房颤卒中预防

房颤卒中预防心房颤动与脑卒中心房颤动患者脑卒中风险评估与抗凝策略抗凝药物的选择华法林抗凝治疗非维生素K拮抗剂口服抗凝药抗血小板治疗缺血性卒中后抗凝治疗左心耳封堵在心房颤动脑卒中预防的应用房颤脑卒中预防的总体治疗建议

2021/3/1022021/3/1032010年人口普查数据显示：中国房颤患者约有526万多研究表明：如未经抗凝治疗，每10万例房颤患者中每年将会发生4,500例卒中如未经有效抗凝治疗，我国每年由房颤导致的卒中患者约为23.7万例526万房颤患者4500例/10万房颤患者发生卒中23.7万房颤相关性卒中患者心房颤动与脑卒中Holter监测心电图事件记录住院患者心电图遥测不明原因的脑卒中患者，临床上诊断AF的首选检查长期的持续监测更有助于发现NVAF患者CEM：持续床边监测；aCEM：自动持续床边监测，aCEM和CEM监测的时间≥24小时左心房血栓（血凝块）左颈总动脉栓子右颈总动脉右颈内动脉栓子堵塞脑血管影响大脑血供房颤相关卒中的病理机制对于大部分房颤患者，

您最常使用的卒中预防方案是A.

口服抗凝药物单药治疗B.抗血小板药物单药治疗C.双重抗血小板治疗D.抗凝+抗血小板药物联合？动脉粥样硬化性血管病房颤凝血因子激活血小板聚集血栓栓塞并发症心源性卒中其他系统栓塞动脉粥样硬化血栓形成非心源性卒中心肌梗死…*联合Rx：阿司匹林联合无效剂量华法林，等同于单用阿司匹林抑制血小板聚集抗凝房颤血栓与动脉粥样硬化性血栓形成机制

1.00.200100200300400卒中发生后时间（天）累积的卒中复发率未控制的房颤已控制的房颤*无房颤HR=4.70(2.96–7.46)HR=2.38(1.39–4.08)HR=1.00n=1432例缺血性卒中患者组间比较：P=0.000未控制的房颤卒中复发风险为无房颤患者的3.7倍RRR(%)†100–100500–50AFASAKSPAFBAATAFCAFASPINAFEAFT所有研究RRR64%

(95%CI:4974%)华法林安慰剂华法林降低房颤患者的卒中风险达64%RRR(%)*100–100500–50AFASAKI(n=1007)AFASAKII(n=677)EAFTI(n=1007)PATAFI(n=729)ChineseATAFSI(n=704)SPAFIII(n=1100)Age75岁Age>75岁所有研究（n=8项）RRR38%

(95%CI:18–52%)相对危险降低(95%CI)华法林更优阿司匹林更优华法林较阿司匹林降低了房颤相关脑卒中风险伴有至少一项危险因素的房颤患者随机分组，接受口服华法林抗凝治疗(目标INR2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75mgqd+阿司匹林75-100mgqd治疗(N=3335)。主要有效性终点是脑卒中、非中枢神经系统血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡组成的复合终点。华法林较阿司匹林+氯吡格雷降低了房颤相关脑卒中风险达41%2016ESC房颤管理指南2014AHA/ACC/HRS房颤管理指南2014ASA卒中/TIA二级预防指南2017中国心房颤动患者卒中预防规范指南推荐卒中合并房颤患者应行抗凝治疗抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石那么神经科内卒中合并房颤患者应当如何合理用药呢？注.ESC：EuropeanSocietyOfCardiology欧洲心脏病学会；AHA：AmericanHeartAssociation美国心脏协会；ACC：AmericanCollegeOfCardiology美国心脏病学会；HRS：TheHeartRhythmSociety美国心律协会出血缺血性卒中个体化抗栓治疗策略风险vs获益评估选择治疗药物：安全-有效？房颤卒中抗凝更应关注获益和风险的平衡目前推荐采用CHA2DS2-VASC评分。男性评分≥2分、女性评分≥3分推荐抗凝治疗。评分为1分（除外女性性别得分者，根据获益与风险衡量，可考虑采用口服抗凝药。若评分为0分，不用抗凝及抗血小板药物。女性性别在无其他脑卒中危险因素存在时不增加脑卒中风险。用CHADS2评分评估为低危患者,如果接受抗凝治疗,仍能获益。这部分患者约占非瓣膜性房颤患者的40%,为能识别出真正的低危患者,有条件时可使用CHA2DS2-VASC评分系统进一步评估。非瓣膜病房颤脑卒中的风险评估与抗凝策略

非瓣膜病房颤脑卒中的风险评估与抗凝策略瓣膜病房颤脑卒中的风险评估与抗凝策略瓣膜病房颤定义为风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后、或二尖瓣修复术后合并房颤瓣膜病房颤为栓塞的主要危险因素,具有明确抗凝适应证,无需再进行栓塞危险因素评分房颤脑卒中出血风险评估与抗凝策略

有多种评估方法应用于临床,其中HAS-BLED评分系统被认为是最简便可靠的方案。评分为0~2分者属于出血低风险患者,评分≥3分出血风险增高。出血风险评估在治疗前及治疗中应注意对患者出血风险动态评估，确定相应的治疗方案。出血危险评估，分为可纠正和不可纠正的危险因素。出血风险高的患者接受抗凝治疗仍能净获益，不应将出血风险增高视为抗凝治疗的禁忌证。出血风险增高者亦常伴栓塞风险增高,若患者具备抗凝治疗适应证,出血风险亦高时,需对其进行更为审慎的获益风险评估,纠正出血风险的可逆性因素,严密监测,制定适宜的抗凝治疗方案。

2017指南出血风险评估与抗凝策略抗凝药的选择抗凝适应症、药物本身的特性、患者的临床因素及患者意愿。华法林是房颤脑卒中预防有效药物。华法林在瓣膜病房颤中已经成为标准治疗。非瓣膜病房颤患者脑卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示，华法林与安慰剂相比可使脑卒中的相对危险度降低64％，大样本的队列研究显示：在出血高风险的人群中应用华法林，平衡缺血性脑卒中与颅内出血后的净效益更大。

内源性凝血途径外源性凝血途径XIIaIXaVaIIaXaXIaVIIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白抗凝药物的治疗靶点直接凝血酶抑制剂天然抗凝物蛋白C/蛋白S多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII直接Xa因子抑制剂2021/3/1023具有抗凝适应症的非瓣膜病房颤患者，华法林或NOACs均可选用。基于NOACs优势，非瓣膜病房颤患者脑卒中预防优先推荐NOACs。瓣膜病房颤患者的抗栓治疗，由于NOACs尚无证据支持用于此类患者，故应选用华法林。

［

抗凝药的选择NOACs也可用于华法林治疗INR控制不理想时。有证据表明，SAMe-TT2R2评分可能预测华法林治疗效果。根据SAMe-TT2R2积分选择NOAC或华法林，0~2分的患者可应用华法林治疗，>2分时考虑更换为NOACs。Sex（female）1Age（lessthan60）1Medicalhistory（morethantwocomorbidities）1Treatment（interactingmedication，e.g.,amiodarone）1Tobaccouse（doubled）2Race（doubled）2SAMe-TT2R2抗凝药的选择华法林通过抑制环氧化维生素K还原酶，抑制维生素K还原，使凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ

）前体部分羧基化或脱羧基化受到影响而发挥抗凝作用。华法林还可因抑制抗凝蛋白调节素S和C的羧化作用而具有促凝血作用。

华法林抗凝治疗华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100%。口服给药后90min达血药浓度峰值，半衰期36~42h

经肝脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄华法林吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）影响

华法林抗凝治疗药物-食物相互作用药物-药物相互作用缓慢起效/失效华法林抵抗/禁忌抗凝疗效不可预测狭窄的治疗窗

(INR范围2.0–3.0)需要常规抗凝监测频繁的剂量调整华法林局限性华法林抗凝治疗2021/3/1028明显增强华法林抗凝作用的药物：保泰松、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶、胺碘酮轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑。减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利福平、卡马西平长期饮酒可减弱华法林抗凝作用华法林抗凝治疗华法林初始剂量

建议初始剂量为1~3mg，可在2~4周达到目标范围。老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5d以上，在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，当INR达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。华法林抗凝治疗华法林抗凝作用监测

监测指标：PT是最常用于监测华法林抗凝强度的指标。PT反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。

抗凝强度：定期监测INR并据此调整华法林剂量。控制INR2.0~3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。华法林抗凝治疗监测频率：首次服用华法林后2~3d监测INR；口服华法林2~3d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，数天至1周监测1次，，稳定患者可每4周监测1次。华法林抗凝治疗华法林抗凝作用监测

剂量调整

初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%~15%的幅度调整剂量并连续（每3~5d）监测INR，直至其达到目标值（INR2.0~3.0）。华法林抗凝治疗华法林抗凝治疗下列情况下暂不宜应用华法林治疗：围术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；明显肝、肾功能损害；中重度高血压［血压≥160/100mmHg（1mmHg=0.133kPa）］；凝血功能障碍伴有出血倾向；活动性消化性溃疡；两周之内大面积缺血性脑卒中；妊娠；其他出血性疾病。

INR升高明显（5.0~10.0）时，暂停华法林1d或数天，重新开始用药时调整剂量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低INR，包括应用维生素K1、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。

服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先立即停药，输注凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，静脉注射维生素K15.0~10.0mg。

华法林抗凝治疗目前NOACs均作用在凝血瀑布中的单靶点，分别为Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂。直接凝血酶抑制剂达比加群酯，Ⅹa抑制剂利伐沙班、阿派沙班和艾多沙班。达比加群酯、利伐沙班获得我国食品药品监督管理局的批准，用于非瓣膜病房颤的血栓栓塞预防。新型口服抗凝药药物类别代表药物Xa因子抑制剂利伐沙班＊/阿哌沙班/依度沙班IIa因子抑制剂达比加群＊直接Ⅹa因子抑制剂抗凝更高效抑制1分子Ⅹa因子等于抑制1000分子IIa因子治疗窗更宽不影响生理性初级止血较少的抗凝作用之外的影响抑制Ⅹa因子仅具有抗凝、抗炎作用ⅩaIIaTF/VIIaXIXIⅩaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原血栓形成新型口服抗凝药治疗窗宽药代动力学和药效学可预测药代动力学和药效学可预测治疗窗宽较少的食物药物相互作用无需常规监测凝血指标2021/3/1037NOAC在亚洲房颤患者中的颅内出血比较颅内出血达比加群150mg

亚洲

非亚洲达比加群110mg

亚洲

非亚洲利伐沙班20mg

亚洲

非亚洲阿哌沙班5mg

亚洲

非亚洲依度沙班60mg

亚洲

非亚洲依度沙班30mg

亚洲

非亚洲HR(95%CI)NOAC更优华法林更优0.00.51.01.52.00.40（0.18-0.92）0.41（0.27-0.63）0.20（0.07-0.60）0.32（0.20-0.51）0.24（0.08-0.71）0.67（0.47-0.93）0.36（0.18-0.71）0.44（0.30-0.64）0.31（0.15-0.66）0.51（0.36-0.70）0.24（0.11-0.56）0.32（0.22-0.47）新型口服抗凝药2021/3/1038NOAC在亚洲房颤患者中的总体出血比较LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.总体出血达比加群150mg

亚洲

非亚洲达比加群110mg

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非亚洲利伐沙班20mg

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非亚洲阿哌沙班5mg

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非亚洲依度沙班60mg

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非亚洲依度沙班30mg

亚洲

非亚洲HR(95%CI)NOAC更优华法林更优0.00.51.01.52.00.60（0.51-0.70）0.98（0.91-1.04）0.48（0.40-0.56）0.85（0.79-0.91）1.01（0.79-1.30）1.03（0.96-1.11）0.68（0.58-0.79）0.72（0.68-0.76）0.77（0.65-0.92）0.88（0.82-0.94）0.58（0.48-0.69）0.67（0.63-0.72）新型口服抗凝药2021/3/1039NOACs适用于非瓣膜病房颤患者。由于其疗效,安全性和使用方便等特点,可以优先于华法林使用。自体主动脉瓣狭窄、关闭不全、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全患者合并房颤亦可应用NOACs。心脏人工机械瓣膜和中度至重度风湿性二尖瓣狭窄房颤患者禁用NOACs。

NOACs原则上不可用于严重肾功能不良

的患者。新型口服抗凝药开始服用NOACs之前，都应进行CHA2DS2-VASc评分、出血危险因素评估，对抗凝治疗适应证及出血风险进行评估。用药前应进行必要的检查，特别是血常规、凝血指标和肝肾功能。已经使用华法林抗凝治疗的患者，停用华法林后，若INR<2.0，可立即换用NOACs；INR2.0~2.5之间，最好第2天给药；INR>2.5，应监测INR变化，待INR<2.5后按上述办法换药。新型口服抗凝药达比加群酯的推荐剂量达比加群禁用于重度肾功能损害的患者(CrCl<30mL/min)中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组.中华心血管病杂志.2014；42（3）：188-192150mgBID110mgBID高龄(>80岁),肌酐清除率30~49ml/min,或出血风险高,或同时使用有相互作用的药物(如维拉帕米)者建议根据患者特点采用个体化的剂量

利伐沙班20mgQD利伐沙班的推荐剂量15mgQD肌酐清除率30~49ml/min,或出血风险高达比加群利伐沙班新型口服抗凝药2021/3/1042小出血危及生命的大出血非致命性大出血暂停或延迟药物凝血酶原复合物浓缩剂，活化因子Ⅶa压迫止血、外科、输血延迟或暂停1次药物，观察出血情况，确定以后是否继续服用。注意是否同时应用具有相互作用的药物。

应立即采用压迫止血或外科止血，补充血容量，必要时给予补充红细胞，血小板或新鲜血浆。对达比加群酯还可采用利尿和透析。出血以后是否恢复抗凝治疗要因人因病而异。要仔细评估血栓栓塞和出血的风险。NOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂”研究未能证实阿司匹林在房颤脑卒中预防的疗效，并且出血的风险不比华法林及NOACs少，尤其是高龄患者。不主张用抗血小板制剂作为房颤脑卒中预防。抗血小板治疗抗凝治疗可有效预防房颤患者发生脑卒中。房颤相关脑卒中早期复发率高，脑卒中后7~14d内应用非口服抗凝药未降低脑卒中复发，但显著增加出血房颤发生脑卒中后急性期启用抗凝药的时机取决于脑卒中的严重性，在未启用抗凝药前，可应用抗血小板药物。房颤患者缺血性卒中后抗凝治疗短暂性脑缺血患者，第1天时启用抗凝药轻度脑卒中（NIHSS<8分），第3天启用抗凝药中度脑卒中（NIHSS8~15分），第6天影像学评估未见出血转化时，启用抗凝药重度脑卒中（NIHSS>16分），第12天影像学评估未见出血转化时，启用抗凝药房颤患者缺血性卒中后抗凝治疗

左心耳是房颤血栓栓塞的主要来源，90%~100%的非风湿性心脏病房颤患者血栓可能来源于左心耳，封闭左心耳理论上是预防房颤患者栓塞并发症的有效途径左心耳封堵在房颤脑卒中预防的应用可能适用于：对于CHA2DS2