意识下认知机构

意識下認知機構：

サイトカイン、フェロモン九州工業大学大学院生命体工学研究科脳情報専攻高次脳機能講座認知神経科学分野粟生修司

AOUShuji認知神経科学講義サイトカインによる

生体警告信号１．第六の感覚？かぜをひくと気分が悪くなる。熱が出る前から調子が悪い。肝炎の治療に使うインターフェロンは副作用として抑うつ症状を引き起こす。ストレスで血液中にエンドトキシン（リポポリサッカライド、LPS）やサイトカインが増加し、脳内でもサイトカイン（インターロイキン-1β、インターロイキン-6、インターフェロンα等）が発現する。Interleukin-1intheCentralNervousSystemAcutephaseresponsesinthebrain:Fever,Anorexia,Slowwavesleep↑,Painmodulation,

Sympatheticnervesystem↑,Neuroendocrinereactions(CRH-ACTH-GC↑,GH↑,Prolactin↑,TSH↓,LH↓,

Endorphin↑,Somatostatin↑)Neurotrophicorneurotoxiceffect:Growthandproliferationofglialcells↑,NGFproduction↑,

Neuriteoutgrowthofsympatheticganglioncells↑,Neuronalcelldeathafter,Neurodegenerationafterischemia

orchronicstress↑,NMDAneurotoxity↓↑GCグルココルチコイド、GH成長ホルモン、LH黄体形成ホルモン、NGF:nervegrowthfactor神経成長因子、TSH甲状腺刺激ホルモンExpressionofIL-1bintheCNS1)Braininsults脳の損傷:

Ischemia虚血(Liuetal.,Northern,'93:

Buttinietal.,ISH,'94,etc) Trauma

外傷(Fanetal.,Northern,'95:

Gabellecetal.,ISH,'99,etc) CNSinfection

感染(Blasietal.,Northern,'93: Ben-Huretal.,ISH,'96,etc)2)Peripheralinflammation末梢の炎症:LPSi.p.

(DeSimonietal.,Northern,'95:

リポポリサッカライド腹腔内注射

Buttinietal.,'95,ISH,etc)3)

Physico-emotionalstress

物理的-情動的ストレス: Immobilizationstress(Minamietal.,Northern,'91: Suzukietal.,semi-quantitativePCR'97)IL-1βmRNAafterLPSi.p.(blocksample)control1h2h4hHypothalamusHippocampusCortexcontrol1h2h4hcontrol1h2h4h10-110-210-310-4n=6n=5n=5n=4n=6n=5n=5n=4n=7n=5n=5n=4****************10-110-210-310-410-110-210-310-4IL1-b

/GAPDH拘束ストレスで視床下部に発現する

IL1-bmRNA腹内側核IL1-b

/GAPDH1010-3-4対照拘束内側外側**視索前野TargetmimicDNA(logM)-16.5-15.5-14.5競合的PCR*co-amplificationbyPCRBamHIdigestioncDNA

standardmimicDNASamplemRNA２．免疫系から脳への信号１）活性化した免疫細胞は種々のサイトカイン（インターロイキン(IL)-1,IL-2,IL-3,IL-6,腫瘍壊死因子(TNF),インターフェロン(IF),Thymosins）や生理活性ペプチド(ACTH,プロラクチンPRL,TSH,エンケファリンENKs,エンドルフィンENDs,成長ホルモンGH)を産生する。２）末梢サイトカインは脳室周囲器官や自律神経を介して中枢に信号を伝達する。３）神経細胞やグリア細胞もサイトカインを産生する。４）視床下部やその他の部位の神経細胞はサイトカインに感受性を有する。サイトカインの中枢伝達経路LPSi.p.LPSCytokinesLPSCytokines肝臓(クッパ−細胞)孤束核COX2プロスタグランジンE21)脳室周囲器官2)サイトカイントランスポーター3)内皮細胞4)迷走神経マクロファージetc３．サイトカインの中枢作用１）食欲抑制、発熱、睡眠誘発２）痛覚過敏（低濃度）、鎮痛（高濃度）３）学習・記憶機能の調節４）視床下部−下垂体−副腎軸の賦活化(1)

内分泌反応(2)

免疫機能の調節非発熱量の視床下部IL1-bによる痛覚過敏IL1-b

10pg/kgIL1-b

100pg/kg-10

-5

5101520

2530405060min50Imp/s三叉神経中脳路核widedynamicneuronの痛覚応答顔面ピンチ刺激一酸化窒素/プロスタグランジンを介するIL1-bのNA放出促進L-NNA(100mM)4003002001000-100-20050100150200****NO合成阻害剤IL1-bNA(%)Diclofenac(500mM)Time(min)4003002001000-100-20050100150200****PG合成阻害剤IL1-bNA(%)脳内マイクロダイアリシス法４．サイトカイン受容体および細胞内信号伝達1)NF-B

を介するTNF,IL-12)JAK-STATを介する

(i)IL-3,IL-5,GM-CSF（共通のβ鎖を使用）

(ii)IL-6,LIF,OSM,CNTF,CT-1(gp130が共通)

(iii)IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15,(IL-2受容体γ

鎖を共有)

(iv)エリスロポイエチン受容体,成長ホルモン受容体（ホモ二量体化により活性化）3)MAPK経路4）PI3K,PLCγも関与転写因子NF-kBウィルス抗原エンドトシキン紫外線炎症性酵素iNOSiCOX-25-lipoxygenasePLA2炎症性サイトカインTNFa,IL-1b,IL-2,IL-6granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactormacrophagecolony-stimulatingfactorgranulocyteecolony-stimulatingfactorケモカインmacrophageinflammatoryprotein1amacrophagechemotacticprotein1IL-8,Gro-a,-b,&-g,eotaxin接着因子intracellularadhesionmolecule1vascular-celladhesionmolecule1E-selectin受容体IL-2receptor(achain)T-cellreceptor(bchain)p50p65p50p65freeNF-kBp50p65IkBaIkBap50p65IkBaPmRNAk細胞障害と防御に関与するフリーラジカルサイトカインPKC活性化５．脂質メディエーター1)プロスタグランディンD2：睡眠誘発2)プロスタグランディンE2：発熱、覚醒、摂食抑制、

鎮痛（極低濃度／非発熱量）3)血小板活性化因子（PAF）：摂食抑制フェロモンによる

意識に登らない情報伝達生物の情報伝達物質種内個体間PheromonReleaserph.

相手の行動を変化させる

Primerph.

相手の内分泌環境を変化させる

Allomones

生産者に利益がある種間AllelochemicalsKairomones

受容者に利益がある

Synomones

生産者と受容者に利益がある

Antimones

生産者と受容者両方に不利益無生物−生物間Apneuones

無生物由来であるが作用を持つフェロモン

個体から環境中に放出され、同種の個体で受容される信号。生殖や個体間情報など個体の生存に不可欠な情報を伝達する。特定の行動を速やかに誘発するリリーサー効果（releaserpheromone）とホルモン分泌などの生理機能に影響を与えるプライマー効果（primerrpheromone）の二つに大別できる。１．生理作用1）生殖機能への影響

(1)思春期前の雌の性成熟の促進と抑制

雄による促進、母親による抑制(2)性周期の同調

母娘、女子寮、女性刑務所：腋下アポクリン腺(3)マウス妊娠阻止反応（Bruce効果）

交尾時の雄の尿中物質(4)発情信号、誘惑信号

コプリン（雌ザル）生理作用2)社会行動への影響

(1)個体識別、家系・種属の識別、コロニーの識別

尿によるマーキング（イヌ、ネコ）

(2)母子識別、母子親和性（嗅覚も関与）

母乳を介する母子親和性（ヒト、羊、ラット、マウス）(3)配偶者選択

主要組織適合抗原遺伝子による選択的体臭嗜好性

（ヒト、マウス）生理作用3)その他(1)警戒フェロモン(2)年齢、性＊昆虫では：性行動誘発フェロモン、コミュニケーションフェロモン、警告フェロモン２．伝達経路鋤鼻器−副嗅球−扁桃体−視床下部１）嗅覚系と副嗅覚系が存在

(1)鋤鼻器と副嗅球をもつ：偶蹄目、奇蹄目、食虫目、食肉目、霊長目（新世界ザル）、ゲッ歯目、有袋類

(2)鋤鼻器のみもつ：霊長目（ヒト）2）嗅覚系のみ存在：

霊長目（旧世界ザル）、鰭脚目3）どちらも退化：

鯨目、海牛目＊水棲動物には存在しない。樹上動物では退化の傾向フェロモン受容機構とその伝達経路鋤鼻器嗅上皮嗅神経嗅球副嗅球？鋤鼻神経？ピットヒトでは鋤鼻器はあるが鋤鼻神経や副嗅球は存在せず鋤鼻器電位梨状皮質視床背内側核前