生物技术制药讲课稿

生物技术制药第一章绪论第一节生物技术及其发展史第二节生物技术药物第三节生物技术制药第一节生物技术的发展史一概述二生物技术发展简史一概述生物技术：（Biotechnology）是人类对生物资源（包括微生物、植物、动物）的利用、改造并为人类服务的技术。技术范畴：基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、抗体工程等。19世纪：德国生物学家施莱登和施旺提出细胞学说细胞学说：细胞是所有动植物的基本结构单位，一切生命现象都是以细胞为基础表达的这个观点，经过后来的丰富和发展，形成公认的细胞学说：（1）细胞是所有动、植物的基本结构单位。（2）每个细胞相对独立，一个生物体内各细胞之间协同配合。（3）新细胞由老细胞繁殖产生。遗传密码蛋白质三维结构基因转录线性多肽链

（无功能活性）翻译生命活动的分子基础以核酸和蛋白质为中心的生物大分子是生命现象的共同物质基础，细胞和有机体所有生命活动都是以这些生物大分子及其复合物的结构、运动和相互作用来实现的。结构与功能

分子生物学、分子遗传学：20世纪生物学的主流生物技术的重要性有助于解决全球的重大难题：资源（能源）、人口、粮食、生态环境、健康与疾病和战争与灾害；促进传统产业的技术改造和新产业的形成，对人类社会生活产生深远的革命性影响；生物技术这一新生事物正迅速走向老百姓日常生活各个方面,将对人类的发展做出贡献。生物技术学科的地位国际上重要的高技术领域,生物技术与微电子技术，新材料,新能源一起成为影响国计民生的四大科学技术支柱，被公认为21世纪科学技术的核心阳光技术，朝阳产业，黄金工程，倍受世界各国重视二生物技术发展简史１、传统生物技术阶段公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒公元前4000年埃及人发酵面包我国殷朝制酱周朝制醋技术特征：酿造技术特点:自然发酵、全凭经验２、近代生物技术阶段1928年英国微生物学家弗莱明发现青霉素1941年青霉素投入生产技术特征：微生物发酵技术特点：产品类型多；生产技术要求高；生产设备规模巨大；技术发展速度快。３、现代生物技术1953年Watson、Crick提出DNA双螺旋结构1974年建立DNA重组技术1978年大肠杆菌表达出胰岛素技术特征：基因工程技术（重组DNA技术）现代生物技术发展的10大里程碑1953年Watson与Crick发现了DNA的双螺旋结构1956年Kornberg发现了DNA聚合酶1966年破译了氨基酸三联密码子1970年发现了核酸限制性内切酶1975年研制出了第一个单克隆抗体

1982年FDA批准了第一个基因工程药物--重组人胰岛素1988年Mullis发明了聚合酶链式反应(PCR)技术1990年人类基因组(HumanGenomeProject)计划启动1997年克隆羊多利诞生2003年人类基因组测序完成现代生物技术发展的10大里程碑

沃森和克里克合作研究的成果

——DNA双螺旋结构的分子模型4、现代生物技术定义(1)现代生物技术定义：以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程学相结合，利用这样的新物种（或品系）进行加工生产，为社会提供商品和服务的一个综合性的技术体系。(2)要点：

①对象：是具遗传特性有生命物质：包括病毒、细菌、植物、动物、直到人类②范围：研究生物体系多个不同水平——从大分子(DNA、RNA、蛋白质、酶)、亚细胞、细胞、组织、器官到整个机体③应用工程学原理：经人类思维，设计方案、定向修饰、加工制作过程、经过体外环节④目的产品：有三新特征：新遗传功能、新遗传性状、新物种。⑤高新技术起重要作用

(3)生物技术与诸学科关系上游工程:

是生物技术的实验室研究阶段，是应用基础研究，产生三新产品的源泉。下游工程:

是生物技术的扩大生产、加工应用阶段,使三新产品能达到三化:商品化、工程化、企业化,是效益阶段。现代生物技术的基础学科和分支分子生物学医药生物技术微生物学生物技术疫苗生物化学现代生物技术生物技术诊断遗传学农业生物技术细胞生物学家畜生物技术工程学海洋生物技术一生物药物的发展简史二生物药物的分类三生物技术药物的特性第二节生物技术药物一、生物技术药物发展简史人类防病、治病三大药源化学药物生物药物中草药生物药物：是利用生物体、生物组织或其成分综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类用于预防、诊断、治疗制品。广义的生物药物包括从动物、植物、微生物来源的天然物质，由于抗生素发展速度相当快，已成为制药工业的独立门类，所以生物药物主要包括生化药品、生物制品及其相关的生物医药产品。随着分子生物学、免疫学与现代生物技术和生物工程学的迅猛发展，生物药物已成为当前新药研究开发中最有前景的一个重要领域。生物药物的历史《黄帝内经·素问》

中已有记载：

五谷为养，

五菜为充，

五果为助，

五畜为益。据《左传》记载，曾宣公12年就有“”使用，公元4世纪，葛洪著《肘后百方》中也有用海藻酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）的记载。孙思邈（公元581~公元682年）首先用含维生素A较丰富的羊肝治疗“雀目”。我国应用生物材料作为治疗药物的最早为神农，他开创了用天然产品治疗疾病的先例，如羊靥（包括甲状腺的头部肌肉）治疗甲状腺肿，用紫河车（胎盘）做强壮剂，用蟾酥治创伤，用羚羊角治中风，用鸡内金止遗尿及消食健胃。秋石治病的方法则出自11世纪沈括所著的《沈存中良方》。李时珍《本草纲目》所载药物1892种，除植物外，还有动物药444种（其中鱼类68种、兽类123种、鸟类77种、蚧类45种、昆虫百余种）。书中还详述了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物等。第一代：生物药物就是我们上面所说的从远古到20世纪中叶的来自于生物体某些天然活性物质加工制成的制剂。多数来自动物脏器，有效成分不明确，后叶制剂、胎盘制剂、眼制剂与骨制剂等，还有胰酶、胃酶等等制造工艺简便，成分不明确，确有一定疗效。生物药物发展到今天已经经历了三代变化第二代：生物药物是指利用近代生化技术从生物材料中分离、纯化获得的具有针对性治疗作用的生物活性物质。如胰岛素（20世纪三四十年代以后）、甲状腺素、必需氨基酸、必需脂肪酸、各种维生素，尿激酶、链激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶，从生物材料纯化制造生化制品供药用在特定时间内还会有所发展。第三代：基因工程药物（或称生物技术药物）是指利用重组DNA技术生产的多肽、蛋白质、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。二、生物技术药物的分类应用重组DNA技术制造的基因重组多肽、蛋白质类治疗剂基因药物（如基因治疗剂、基因疫苗）来自动物、植物和微生物的天然药物合成与部分合成的生物药物三、生物技术药物的特性1分子结构复杂2具有种属特异性3针对性强，疗效高4稳定性差5基因稳定性6免疫原性7体内的半衰期短8受体效应9多效性和网络性效应10检验的特异性

一生物技术制药的特征二生物技术在制药中的应用三生物技术制药的现状和前景第三节生物技术制药一、生物技术制药的特征生物技术制药：采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品，称为生物技术制药。生物技术制药特征（四高一长）：1.高技术：知识密集、技术含量高、多学科高度综合互相渗透2.高投入：平均费用1-3亿美元3.长周期：8-10年4.高风险：成功率5%-10%5.高收益：2-3年收回所有投资，利润回报高达10倍以上

美国Amgen公司1989年推出的促红细胞生成素（EPO）和1991年推出的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在1997年的销售额已分别超过和接近20亿美元。2000年全世界生物技术药物销售额1490亿美元。利润率可达17.6%。高收益

碱性成纤维细胞生长因子231元/mg红细胞生成素1072元/mg白细胞介素-2410元/mg巨细胞粒细胞集落刺激因子1960元/mg胰岛素10.2元/mg二、生物技术在制药中的应用基因工程技术，转基因技术细胞工程技术，干细胞培养及定向分化抗体工程，单克隆抗体制备技术酶工程技术，细胞及酶的固定化技术发酵工程技术，生物反应器

三、生物技术制药现状和前景1.基础研究不断深入新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开。以DNA、RNA和蛋白质为轴心的分子生物学理论和技术两大体系已基本完成。人类基因组计划已完成。1986年美国科学家达尔贝科提出的人类基因组计划，1990年启动该计划。23对染色体30亿对碱基，3.5万个基因进行测序。美国承担54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中国1%。

1999年中国加入人类基因组计划，投资3亿元，负责测定3号染色体3000万对碱基，2000年6月完成。2.新产品不断出现20世纪80年代以来仅美、日开发的生物新药200多种。如：干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、乙肝疫苗等。3.新试剂新技术不断出现细胞移植用于：骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性贫血等。基因治疗有：致死性遗传疾病、癌症、爱滋病、心脏病等。生物试剂开发单克隆抗体用于诊断和治疗，荧光抗体法、DNA探针、PCR等检测技术的建立。4.新型生物反应器和新型生物技术不断出现新型生物反应器有:气升式生物反应器、流化床式生物反应器、固定床式生物反应器、袋式或膜式生物反应器、中空纤维生物反应器等四、我国的医药生物技术国内的生物制药企业可以分为三类：第一类是原化学制药企业参与到生物制药，如华北制药第二类是新建立的生物制药公司，如沈阳三生、深圳科兴等第三类是上市医药版块企业引入生物制药项目已上市的基因工程药物和疫苗1992年乙型肝炎疫苗

1995年白细胞介素-21996年α1b-干扰素α2a-干扰素

α2b-干扰素

1997年粒细胞集落因子红细胞生成素我国医药生物技术存在的问题（1）起步较晚，上游工程发展较快，下游发展缓慢，高产基因工程菌构建技术落后，重要抗生素产品的发酵单位远远落后于国外先进水平（2）创新能力不足、投入不足、人才不足、基础设施不足，各部门协调不够五、美国生物技术产业发展情况

目前FDA已经批准了117个生物技术药物和疫苗，其中75%为最近6年批准有350种生物技术药物和疫苗针对超过200种疾病正在进行临床试验有几百种诊断试剂应用于疾病诊断、血液检定等美国目前有1273家生物技术公司，其中300家是上市公司，医药生物技术已经成为美国高新技术产业发展的核心动力之一

1999年至2000年生物技术市场资产总值增长156%，从1379亿美元增加至3535亿美元

1993年至2000年生物技术工业收入成倍增长，从80亿美元增加至223亿美元美国生物制药现状FDA批准的生物制品时期批准的数目临床试验期审评期总时间1982-19891432.724.053.21990-19941546.521.367.81995-19992658.614.773.3*时间单位为月美国生物制药产品种类及数量疾病种类产品数量疾病种类产品数量感染性疾病39

心脏病26神经系统疾病28呼吸系统疾病22艾滋病及相关疾病19自主免疫系统疾病19皮肤病19移植13消化系统疾病11遗传疾病11血液疾病9糖尿病及并发症7不育症5眼病3生长发育不良症3骨质疏松2妊娠预防2

肿瘤疾病175

美国已进入临床研究阶段的革新性生物技术药物

种类作用AntiVEGF(抗内皮细胞生长因子)

治疗结肠直肠癌和非小细胞肺癌(Ⅲ期临床)Dendriticcellvaccine(树突细胞疫苗)

治疗前列腺癌(Ⅲ期临床)Dendriticcellvaccine(树突细胞疫苗)

治疗乳腺癌(Ｉ期临床)ONYX015(肿瘤抑制治疗基因)

治疗头颈癌(II期临床)AntiIgEhumanizedmonoclonalantibody治疗哮喘(Ⅲ期临床结束)(人源化抗IgE单克隆抗体)PRO542(PRO542抗体)

预防HIVPegasya(PEG修饰IFN)

治疗丙型肝炎(Ⅲ期临床)Recombinathumanparathyroidhormone治疗骨质疏松症(Ⅲ期临床)(重组人甲状旁腺激素)Somatokine(免疫系统激发剂)

治疗严重烧伤(Ⅲ期临床结束)ConXn(松弛素蛋白)

治疗硬皮病(ＩＩ/Ⅲ期临床)ABX-ILB(ABX-ILB抗体)

治疗牛皮癣(ＩＩ期临床)至今世界上已取得的生物技术研究成果中，70%以上为医药工业生物技术产品。基因本身也是一个产业Rockfeller大学将人肥胖基因出售0.3亿美元（1995年3月）Amgen公司将FKBP神经免疫因子配体基因转让达3.92亿美元（1997年）Millennium公司以4.65亿美元向Bayer公司转让225种基因的开发权（1998年9月）六、医药生物技术发展展望21世纪将是医药生物技术快速发展的时期，生物制药、化学药物、中药形成三足鼎立，有效的为人类健康服务。1.利用新发现的人类基因开发新型药物2.新型疫苗的研制：艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等3.基因工程活性肽的生产及基因药物：淋巴因子、生长因子、激素和酶4.其它医药业