MST(月)7.88.17.48.1TTP(月)3.44.2*3.73.11YS(%)31363134*p=0.001Schilleretal.,NEJM,346:2,92-98,2002.2005年荟萃分析研究设计T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.健择®

+铂其他含铂方案Vs.研究对象:

所有在晚期非小细胞肺癌中比较含健择®铂类化疗与其他含铂化疗的单个研究研究目的：评估是否有一种治疗方案

在晚期非小细胞肺癌中有优势2005年荟萃分析：研究设计亚组1第1或2代含铂化疗方案5项研究(1752例患者)亚组2第3代含铂化疗方案8项研究(2804例患者)主要分析所有以铂类为基础的化疗方案比较(13项研究,4556例患者)LeChevalieretalLungCancer,47,69-80,2005.健择®/铂类方案

(N=1739)其它含铂方案

(N=2510)疾病无进展生存期(PFS)2005年荟萃分析T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.5.1月vs.4.4月p<0.001研究结果：健择®/顺铂方案

(N=1861)含铂其他方案

(N=2695)总生存期（OS）T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.9.0月vs.8.2月p<0.001研究结果：2005年荟萃分析PFSOS顺铂单药或第1、2代药物联合铂类方案0.85(0.77-0.94)*0.89(0.82-0.96)*第3代药物联合铂类方案0.84(0.76-0.94)*0.93(0.86-1.01)亚组分析：风险比

(HR,95%CI)*p<0.05T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.研究结果：2005年荟萃分析2007年荟萃分析研究设计通过缓解率和疾病进展率两个指标评价Docetaxel(D)Gemcitabine(G)Paclitaxel(P)Vinorelbine(V)

对晚期非小细胞肺癌一线化疗疗效的相对影响共汇聚45项临床研究，11867例患者Grossietal,TheOncologist2009,14(5):497-510.2007年荟萃分析研究结果：含健择®方案显著降低疾病进展风险Grossietal,TheOncologist2009,14(5):497-510.0.60.81.01.21.4Gvsnon-GDvsnon-DVvsnon-VPvsnon-POddsRatioforProgressionG,P,D,VcontainingbetterG,P,D,VfreebetterP=0.005P=0.16P=0.69P=0.00082007年荟萃分析—研究结论（疾病进展风险）Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.含健择方案含多烯紫杉醇方案含长春瑞滨方案含紫杉醇方案疾病进展风险14%7%6%21%p值0.0160.28NS0.0045晚期NSCLC一线治疗方案选择：

含健择方案显著降低疾病进展风险达14%

含紫杉醇方案显著增加疾病进展风险达21%5项非小细胞肺癌随机试验中健择®-顺铂的有效性

病人数 TTP MST 一年 ORR (mo) (mo) 生存率Scagliotti(21d) 205 5.3 9.8 37% 30%EORTC(21d) 160 5.6 8.8 32.6% 36%Alberola(21d) 166 6.2 8.7 34.6% 43.4%ECOG1594(28d) 288 4.2 8.1 36% 22%Sandler(28d) 260 5.2 9.0 39% 26%ASCO2001ASCO2000多项临床研究证实健择®疗效具有高度的一致性随机、III期、非劣效性设计试验IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型组织学Vs.细胞学JMDB研究设计--不同病理类型疗效的比较随机分组力比泰 (n=862)500mg/m2

IV每3周+顺铂75mg/m2D1健择®

(n=863)

1250mg/m2D1,D8

+顺铂75mg/m2

第1天ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008.JMDB:不同病理类型生存曲线分析Nonsquamous*(n=1252)Squamous(n=473)SurvivalTime(months)SurvivalProbability*Nonsquamous=adenocarcinoma,largecellcarcinoma,andother/indeterminateNSCLChistologyPemetrexed+cisplatin

*MedianOS:11.8mosGemcitabine+cisplatin

*MedianOS:10.4mosHR=0.844(95%CI:0.74–0.96)

p=0.011

Pemetrexed+cisplatinMedianOS:9.4mosGemcitabine+cisplatinMedianOS:10.8mosHR=1.229(95%CI:1.00–1.51)p=0.051

ScagliottiGV,etal,JClinOncol.2008;26(21):3543-51

健择®对不同组织学类型的NSCLC具有一致卓越的疗效共有1725例患者入组的III期临床研究显示：健择®治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越总体生存期（月）中位总生存期—GC非鳞癌10.4个月—GC鳞癌10.8个月生存概率ScagliottiGV,etal,JClinOncol.2008;26(21):3543-51.小结合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存上的差异，与其他铂类方案相比，健择®/铂类联合方案具有更长的总生存期和疾病无进展生存期与其他三代化疗药物相比，健择®可显著降低疾病进展风险，证明含健择®方案可带来卓越的疾病控制，是晚期NSCLC患者一线治疗更好选择培美曲塞对于非鳞癌的疗效优于鳞癌，吉西他滨对于NSCLC的病理类型没有明显选择性。晚期非小细胞肺癌一线治疗策略化疗在晚期NSCLC的应用三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较靶向治疗的解读*铂类联合三代化疗药物组成的二药方案+靶向药物*EGFR-TKI是否可以用于一线治疗ECOG4599TRIAL(III期随机)878例NSCLC未行化疗非肺鳞癌无咯血无脑转移随机入组卡铂AUC6紫杉醇200mg/m2贝伐单抗15mg/kg卡铂AUC6紫杉醇200mg/m2

RRPFSOS

29%6.4m12.3m

13%4.8m10.3m

p<0.0001<0.0001=0.013(死亡23VS9)SandlerAB.ASCO2005,AbsLBA4E4599目前是唯一的1个NSCLC中化疗和抗血管靶向单抗药物联合阳性结果的随机试验顺铂/长春瑞滨/C225VS顺铂/长春瑞滨

III期随机试验(FLEX)RPirkerA.ASCO,2008,PartII,1006s,Abs3.1125例NSCLCIIIB-IV期ECOGPS0-2ChemonaiveEGFR可测得阳性

随机入组C225400mg/m/d1C225250mg/m/weeklyN25mg/m/d1,8P80mg/m/d1N25mg/m/d1,8P80mg/m/d1主要终点OS顺铂/长春瑞滨/C225VS顺铂/长春瑞滨

III期随机试验

中位生存中位生存HRP

试验组对照组(95%C)所有患者11.310.10.871(0.762-0.996)0.0441腺癌(412)1210.20.809(0.644-1.016)0.0673鳞癌(347)10.28.90.794(0.626-1.007)0.0567欧美人种(954)10.59.10.800(0.692-0.924)0.0025亚洲人种(121)17.620.41.179(0.730-1.905)0.4992FLEX研究是第一项证实靶向药物（EGFR抑制剂）与化疗联用可延长晚期NSCLC患者生存的临床研究。IPASS研究研究设计：吉非替尼250mg/day卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入组患者既往未接受化疗年龄≥18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV期病灶观察终点主要终点无进展生存期PFS(非劣效性)次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物EGFR突变EGFR基因拷贝数EGFR蛋白表达Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.IPASS研究吉非替尼EGFRM+(n=132)吉非替尼EGFRM-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)1.00.80.60.40.20.004812162024Time(months)EGFR野生型EGFR突变型化疗不受突变影响而TKI受之影响研究结果:吉非替尼只对EGFR突变患者有效IPASS研究

Gefitinib

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%研究结果:EGFR野生型的患者缓解率为1.1%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.2105例患者进行EGFR筛查350例患者携带EGFR突变(16.6%)217例患者接受厄洛替尼治疗一线：113例(52.1%)二线：104例(47.9%)Rosell,etal.NEnglJMed2009;361(3):958-67.EGFR突变患者，一线使用TKI药物与二线使用TKI药物的生存时间无显著差异一线二/三线PFS(m)1413P=0.62OS(m)*2827P＝0.67*生存期从服用厄洛替尼开始计算至死亡或最后一次随访EGFR突变患者，一线使用TKI药物与二线使用TKI药物的生存时间无显著差异Rosell,etal.NEnglJMed2009;361(3):958-67.研究结果：2009ASCOIV期NSCLC指南更新：一线治疗铂类联合三代化疗药物组成的二药方案+靶向药物是晚期NSCLC的一线治疗方案，但有其适用条件E4599和FLEX是目前为止2个化疗和靶向单抗