质子泵抑制剂

质子泵抑制剂

（PPI）PPI的时代PPI已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一线药物。1988年奥美拉唑诞生相继问世兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等全球最常用的处方药之一2010年，全美PPI销售额达139亿美元，高居药物销售额第三位PPI发展史胃壁细胞上的质子泵类型P-type：载体蛋白利用ATP使自身磷酸化，发生构想的改变来转移质子或其他离子，如植物细胞膜上的H+泵，动物细胞膜上的H+-K+-ATP酶等。质子泵（H+-K+-ATP酶）结构包括α和β两个蛋白质亚基。α亚基是由1033或1034个氨基酸组成的单链蛋白质，它折叠往返通过小管膜7~8次，分别伸入胞浆和小管腔，实现H+和K+交换。β亚基是由290或291个氨基酸组成的单链肽，有关它在泌酸过程中的作用尚不清楚。质子泵模型PPI作用机理血液中的PPI进入胃壁细胞，聚集在强酸性的分泌小管中，转化为活性的次磺酰胺类化合物，与质子泵的半胱氨酸残基上的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌不同PPI对质子泵作用位点的比较与Cys813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但cys822是抑制质子泵的不可逆位点可逆不可逆质子泵抑制剂传统的PPI为弱碱性的苯并咪唑化合物。PPI的作用模式图PPI为何对胞浆内的“静止泵”无作用pH7pH1HCl壁细胞PPIpH7.4次磺酰胺（活化）小管泡系分泌膜PPI的作用与质子泵的循环再生PPI的作用过程—酸积聚和酸活化

这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成

这两个过程都与PPI内在特性-pKa密切相关SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.

PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1决定第一次质子化（嘧啶环）,导致PPI在壁细胞的积聚;pKa2则决定第二次质子化（苯并咪唑）,导致壁细胞中PPI酸活化的速率。当前PPI最大活化速率总体依赖第二次质子化，即pKa2。

SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.不同PPI间的pKaSachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.PPI酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813结合发挥作用，而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的cys822位进行结合。还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的结合，而难以对发挥cys822作用。SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.PPI作用消退的三种机制机制1：胞浆内的“静止泵”补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3：重新合成新的质子泵半寿期54hCys822难以解离

3天达最大效应PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+-K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)各种PPI

在最大抑酸强度上没有差别

但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度不同治疗目的，对胃内最适pH值所需的维持时间也不同酸相关性消化不良——pH>312h以上/天十二指溃疡————pH>318h以上/天反流性食管炎————pH>418h以上/天根除幽门螺杆菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>620h以上/天小时

胃内pH>4持续时间2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率%BellNJ,etal.Gut1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃内pH>4

持续时间的关系常见PPI药动学参数常用PPIs的临床评价2009年美国俄勒冈州卫生与科学大学循证医学中心对5种（奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑）7个规格PPIs进行的头对头系统比较与再评价显示，上述5种PPIs的抑酸效果与不良反应并无显著区别。影响PPI作用的因素影响PPI临床疗效的决定因素

抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径

延长单次给药的抑酸持续时间药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不同PPI间差异PPI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感——有效期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解药剂学因素

口服制剂的胃不溶性是关键只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用所有口服PPI均为肠溶包衣制剂KromerW,etal.Pharmacology1998;56:57-70.雷贝拉唑奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑pH1.2pH5.11.32.824.67.22829084050100150200250300起效时间(分钟)质子泵抑制剂:不同pH值活化时间CYP2C19遗传多态性的影响质子泵抑制剂(PPI)的代谢CYP3A4CYP2C19PPI无活性代谢物不同PPI代谢对CYP2C19的依赖程度Omp>80%Eso>70%Lan>50%Pan虽主要经CYP2C19代谢，但对其亲和力较小Rab主要经NADP代谢其次为CYP2C19与CYP3A4Li等使用了人类肝脏微粒体制备物（HIM）和重组CYP2C19（rCYP2C19）来研究奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19抑制的效力和特异性。5种PPI对CYP2C19的

Ki（μM）数值a通常认为Ki越小，表示对该同工酶抑制效力越强。兰索拉唑为0.4到1.5μM。奥美拉唑为2～6μM，埃索美拉唑约为8μM，雷贝拉唑为17～21μM，泮托拉唑为14～69μM。CYP2C19酶活性的基因量－效关系CYP2C19酶活性受一对等位基因调控突变纯合子(mut/mut)杂合子(wt/mut)野生型纯合子(wt/wt)<<PMsEMsEMs我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比姚彤炜,等。药学学报1999;34:338-341.PPI作用的优化目标：延长单次给药的抑酸持续时间途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性PPI的临床用药问题PPI的给药时间与频数

对药效的影响给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mgbid>40mgqd静滴>静推药效学角度分次用药增加了PPI“捕获”活性质子泵的机率药动学角度:分次用药延长维持时间01231052.51.250.625456201052.51.250.62510mg20mgMEC=1.0剂量越大，消除越多过筛原理如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数。提示慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比优化给药时机PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最有效；服药过早－PP激活时已大部消除；服药过晚－PP激活时尚未充分吸收；最佳时间：餐前15-30min进早餐服药优于不进早餐服药020406080100早餐后15min不进早餐pH>4时间%

OMP20mgqd1wk或LAN30mgqd1wk相差~25%P=0.01HatlebakK,etal.AlimentPharmacolTher2000;14:1267.

PPI应用的风险研究显示，在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PPI治疗的患者中，分别有63%、33%和67%不符合其所在国家的用药标准美国旧金山公共卫生部研究认为，美国2/3PPI处方不合理PPI应用的适应证PPIs口服制剂适应症：十二指肠溃疡、胃溃疡，反流性食管炎，Zollinger-Ellison综合征，预防非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤，与抗菌药物联合用于杀灭幽门螺门杆菌，消化不良（关于治疗消化不良的指南则建议，对此类患者应进行为期1个月的经验性试验）。PPIs注射剂适应症：消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎；作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及卓-艾氏综合征的治疗PPI应用安全性药物本身不良反应PPI与噻吩吡啶类药物减少矿物质和维生素的吸收机体感染的风险PPI与骨折PPI与低镁血症药物本身不良反应胃肠道症状：恶心、呕吐、胀气、腹痛、腹泻、便秘等。另外由于长期应用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，可引起胃内细菌过度生长、胃内亚硝酸盐水平以及血浆胃泌素水平升高。神经系统症状：头痛、头晕、乏力、耳鸣、嗜睡、失眠、焦虑、足麻木等，严重的可导致共济失调、意识障碍和神经精神异常等。皮肤及过敏反应：红斑、全身瘙痒、荨麻疹、疱疹等。内分泌系统：男性阴茎异常勃起，男性乳房增大其他：如罕见的急性间质性肾炎PPI与噻吩吡啶类药物FDA对在服用氯吡格雷的患者中应用奥美拉唑（及埃索美拉唑）提出了警告。美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国胃肠病学会（ACG）/美国心脏协会（AHA）2010年推出的关于PPI与噻吩吡啶类药物（包括噻氯吡啶、氯吡格雷）并用问题的专家共识中重申两药可通过CYP2C19的代谢而抑制氯吡格雷的活化，从而抵消其抗血小板作用。建议对不同患者根据胃肠道和心血管危险的风险/获益平衡决定用药方法。机体感染风险应用PPI后，患者胃内pH值升高，某些细菌得以增殖，正常菌群比例被改变PPI还可抑制中性粒细胞的吞噬作用消化道感染风险：如艰难梭菌相关性腹泻

2012年2月8日，美国食品与药物管理局（FDA）发布声明称，质子泵抑制剂（PPI）的使用可能与难辨梭菌相关腹泻（CDAD）风险增加相关。CDAD表现为水样便、腹痛和发热，极易引起医院内传播。

FDA建议，对于有腹泻表现且接受PPI治疗的患者，临床医师应考虑CDAD的诊断。肺部感染的风险等PPI与骨折美国食品与药物管理局（FDA）对质子泵抑制剂（PPI）处方和非处方（OTC）产品的标签进行了修改，添加了新的安全信息：PPI可能增加髋、腕和脊椎骨折的危险。FDA对一些流行病学研究进行了回顾，发现髋、腕和脊椎骨折危险最大的人群曾使用大剂量PPI或使用PPI时间达1年以上。这些研究针对50岁以上人群进行评估，骨折危险增加也主要见于该年龄段人群。PPI与低镁血症FDA于2011年3月2日发布了对于长期服用处方的PPI类药物可能造成血清镁浓度降低的通告PPI引起低镁血症的机制目前还不清楚，不过与尿液内镁排泄增加无关。处方医师需要了解长期应用PPI治疗的这种不良反应，并且在无法解释的低镁血症患者中应将PPI治疗视为一项可能的因素。处方医师需要清楚FDA对于这一问题的推荐意见并可能需要考虑在特定患者中检测血清镁浓度。PPI与其他药物相互作用

抑制胃酸分泌使胃内PH值发生改变，影响其他药物吸收酮康唑：酮康唑只有在上消化道的酸性环境中才能吸收，pH升高，酮康唑吸收减少。铁剂：铁剂以亚铁离子形式在十二指肠及空肠近端吸收，胃酸有助于铁吸收，pH升高，铁吸收减少。地高辛：降低胃液酸度,可能减少地高辛水解，增加其吸收，加重地高辛中毒的危险PPI与其他药物相互作用通过肝药酶CYP